难治性哮喘

难治性哮喘的现代诊断与治疗难治性哮喘的现代诊断与治疗 1 1 一、难治性哮喘的定义一、难治性哮喘的定义 Refractory asthma Refractory asthma （RARA） Difficult-to-control-asthmaDifficult-to-control-asthma（DTCADTCA） 对常规治疗（包括最大推荐剂量的吸入型糖皮质对常规治疗（包括最大推荐剂量的吸入型糖皮质 激素治疗）后症状仍难以控制的哮喘激素治疗）后症状仍难以控制的哮喘 约占约占5%5%，是临床难题，也是造成哮喘病情迁延，是临床难题，也是造成哮喘病情迁延 ，并发肺源性心脏病、呼吸衰竭，甚至致死的重要原，并发肺源性心脏病、呼吸衰竭，甚至致死的重要原 因。因。 2 2 二、临床类型二、临床类型 急性重症哮喘急性重症哮喘 脆性哮喘（脆性哮喘（brittle asthmabrittle asthma） 慢性难治性哮喘慢性难治性哮喘 致死性哮喘致死性哮喘 3 3 （一）急性重症哮喘（一）急性重症哮喘 又称又称哮喘持续状态哮喘持续状态 1 1、常伴有高碳酸血症或需要机械通气；、常伴有高碳酸血症或需要机械通气； 2 2、即使接受了、即使接受了“ “充分的充分的” ”治疗后，仍可再次出现严治疗后，仍可再次出现严 重重 的哮喘发作；的哮喘发作； 3 3、需要接受多个疗程的全身性激素治疗；、需要接受多个疗程的全身性激素治疗； 4 4、诱因：未及时给予抗炎药物治疗、对阿司匹林、诱因：未及时给予抗炎药物治疗、对阿司匹林 等等 非甾体类抗炎药物过敏、职业性哮喘、心理非甾体类抗炎药物过敏、职业性哮喘、心理- -社社 会会 性因素等性因素等 4 4 （二）脆性哮喘的分型（二）脆性哮喘的分型 I I型型 虽经积极、正规的治疗，仍有持虽经积极、正规的治疗，仍有持 续的、非常明显的续的、非常明显的PEFPEF波动和反复哮喘发波动和反复哮喘发 作；作； IIII型型 在哮喘控制在哮喘控制“ “良好良好” ”的情况下，突的情况下，突 然发生急性哮喘发作。然发生急性哮喘发作。 5 5 （二）脆性哮喘的临床特征（二）脆性哮喘的临床特征 1 1、可在没有明显触发因子的情况下，在数分钟、可在没有明显触发因子的情况下，在数分钟 （I I型）至数小时（型）至数小时（IIII型）内发作哮喘；型）内发作哮喘； 2 2、长期给予糖皮质激素（口服或吸入）治疗不、长期给予糖皮质激素（口服或吸入）治疗不 能防止其急性发作；能防止其急性发作； 3 3、发作间歇期肺功能可能正常；、发作间歇期肺功能可能正常； 4 4、PEFPEF变异率大，多在夜间或凌晨急性降低；变异率大，多在夜间或凌晨急性降低； 5 5、危险因素：包括特应性、突发的食物不耐受、危险因素：包括特应性、突发的食物不耐受、 心理心理- -社会学因素等。社会学因素等。 6 6 （三）慢性难治性哮喘（三）慢性难治性哮喘 存在持续性、存在持续性、“ “固定性固定性” ”气道阻塞气道阻塞 临床特征临床特征 1 1、肺功能进行性下降；、肺功能进行性下降； 2 2、口服糖皮质激素常无效，表现、口服糖皮质激素常无效，表现 为激素部分抵抗或激素依赖为激素部分抵抗或激素依赖。 7 7 （四）致死性哮喘（四）致死性哮喘 1 1、发生过需要气管插管的呼吸衰竭、发生过需要气管插管的呼吸衰竭 2 2、伴有呼吸性酸中毒的哮喘发作；、伴有呼吸性酸中毒的哮喘发作； 3 3、在长期口服激素的情况下仍有、在长期口服激素的情况下仍有 2 2 次以上因次以上因 哮喘发作而住院；哮喘发作而住院； 4 4、有过、有过 2 2次哮喘并发气胸或纵隔气肿；次哮喘并发气胸或纵隔气肿； 5 5、危险因素：血嗜酸细胞、危险因素：血嗜酸细胞、PEFPEF波动率波动率、 大量吸烟、高龄、低大量吸烟、高龄、低FEVFEV 1 1 等。