耐药突变预防浓度与抗菌药物合理应用

耐药突变预防浓度理论耐药突变预防浓度理论 与抗菌药物的合理应用与抗菌药物的合理应用 1 1 耐药突变预防浓度理论的提出耐药突变预防浓度理论的提出 19901990年年BaqueroBaquero 1 1 最早提出抗菌药物存在一个最易出现最早提出抗菌药物存在一个最易出现 耐药突变菌株的危险浓度区域耐药突变菌株的危险浓度区域 19991999年年DongDong等等2,3 2,3在对结核分支杆菌和金黄色葡萄球 在对结核分支杆菌和金黄色葡萄球 菌的研究中确认存在这个浓度范围菌的研究中确认存在这个浓度范围 美国学者美国学者ZhaoZhao等等4,5 4,5首先提出了细菌耐药突变预防浓 首先提出了细菌耐药突变预防浓 度度(mutant prevention concentration(mutant prevention concentration，MPC)MPC)和突和突 变选择窗变选择窗(mutant selection window(mutant selection window，MSW)MSW)理论理论 1. BAQUERO F.J Eur Urol.1990;17(suppl 1): 3-12 . 2. DONG Y, et a1. Antimicrob Agents Chemother.1999;43：1756-17583.ZHA0 X,DRLICA K.infect Dis. 2OO2;185(4)：561-5654. ZHAO X.Clin Infect Dis，2001；33：S147-1565. DRLICA K. ASM News， 2001;67:27-33. 2 2 抗菌药物浓度与菌落量的关系抗菌药物浓度与菌落量的关系 MIC MPC 药物浓度 菌 落 数 菌落生长不受影响 菌落量减少并维持一定浓度范围 菌落基本完全被杀灭 第一临界值 第二临界值 第一临界值，是抗菌药物最低抑菌浓度MIC 第二临界值，是将所有耐药菌杀灭的浓度MPC 3 3 MPCMPC与与MSWMSW的概念的概念 MPCMPC概念：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖概念：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖 所需的最低抗生素浓度所需的最低抗生素浓度 在此浓度下，病原菌必须同时发生两种突变才能生长在此浓度下，病原菌必须同时发生两种突变才能生长 或者或者 在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓 度度 MSWMSW概念：在概念：在MICMIC与与MPCMPC之间的浓度范围之间的浓度范围( (见下图）见下图） 6.Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438 4 4 用药后时间 血清或组织药物浓度 MSWMSW MPCMPC MICMIC MSW是介于MIC与MPC之间的范围 MSW Mutation selection window，耐药选择窗 F 药物浓度在该范围内时 l抗生素敏感菌株被抑制 l不能抑制发生第一步突变的菌株 l耐药菌株亚群选择性增殖 5 5 药物浓度在药物浓度在MSWMSW之上越长，越有利于清除之上越长，越有利于清除 致病菌致病菌 易感菌株和出现第一步 突变的菌株均不被抑制， 没有耐药菌株的选择增殖 抗生素浓度MPC 耐药菌群 选择扩增 抗生素浓度在MSW内 6 6 氟喹诺酮类氟喹诺酮类MPCMPC与与MSWMSW MPC MIC A B C A B C Time Con. Time CFU 图：不同药代动力学情况下细菌生长曲线与MPC关系 药代动力学药时曲线 细菌生长曲线 药物浓度 细菌菌落数 7 7 各抗菌药物对细菌耐药的诱导不各抗菌药物对细菌耐药的诱导不 同同 深入的研究发现，细菌耐药的发深入的研究发现，细菌耐药的发 生与抗菌药物应用具有必然联系生与抗菌药物应用具有必然联系 但不同类别药物以及同一类别药但不同类别药物以及同一类别药 物中不同产品，对细菌耐药的诱物中不同产品，对细菌耐药的诱 导是不同的导是不同的 8 8 新氟喹诺酮类药物具有双重功效 作用于两个靶位 环丙沙星 左氧氟沙星 诺氟沙星 曲氟沙星 培氟沙星 作用于拓扑异构酶 加替沙星 莫西沙星 吉米沙星 同时作用于拓扑异构酶和DNA旋转酶 7.Masaya Takei，et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001 December; 45(12): 35443547. 8.Garrison MW，et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2003 Dec;47(4):587-93. 9 9 DNADNA旋转酶和拓扑酶旋转酶和拓扑酶IVIV的功能及的功能及 基因编码基因编码 形成负性DNA超螺旋结构 A B C E DNA旋转酶(拓扑酶II) 拓扑酶IV gryA gryB parC parE 打开细菌染色体形成的环状结构 1010 新型氟喹诺酮类药物具有双重新型氟喹诺酮类药物具有双重 功效功效 对第一步突变菌株仍然有效对第一步突变菌株仍然有效 细菌的第一步突变主要发生于细菌的第一步突变主要发生于parCparC基因基因 主要作用于拓朴异构酶主要作用于拓朴异构酶IVIV老一代氟喹喏酮类对第一步突变菌株失效 同时作用于同时作用于 拓朴异构酶拓朴异构酶IVIV和和DNADNA旋转酶旋转酶 新一代氟喹喏酮类 对第一步突变菌株仍然有效 左氧氟沙星对产生第一步突变的菌株（ parC突变）无效 而莫西沙星对已出现第一步突变的菌株仍然有效 1111 MPCMPC和和MSWMSW理论提供了理论提供了 一种降低耐药性的方法一种降低耐药性的方法 在标准药敏试验证实为敏感菌株中，发现在标准药敏试验证实为敏感菌株中，发现 第一步耐药突变菌株第一步耐药突变菌株 阐明耐药菌株的选择和增殖机制阐明耐药菌株的选择和增殖机制 提出了有助于预防耐药亚群选择性增殖的提出了有助于预防耐药亚群选择性增殖的 抗生素应用策略抗生素应用策略 1212 PK/PDPK/PD理论理论 PK(PK(药动学药动学) )研究的是体内药物浓度持续的时间研究的是体内药物浓度持续的时间 PD(PD(药效学药效学) )研究的是药物浓度与抗菌效应的关系研究的是药物浓度与抗菌效应的关系 PKPKPDPD参数：参数：AUCAUC24 24 MICMIC，minminMIC MIC和和tMICtMIC 是是PKPK参数与参数与MICMIC结合得到的量化抗菌药物抗菌活性结合得到的量化抗菌药物抗菌活性 都可以评价抗菌药对敏感细菌的累积杀伤力都可以评价抗菌药对敏感细菌的累积杀伤力 