2008药代动力学.ppt

药代动力学研究的实验设计与评价 test design and evaluation of pharmacokinetics for new drugs 主讲人：李沛波 广州现代中药质量研究开发中心 华南创新中药研究开发与技术服务中心 电话e-mail: 中山大学 safe effective discovery phase iii market theory compound drug 认识新药发现、开发的风险 淘汰过程的残酷性 目前新药淘汰的分类 疗效 （10-20%） 毒性 （30-40%） 代谢动力学 （30-40%） ? 关心 商业因素 （50%)，提示必要时需作剂量调整或进 行血药浓度监测；auc集中于高低两极者提示可能有快代谢型、慢 代谢型的遗传性代谢差异。 多次给药药代动力学研究 考察药物多次给药后的稳态浓度（css），药物谷 、峰浓度的波动系数（df），是否存在药物蓄积 作用和/或药酶的诱导作用。 多次给药药代动力学研究 受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的要求 均同单次给药药代动力学研究。 试验药物剂量 根据期临床试验拟订的给药剂量范围，选用一个 或数个剂量进行试验。根据单次给药药代动力学参 数中的消除半衰期确定服药间隔以及给药日数。 多次给药药代动力学研究 研究步骤 试验期间，受试者应在期临床试验病房内进行服药、采集 样本和活动。口服药物均用200250ml水送服，受试者早、 中、晚三餐均进统一饮食。 采样点的确定 根据单剂量药代动力学求得的消除半衰期，估算药物可能达 到稳态浓度的时间，应连续测定三次（一般为连续三天的） 谷浓度（给药前）以确定已达稳态浓度。 当确定已达稳态浓度后，在最后一次给药后，采集一系列血 样，包括各时相（同单次给药），以测定稳态血药浓度-时 间曲线。 多次给药药代动力学研究 药代动力学参数的估算和评价 根据试验中测定的三次谷浓度及稳态血药浓度-时间 数据，绘制多次给 药后药-时曲线，求得相应的药 代动力学参数，包括达峰时间（tmax）、稳态谷浓 度（css_min）、稳态峰浓度（css_max）、平均稳 态血药浓度（css_av）、消除半衰期（t12）、清 除率（cl或cl/f）、稳态血药浓度-时间曲线下面积 （aucss）及波动系数(df)等。 进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 药物代谢产物的药代动力学研究 药物药物的药代动力学相互作用研究 （二）目标适应症患者的药代动力学研究 在目标适应症患者，如其疾病状态可能对药物的药 代动力学产生重要影响，应进行目标适应症患者的 药代动力学研究，明确其药代动力学特点，以指导 临床合理用药。一般这类研究应在期和期临床 试验期间进行。 本研究包括单次给药和或多次给药的药代动力学 研究，也可采用群体药代动力学研究方法。 （三）特殊人群的药代动力学研究 1、肝功能损害患者的药代动力学研究 （1）药物或其活性代谢物主要经肝脏代谢和/或排泄 （2）虽肝脏不是药物和/或活性代谢物的主要消除途径，但 药物的治疗范围窄等情况下，需考虑进行肝功能损害患者的 药代动力学研究，并与健康志愿者的药代动力学结果进行比 较，为临床合理用药提供依据。该类研究可在、期临床 试验期间进行。 （三）特殊人群的药代动力学研究 2、肾功能损害患者的药代动力学研究 对可能用于肾功能损害患者的药物，如药物和/或其活性代 谢物的治疗指数小、药物和/或其活性代谢物主要通过肾脏 消除，由于肾损害可能明显改变药物和/或其活性/毒性代谢 物的药代动力学特性，必须通过调整剂量来保证这些患者用 药的安全和有效时，需考虑在肾功能损害患者进行药代动力 学研究，以指导合理用药。 该类研究可在、期临床试验期间进行。 （三）特殊人群的药代动力学研究 3、老年人药代动力学研究 当拟治疗疾病是一种典型的老年病或拟治疗人群中包含相当 数量的老年患者时，需要进行老年人药代动力学研究，从而 可根据其药代动力学特点选择恰当的药物，并调整给药剂量 或给药间隔。 （三）特殊人群的药代动力学研究 4、儿科人群药代动力学研究 当拟治疗疾病是一种典型的儿科疾病或拟治疗人群中包含儿 科人群时，应在儿科人群中进行药代动力学研究。 另外，