等。 8 8 但是但是RobertsonRobertson等对澳大利亚维多利亚省等对澳大利亚维多利亚省 所有死于哮喘儿童和成人的调查结果显示所有死于哮喘儿童和成人的调查结果显示 20%20%的病人具有上述特征，近的病人具有上述特征，近30%30%的的 哮喘病人在致死性发作前仅被诊断为轻度哮喘哮喘病人在致死性发作前仅被诊断为轻度哮喘 ， 该调查结果提示，该调查结果提示，即使病情较轻的哮喘病即使病情较轻的哮喘病 人也面临致死性发作的危险。人也面临致死性发作的危险。 9 9 三、难治性哮喘的形成原因三、难治性哮喘的形成原因 1 1 、有遗传倾向者、有遗传倾向者 2 2、1 1岁前发病者岁前发病者 3 3、4040岁以后发病者岁以后发病者 4 4、非速发性变态反应引起者、非速发性变态反应引起者 5 5、阿司匹林引起的喘息、阿司匹林引起的喘息 6 6、难以脱离接触的过敏原（如霉菌、感染）、难以脱离接触的过敏原（如霉菌、感染） 7 7、非特异刺激诱发的哮喘（气道反应性亢进、非特异刺激诱发的哮喘（气道反应性亢进 ） 8 8、不恰当的对症治疗等。、不恰当的对症治疗等。 1010 TsuyaTsuya等研究了难治性哮喘患者的肺等研究了难治性哮喘患者的肺 机械功的特点，发现机械功的特点，发现 难治性哮喘患者均存在有小气道阻塞难治性哮喘患者均存在有小气道阻塞 和肺的弹性回缩力降低，经过有效的治疗和肺的弹性回缩力降低，经过有效的治疗 后，肺弹性回缩力可恢复正常。后，肺弹性回缩力可恢复正常。 结论：结论：肺弹性回缩力降低在难治性哮肺弹性回缩力降低在难治性哮 喘的发病中可能具有重要的意义。喘的发病中可能具有重要的意义。 1111 三、常见难治性哮喘的原因及处理三、常见难治性哮喘的原因及处理 （一）（一）非支气管哮喘引起的非支气管哮喘引起的 “ “ 难治性哮喘难治性哮喘 ” ” 症状症状 对于那些给予正规、积极的抗哮喘治对于那些给予正规、积极的抗哮喘治 疗，症状仍无明显改善的患者，应与下列疗，症状仍无明显改善的患者，应与下列 疾病引起的疾病引起的“ “哮喘样哮喘样” ”症状加以鉴别。症状加以鉴别。 1212 1 1、心源性哮喘、心源性哮喘 - - 支气管哮喘支气管哮喘 心源性哮喘心源性哮喘 - - 病病 史史 哮喘发作史，哮喘发作史， 心脏病史心脏病史 过敏疾病史过敏疾病史 发病年龄发病年龄 青少年多见青少年多见 老年人多见老年人多见 发病季节发病季节 春秋季春秋季 不明显不明显 肺部体征肺部体征 广泛的哮鸣音广泛的哮鸣音 闻及多量干、湿性罗音闻及多量干、湿性罗音 ， 咳粉红色泡沫样痰咳粉红色泡沫样痰 心脏体征心脏体征 正常正常 左心增大，闻及病理左心增大，闻及病理 性性 杂音和奔马律杂音和奔马律 胸部胸部X X线线 透亮度增强透亮度增强 左心增大、肺透亮度减左心增大、肺透亮度减 低低 有效药物有效药物 22激动剂、氨茶碱激动剂、氨茶碱 洋地黄、氨茶碱、吗啡洋地黄、氨茶碱、吗啡 、 利尿剂利尿剂 1313 2 2、COPDCOPD合并张力性气胸合并张力性气胸 尽管给予了大剂量的激素和尽管给予了大剂量的激素和 2 2 激动剂激动剂 等药物，患者的气喘症状仍无法缓解。等药物，患者的气喘症状仍无法缓解。 提高对本病的警惕，作认真、细致的提高对本病的警惕，作认真、细致的 体检，及时拍摄胸部体检，及时拍摄胸部X X线片可明确诊断。线片可明确诊断。 患侧胸膜腔闭式引流可迅速缓解症状患侧胸膜腔闭式引流可迅速缓解症状 。 1414 3 3、气道或纵隔肿瘤、气道或纵隔肿瘤 （1 1）既往多无反复发作性喘息史，气喘症状）既往多无反复发作性喘息史，气喘症状 逐逐 渐加重，无明显的缓解期；渐加重，无明显的缓解期； （2 2）中老年患者多见；）中老年患者多见； （3 3）多呈吸气性呼吸困难，三凹征明显，哮）多呈吸气性呼吸困难，三凹征明显，哮 鸣鸣 音多为局限性；音多为局限性； （4 4）常伴有刺激性咳嗽、消瘦、胸痛、持续）常伴有刺激性咳嗽、消瘦、胸痛、持续 痰痰 中带血等症状；中带血等症状； （5 5） 平喘药物治疗常无效。