但仅从浓度上反映抗菌活性，没有包括时间的因但仅从浓度上反映抗菌活性，没有包括时间的因 素，也就是说，没有对浓度在突变选择窗内的时素，也就是说，没有对浓度在突变选择窗内的时 间加以限定间加以限定 1313 MPCMPC、MSWMSW理论与理论与PK/PDPK/PD理论存在很大理论存在很大 区别区别 PKPKPDPD治疗策略治疗策略 以治愈疾病而不是阻止耐药为目标以治愈疾病而不是阻止耐药为目标 以体外测定的抑制敏感细菌的以体外测定的抑制敏感细菌的MICMIC作为衡量抗菌药物抗菌作为衡量抗菌药物抗菌 活性的指标活性的指标 认为抗菌药物浓度低于认为抗菌药物浓度低于MICMIC时，耐药突变菌株易被诱导产时，耐药突变菌株易被诱导产 生，从而导致细菌耐药发生生，从而导致细菌耐药发生 MSWMSW是一种新的是一种新的PKPKPDPD模式模式 将药物浓度、作用时间和抗菌活性结合将药物浓度、作用时间和抗菌活性结合 认为抗菌药物浓度高于认为抗菌药物浓度高于MICMIC低于低于MPCMPC时，才导致耐药突变时，才导致耐药突变 菌株选择性富集菌株选择性富集 9.Compion JJ, et al. Antimicrobial Agents 48: 4733-4744. 1414 MPCMPC、MSWMSW理论的临床应用理论的临床应用 如何避免细菌耐药如何避免细菌耐药 细菌之所以出现耐药细菌之所以出现耐药 是因为抗菌药物存在是因为抗菌药物存在MICMIC和和MPCMPC之间的之间的MSWMSW 如果要如果要避免细菌耐药避免细菌耐药 就必须是就必须是MSWMSW关闭，关闭，MSWMSW愈小，抗菌药物处在该愈小，抗菌药物处在该 窗口的时间愈短，细菌耐药可能性就愈小窗口的时间愈短，细菌耐药可能性就愈小 1515 关闭关闭MSWMSW的三条途径的三条途径 提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终在提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终在MPCMPC之之 上上 尽量选择尽量选择MSWMSW窄的抗菌药物窄的抗菌药物 通过联合用药关闭通过联合用药关闭MSWMSW 1616 提高给药剂量难以推广应用提高给药剂量难以推广应用 提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终保持提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终保持 在在MPCMPC之上之上 这样既可以杀灭所有细菌，也可以克服耐药菌这样既可以杀灭所有细菌，也可以克服耐药菌 的出现的出现 但实际上，由于药物安全性问题，临床用药无但实际上，由于药物安全性问题，临床用药无 法保证无限制的提高用药剂量法保证无限制的提高用药剂量 因此该方法实际难以在临床加以推广应用因此该方法实际难以在临床加以推广应用 1717 尽量选择尽量选择MSWMSW窄的抗菌药物窄的抗菌药物( (一）一） 氟喹诺酮类药物由于其结构差异，不同药物氟喹诺酮类药物由于其结构差异，不同药物MPCMPC和和 MSWMSW差别明显差别明显 10.Smith HJ, et al. Antimicrobial Agents 17(suppl 1): 3-12 mechanisms and prevention. J Eur Urol.1990;17(suppl 1): 3-12 2. DONG Y2. DONG Y，zHA0 XzHA0 X，D0MAGALA JD0MAGALA J，et a1et a1Effect of fluoroquinolone Effect of fluoroquinolone concentration on selection of resistant mutants of mycobacterium bovis BCG and concentration on selection of resistant mutants of mycobacterium bovis BCG and staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother.1999;43staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother.1999;43：1756-17581756-1758 3.ZHA0 X3.ZHA0 X，DRLICA KDRLICA KRestricting the selection of antibiotic-resistant mutant Restricting the selection of antibiotic-resistant mutant bacteriabacteria：measurement and potential use of the mutant selection window. infect measurement and potential use of the mutant selection window. infect Dis. 2OO2;185(4)Dis. 2OO2;185(4)：561-565561-565 4. ZHAO X.Restricting the selection of antibiotic4. ZHAO X.Restricting the selection of antibioticresistant mutantresistant mutant：a general a general strategy drived from fluoroqtfinolones studies. Clin Infect Disstrategy drived from fluoroqtfinolones studies. Clin Infect Dis，20012001；3333：S147-S147- 156156 5. DRLICA K5. DRLICA KA strategy for fighting antibiotic resistance. ASM NewsA strategy for fighting antibiotic resistance. ASM News， 2001;67:27-332001;67:27-33 6.Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-4386.Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438 7.Masaya Takei7.Masaya Takei，et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001 December; 45(12)