平喘药物治疗常无效。 1515 如出现下列情况应考虑如出现下列情况应考虑气管内肿瘤气管内肿瘤： （1 1）无明显诱因出现喘憋；）无明显诱因出现喘憋； （2 2）喘憋症状与体位有关；）喘憋症状与体位有关； （3 3）有时伴有吞咽不适感；）有时伴有吞咽不适感； （4 4）颈部有风箱样呼吸音；）颈部有风箱样呼吸音； （5 5）解痉药无明显疗效。）解痉药无明显疗效。 1616 4 4、变态反应性支气管肺曲菌病、变态反应性支气管肺曲菌病 HinsonHinson等等 19521952年首先报告。年首先报告。 由熏烟色曲菌等在特应性个体中引由熏烟色曲菌等在特应性个体中引 起的一种呼吸道变态反应性疾病。起的一种呼吸道变态反应性疾病。 哮喘症状是哮喘症状是ABPAABPA患者的常见症状，患者的常见症状， 有喘息症状的患者中约有喘息症状的患者中约 1%1%2% 2% 为本为本 病患者。病患者。 1717 变态反应性支气管肺曲菌病的诊断标准变态反应性支气管肺曲菌病的诊断标准 主要标准主要标准 1 1哮喘哮喘 2 2外周血嗜酸细胞数外周血嗜酸细胞数1000/mm1000/mm 3 3 3 3曲霉菌抗原速发型皮肤反应（曲霉菌抗原速发型皮肤反应（+） 4 4血中抗曲霉菌抗原的血中抗曲霉菌抗原的IgGIgG沉淀抗体（沉淀抗体（+） 5 5肺部出现短暂性、游走性浸润影肺部出现短暂性、游走性浸润影 6 6近心端支气管扩张近心端支气管扩张 次要标准次要标准 1 1痰培养曲霉菌（痰培养曲霉菌（+）；）； 2 2棕色痰拴；棕色痰拴； 3 3用曲霉菌抗原皮试迟发型（用曲霉菌抗原皮试迟发型（arthasarthas）反应（）反应（+）。）。 1818 5 5、肉芽肿性肺部疾病、肉芽肿性肺部疾病 肉芽肿性肺部疾病（肉芽肿性肺部疾病（ Granulomatous lung diseasesGranulomatous lung diseases，GLDGLD） 是指一组累及肺部的肉芽肿性疾病。可能出是指一组累及肺部的肉芽肿性疾病。可能出 现哮喘样症状，需与支气管哮喘相鉴别。现哮喘样症状，需与支气管哮喘相鉴别。 1919 （1 1）结节性多动脉炎结节性多动脉炎（polyarteritis polyarteritis nodosanodosa） 免疫性疾病，以全身广泛的中小动脉进行免疫性疾病，以全身广泛的中小动脉进行 性炎症、坏死性病变为特征。性炎症、坏死性病变为特征。 多见于多见于20205050岁男性。岁男性。1/31/3病例累及肺部病例累及肺部 ，1/5 1/5 有喘息症状和外周血嗜酸细胞有喘息症状和外周血嗜酸细胞 ，1/4 1/4 在在 起病前曾用过包括磺胺类药物在内的多种药物，起病前曾用过包括磺胺类药物在内的多种药物， 糖皮质激素治疗有效。以上临床特点，使其可与糖皮质激素治疗有效。以上临床特点，使其可与 支气管哮喘相混淆。支气管哮喘相混淆。 2020 （2 2）Churg-StraussChurg-Strauss综合征综合征 又称过敏性性肉芽肿。又称过敏性性肉芽肿。 与药物、细菌、血清等过敏原引起的与药物、细菌、血清等过敏原引起的IIIIII 型变态反应有关，中青年多见，患者常有哮喘型变态反应有关，中青年多见，患者常有哮喘 和过敏性鼻炎等症状，过敏原皮试结果可呈阳和过敏性鼻炎等症状，过敏原皮试结果可呈阳 性。性。 有人报告应用白三烯受体拮抗剂治疗的有人报告应用白三烯受体拮抗剂治疗的 哮喘病人可发生哮喘病人可发生CSSCSS。推测其原因可能与治疗。推测其原因可能与治疗 后全身应用的激素的剂量减少有关。后全身应用的激素的剂量减少有关。 2121 （3 3）变应性肉芽肿性血管炎变应性肉芽肿性血管炎 较少见的系统性血管炎，主要侵犯小较少见的系统性血管炎，主要侵犯小 动脉和小静脉，常侵犯细小动脉，可累及动脉和小静脉，常侵犯细小动脉，可累及 多种器官。多种器官。 本病以肺部浸润和周围性血管嗜酸本病以肺部浸润和周围性血管嗜酸 细胞显著增多为特征。本病患者中细胞显著增多为特征。本病患者中98%98% 100%100%可出现哮喘症状。可出现哮喘症状。 2222 （4 4）支气管向心性肉芽肿病支气管向心性肉芽肿病 LiebowLiebow（19731973年）首先报告本病。年）首先报告本病。2323 例患者中，例患者中，1010例属于哮喘型，患者的平均年龄例属于哮喘型，患者的平均年龄 为为2222岁；岁；1313例为非哮喘型，发病的年龄较晚，例为非哮喘型，发病的年龄较晚， 平均为平均为5050岁。岁。 哮喘组患者有无法预测的哮喘发作和脓哮喘组患者有无法预测的哮喘发作和脓 性分泌物，其中多数（性分泌物，其中多数（9/109/10）有血嗜酸细胞增）有血嗜酸细胞增 多。多。 2323 6 6、复发性多软骨炎、复发性多软骨炎 因气管支架软化及气管后壁异常增因气管支架软化及气管后壁异常增 宽，气道不能维持原来的正常形态。患者宽，气道不能维持原来的正常形态。患者 在呼气和咳嗽时胸腔内压升高，引起气道在呼气和咳嗽时胸腔内压升高，引起气道 狭窄或闭塞，临床上表现为狭窄或闭塞，临床上表现为呼气性喘鸣呼气性喘鸣。 本病虽不多见，但国内、外文献中本病虽不多见，但国内、外文献中 均有被长期误诊为均有被长期误诊为“ “难治性难治性” ”哮喘的报告。哮喘的报告。 2424 7 7、情感性喉喘息、情感性喉喘息 喘息症状和体征的发生与患者的精神喘息症状和体征的发生与患者的精神 因素有关，而不具有哮喘的病理生理特点因素有关，而不具有哮喘的病理生理特点 ： 肺泡气肺泡气- -动脉血氧分压差动脉血氧分压差（A-aDOA-aDO 2 2 ） 不增大，不增大，胸部胸部X X线无过度充气征线无过度充气征，小气道功小气道功 能正常能正常、气道反应性气道反应性不增高。患者以不增高。患者以颈部颈部 的喘鸣音最响亮的喘鸣音最响亮。 停用所有的平喘药物，给予精神科治停用所有的平喘药物，给予精神科治 疗可使疗可使“ “难治性哮喘难治性哮喘” ”症状缓解。症状缓解。 2525 8 8、声带功能失调综合征、声带功能失调综合征 声带闭合不全，尤其在吸气时，常被声带闭合不全，尤其在吸气时，常被 误诊为支气管哮喘。误诊为支气管哮喘。 美国国立犹太医院中美国国立犹太医院中 25% 25% 的的“ “重度重度 哮喘哮喘” ”最后被确诊为声带功能不全。最后被确诊为声带功能不全。 流速容量环中吸气支平坦流速容量环中吸气支平坦是本病的特是本病的特 征，纤维喉镜也有助于本病的诊断。征，纤维喉镜也有助于本病的诊断。 2626 综上所述，在处理所谓综上所述，在处理所谓“ “难治性哮 难治性哮 喘喘” ”时，应首先明确时，应首先明确该患者是否是支气管该患者是否是支气管 哮喘哮喘？ 而不应一味在增加平喘药的种而不应一味在增加平喘药的种 类和剂量等方面下工夫。类和剂量等方面下工夫。 2727 （二）胃食道反流（二）胃食道反流（GERGER）引起的哮喘）引起的哮喘 Osler Osler（18921892）在医学教科书中就已）在医学教科书中就已 指出，哮喘病人知道以中餐为主，以避免指出，哮喘病人知道以中餐为主，以避免 因晚餐进食过多而导致哮喘发作。因晚餐进食过多而导致哮喘发作。 MaysMays（ 19761976）提出）提出“ “胃性哮喘胃性哮喘” ”的概的概 念。念。 近近2020年来的众多研究证明，年来的众多研究证明，GERGER是引是引 起难治性哮喘的重要原因之一。起难治性哮喘的重要原因之一。 2828 MaysMays等报告，难治性哮喘病人中等报告，难治性哮喘病人中 46%46%合并有合并有GERGER，对照组仅，对照组仅5%5%。 ShapiroShapiro等报告，一组激素依赖性哮等报告，一组激素依赖性哮 喘患者中喘患者中GERGER的发生率高达的发生率高达47%47%。 机制机制 （1 1）迷走神经反射学说）迷走神经反射学说 （2 2）微量误吸学说）微量误吸学说 治疗治疗 抗哮喘药物抗哮喘药物 + + 抗反流药物抗反流药物 2929 （三）过敏原等致喘因子持续存在（三）过敏原等致喘因子持续存在 1 1、尘螨、尘螨（dust mitesdust mites） 2 2、花粉、花粉 豚草、黄蒿豚草、黄蒿 3 3、霉菌、霉菌 链格孢霉、毛发癣菌链格孢霉、毛发癣菌 4 4、蟑螂、蟑螂 3030 5 5、阿司匹林等解热镇痛药、阿司匹林等解热镇痛药 阿司匹林哮喘发作严重、治疗困难、阿司匹林哮喘发作严重、治疗困难、 可引起死亡。但尚未引起医务人员和哮喘患可引起死亡。但尚未引起医务人员和哮喘患 者们的足够重视。者们的足够重视。 新近有人报告，在新近有人报告，在ICUICU病房内接受机械病房内接受机械 通气治疗的支气管哮喘患者中，通气治疗的支气管哮喘患者中，8%8%对阿司对阿司 匹林类解热镇痛药不耐受。匹林类解热镇痛药不耐受。 3131 6 6、义齿或其它金属异物、义齿或其它金属异物 国外文献报告，一些临床上症状顽固、难国外文献报告，一些临床上症状顽固、难 以治疗的哮喘病人，经过详细询问病史后疑及以治疗的哮喘病人，经过详细询问病史后疑及 其哮喘症状可能与金属义齿有关。将义齿更换其哮喘症状可能与金属义齿有关。将义齿更换 为非金属材料后，其支气管哮喘症状不治而愈为非金属材料后，其支气管哮喘症状不治而愈 。 我们遇到数例因肌肉内嵌有金属异物而导我们遇到数例因肌肉内嵌有金属异物而导 致哮喘症状难治的病例。致哮喘症状难治的病例。 3232 8 8、食物或添加剂、食物或添加剂 9 9、蚕丝、蚕丝 1010、职业性变应原、职业性变应原 邻苯二甲酸酐（邻苯二甲酸酐（PAPA） 甲苯二异氰酸甲酯（甲苯二异氰酸甲酯（TDITDI）、）、 木尘、鼠尿等。木尘、鼠尿等。 3333 处理要点处理要点 1 1、临床医师应、临床医师应熟悉过敏原熟悉过敏原（包括少见的致喘原）（包括少见的致喘原） 2 2、详细询问病史详细询问病史 首次哮喘发作的时间、季节、诱因、场所，首次哮喘发作的时间、季节、诱因、场所， 哮喘经常发作的时间、季节、诱因、场所，哮喘经常发作的时间、季节、诱因、场所， 有无因居住或工作环境改变而影响哮喘发作的频有无因居住或工作环境改变而影响哮喘发作的频 度度 或严重程度，或严重程度， 哮喘发作前生活习惯、工作环境、饮食、药物、哮喘发作前生活习惯、工作环境、饮食、药物、 宠宠 物、衣着等情况的改变等物、衣着等情况的改变等. . 3434 3 3、指导患者记、指导患者记“ “哮喘日记哮喘日记” ”，并定期分析，并定期分析 4 4、辅助检查：过敏原皮试、血清总、辅助检查：过敏原皮试、血清总IgEIgE 和抗原特异性和抗原特异性IgEIgE含量的测定、外周血或痰含量的测定、外周血或痰 液嗜酸细胞计数、液嗜酸细胞计数、BDTBDT、HRBTHRBT、嗜酸细胞、嗜酸细胞 阳离子蛋白（阳离子蛋白（ECPECP）含量测定，以及吸入性）含量测定，以及吸入性 变应原过筛试验等变应原过筛试验等 5 5、采用排除法鉴别可疑的致喘因子、采用排除法鉴别可疑的致喘因子 3535 （四）副鼻窦炎引起的哮喘（四）副鼻窦炎引起的哮喘 过敏性鼻炎、鼻息肉和副鼻窦炎等均过敏性鼻炎、鼻息肉和副鼻窦炎等均 与支气管哮喘的发病有关。其中，副鼻窦与支气管哮喘的发病有关。其中，副鼻窦 炎与难治性哮喘的关系较为密切。炎与难治性哮喘的关系较为密切。 我国天津儿童医院范永琛等分析了我国天津儿童医院范永琛等分析了 120120例小儿慢性上颌窦炎，其中例小儿慢性上颌窦炎，其中 66.6%66.6%并并 发支气管哮喘。发支气管哮喘。 3636 导致支气管哮喘难治化的机制导致支气管哮喘难治化的机制 1 1、副鼻窦粘膜上皮受炎性刺激后，经过副、副鼻窦粘膜上皮受炎性刺激后，经过副 交感神经的鼻交感神经的鼻- -支气管支气管“ “神经反射放大作用神经反射放大作用” ”而引而引 起支气管痉挛；起支气管痉挛； 2 2、副鼻窦内的细菌随鼻窦分泌物向下流进支、副鼻窦内的细菌随鼻窦分泌物向下流进支 气管和肺，加重气道炎症和阻塞；气管和肺，加重气道炎症和阻塞； 3 3、上、下气道形成的慢性嗜酸细胞性炎症，、上、下气道形成的慢性嗜酸细胞性炎症， 使纤毛清除功能受损、上皮细胞下的使纤毛清除功能受损、上皮细胞下的M-M-胆碱能胆碱能 神经受体暴露等。神经受体暴露等。 3737 处理要点处理要点 1 1、及时明确诊断：根椐临床症状（慢性、及时明确诊断：根椐临床症状（慢性 鼻塞、流脓涕、头晕）、体征（副鼻窦压痛）鼻塞、流脓涕、头晕）、体征（副鼻窦压痛） 、副鼻窦、副鼻窦X X线摄片，以及副鼻窦腔穿刺抽出脓线摄片，以及副鼻窦腔穿刺抽出脓 性液体可确定诊断。性液体可确定诊断。 副鼻窦副鼻窦X X线相的线相的WaldWald诊断标准诊断标准 一侧或两侧上颌窦弥漫性密度增高；一侧或两侧上颌窦弥漫性密度增高； 粘膜厚度粘膜厚度5mm5mm； 气液相。气液相。 3838 2 2、下鼻甲穿刺抽脓下鼻甲穿刺抽脓 根据细菌培养和药物根据细菌培养和药物 敏感试验结果选用适当的抗生素治疗敏感试验结果选用适当的抗生素治疗4 46 6周；周； 3 3、外科手术治疗外科手术治疗 切除肉眼可见的阻塞性切除肉眼可见的阻塞性 息肉样病变，使感染的副鼻窦引流通畅。近年来息肉样病变，使感染的副鼻窦引流通畅。近年来 采用功能性内窥镜鼻窦手术可通过更为合理的进采用功能性内窥镜鼻窦手术可通过更为合理的进 路而使紊乱的副鼻窦功能恢复正常；路而使紊乱的副鼻窦功能恢复正常； 4 4、1%1%麻黄素和麻黄素和1%1%阿托品溶液滴鼻阿托品溶液滴鼻 可暂可暂 时消除鼻塞症状。时消除鼻塞症状。 3939 Slaven Slaven等报告，等报告，1818例例 激素依赖型难治性哮喘，激素依赖型难治性哮喘， 治愈副鼻窦炎后，治愈副鼻窦炎后，1515例哮喘患者的症状明显改善，能例哮喘患者的症状明显改善，能 减少或完全停用激素。减少或完全停用激素。 RachelefskyRachelefsky等观察的等观察的3838例例 伴有副鼻窦炎的哮伴有副鼻窦炎的哮 喘儿童，每天均需口服平喘药才能控制哮喘症状，其喘儿童，每天均需口服平喘药才能控制哮喘症状，其 中中6 6例需要隔日口服糖皮质激素。经例需要隔日口服糖皮质激素。经2 24 4周抗生素治周抗生素治 疗后，该组疗后，该组3838例患儿均可不用强的松，也不必每日应例患儿均可不用强的松，也不必每日应 用平喘药，用平喘药，67%67%患儿的肺功能恢复正常。患儿的肺功能恢复正常。 4040 （五）潜在的肺部感染（五）潜在的肺部感染 1515名口服激素（平均名口服激素（平均35mg/d35mg/d强的松）依强的松）依 赖性重度哮喘病人的支气管活检发现，这些病赖性重度哮喘病人的支气管活检发现，这些病 人以中性粒细胞和炎症介质（血栓烷和人以中性粒细胞和炎症介质（血栓烷和LTBLTB 4 4 ） 的增加为特征。的增加为特征。 该结果提示，难治性哮喘可能与支原体、该结果提示，难治性哮喘可能与支原体、 衣原体等潜在感染有关，而主张给予克拉霉素衣原体等潜在感染有关，而主张给予克拉霉素 等治疗。等治疗。 4141 （六）对平喘药的（六）对平喘药的“ “耐药耐药” ” 对对22激动剂的激动剂的“ “耐药（耐药（tolerancetolerance）” ” 、“ “失敏（失敏（disensitizationdisensitization）” ”、“ “快速减敏快速减敏 （tachyphylaxistachyphylaxis）” ”和和“ “受体下调受体下调” ”； 例如，过量应用异丙肾上腺素气雾剂例如，过量应用异丙肾上腺素气雾剂 后引起的后引起的 “ “闭锁肺综合征闭锁肺综合征” ” 4242 处理要点处理要点 （1 1）避免长期、单一地大量应用短效）避免长期、单一地大量应用短效22受体激动受体激动 剂治疗哮喘。剂治疗哮喘。 （2 2）正在规则应用）正在规则应用 2 2 受体激动剂的哮喘患者如病受体激动剂的哮喘患者如病 情恶化，即使该药已无效也不可立即停药。情恶化，即使该药已无效也不可立即停药。 （3 3） I I 级和级和 II II 级哮喘：按需应用级哮喘：按需应用22激动剂激动剂 III III 级和级和 IV IV 哮喘：哮喘： 吸入激素吸入激素 + LABA+ LABA 4343 （七）抗（七）抗22受体自身抗体的产生受体自身抗体的产生 体内产生的自身抗体能自发地引起或改变体内产生的自身抗体能自发地引起或改变 临床内分泌状态和神经肌肉的功能。由它们引临床内分泌状态和神经肌肉的功能。由它们引 起的疾病统称为起的疾病统称为“ “自身免疫性受体病自身免疫性受体病” ”。 VenterVenter等等 19801980年首先报告。年首先报告。 WallukatWallukat等等 19911991年年 证明，重度哮喘患证明，重度哮喘患 者的血清能使者的血清能使 2 2 受体激动剂正性变时反应平均受体激动剂正性变时反应平均 抑制抑制83%83%， 4444 我们建立了我们建立了22受体激动剂对裸鼠心肌细受体激动剂对裸鼠心肌细 胞的正性变时反应体系，发现胞的正性变时反应体系，发现 （1 1） 重度哮喘患者血清对克仑特罗正性变重度哮喘患者血清对克仑特罗正性变 时反应的抑制率为时反应的抑制率为72%72%，而正常者结果阴性，而正常者结果阴性 （2 2）检出的抗）检出的抗 2 2 受体的自身抗体为受体的自身抗体为 IgG IgG 型型 导致难治性哮喘的可能机制导致难治性哮喘的可能机制 与与 2 2 受体结合，加速受体的降解受体结合，加速受体的降解 封闭封闭 2 2 受体，导致受体功能低下受体，导致受体功能低下 4545 处理要点处理要点 （1 1）有条件者直接检测哮喘患者血清中）有条件者直接检测哮喘患者血清中 抗抗22受体的有无，也可通过间接方法证实哮受体的有无，也可通过间接方法证实哮 喘患者血清中有无喘患者血清中有无 受体的受体的“ “阻断因子阻断因子” ”。 （2 2）必要时应用较大剂量的糖皮质激素）必要时应用较大剂量的糖皮质激素 和免疫抑制剂治疗。和免疫抑制剂治疗。 4646 （八）依从性差（八）依从性差 许多许多“ “难治性哮喘难治性哮喘” ”与依从性差有关。与依从性差有关。 DekkerDekker等对荷兰等对荷兰156156名患者的调查结果发名患者的调查结果发 现，在严重哮喘患者中不服从治疗的情况相当现，在严重哮喘患者中不服从治疗的情况相当 严重。严重。 ReaRea等指出，如果哮喘病人从未作过肺功等指出，如果哮喘病人从未作过肺功 能检测，其死亡率可增加能检测，其死亡率可增加 3 3 倍。倍。 4747 依从性差的主要表现依从性差的主要表现 低感知者低感知者 轻信广告、轻信游医轻信广告、轻信游医 不愿应用吸入疗法不愿应用吸入疗法 不敢使用糖皮质激素不敢使用糖皮质激素 擅自采用许多所谓能擅自采用许多所谓能“ “根治根治” ”哮喘哮喘 的的 “ “秘方秘方” ”、“ “验方验方” ”。 4848 处理要点处理要点 1 1、加强对病人及家属的教育，建立医患之、加强对病人及家属的教育，建立医患之 间的良好的合作关系：间的良好的合作关系： 2 2、针对每一位哮喘患者造成依从性差的具、针对每一位哮喘患者造成依从性差的具 体原因，有的放矢地采取措施。国外有学者主张体原因，有的放矢地采取措施。国外有学者主张 通过上午测定血可的松浓度可评价口服激素病人通过上午测定血可的松浓度可评价口服激素病人 的依从性。的依从性。 3 3、开设哮喘专病门诊和专家门诊、开设哮喘专病门诊和专家门诊 4949 （九）特应性哮喘（九）特应性哮喘 特应症（特应症（atopyatopy）一词在）一词在19251925年由年由 CocaCoca首先提出，在希腊语是首先提出，在希腊语是“ “古怪病古怪病” ”， 代表与家庭血统（即遗传）有明显关系代表与家庭血统（即遗传）有明显关系 的一类变态反应性疾病。的一类变态反应性疾病。 特应症患者易受不良环境因素的影特应症患者易受不良环境因素的影 响而发展成为难治性哮喘。响而发展成为难治性哮喘。 5050 特应症患者往往对多种过敏原均呈阳性特应症患者往往对多种过敏原均呈阳性 皮试反应。这种患者减敏治疗的疗效不好，成皮试反应。这种患者减敏治疗的疗效不好，成 为难治性哮喘的原因之一。为难治性哮喘的原因之一。 新近研究发现，新近研究发现， 2 2 受体的遗传具有多态性受体的遗传具有多态性 （polymorphyizmpolymorphyizm），重症哮喘、夜间哮喘），重症哮喘、夜间哮喘 和激素依赖型哮喘病人和激素依赖型哮喘病人 受体受体1616位的精氨酸（位的精氨酸（ ArgArg）常常被甘氨酸（）常常被甘氨酸（GlyGly）所替换。）所替换。 5151 处理要点处理要点 1 1、遗传筛查有助于确定易感哮喘的高危、遗传筛查有助于确定易感哮喘的高危 者，在幼年即对其进行哮喘的预防和治疗。者，在幼年即对其进行哮喘的预防和治疗。 2 2、具有不同遗传变异的个体可能会对同、具有不同遗传变异的个体可能会对同 一种治疗有不同的反应，因此了解某一具体哮一种治疗有不同的反应，因此了解某一具体哮 喘病人的基因型将有助于制定最佳的治疗方案喘病人的基因型将有助于制定最佳的治疗方案 。 3 3、如果能确定与支气管哮喘发病有关的、如果能确定与支气管哮喘发病有关的 一个关键基因，可望采取基因治疗。一个关键基因，可望采取基因治疗。 5252 四、难治性哮喘的处理策略四、难治性哮喘的处理策略 1 1检查该患者是否患支气管哮喘？检查该患者是否患支气管哮喘？ 2 2发现难治性哮喘的病因，并给予相应发现难治性哮喘的病因，并给予相应 的的 特殊治疗；特殊治疗； 3 3确定选用何种吸入技术；确定选用何种吸入技术； 4 4评价病人对治疗的依从性；评价病人对治疗的依从性； 5 5简化疗法；简化疗法； 6 6针对高危病人给予强化监测。针对高危病人给予强化监测。 5353 （二）难治性哮喘诊断流程图：（二）难治性哮喘诊断流程图： 症状- 咳嗽、气喘、胸闷、呼吸困难、咳痰 典型哮喘 .发作史 .家族史 .儿童气喘 .昼夜变异 .以SABA治疗有效 COPD . .每日吸烟超过每日吸烟超过 2020支支 . .环境污染环境污染 . .儿童期慢性呼儿童期慢性呼 吸道感染吸道感染 支气管扩张 .慢性脓性痰 .肺结核后 心功能不全 .早期发病 .劳累性呼吸 困难 .心脏病史 （有/无） CXR ECG 利尿 肺功能测定 5454 哮喘 考虑 哮喘 考虑 CRDs 其他CRDs 15% 15% 15% 15% 使用SABA 后FEV1 15% 哮喘 肺 功 能 测 定 FEV1/FVC FEV1/FVC70% DLCO COPD HRCT 支气管扩张 70% 70% 15% 进行PEF 昼夜变异 试验 15% 哮喘 15% 进行PEFR 变异试验 5555 IrwinIrwin等应用下列系统性程序来处理难治性等应用下列系统性程序来处理难