第十章 肾上腺素受体激动药

第十章 肾上腺素受体激动药 1 基本要求 TOP 1.1 掌握肾上腺素受体激动药的分类、各类药物的药理作用，临床应用和不良反应。 1.2 熟悉肾上腺素受体激动药的作用机制、体内过程。 2 重点难点 TOP 2.1 重点 肾上腺素受体激动药各类药物的药理作用和临床应用。 2.2 难点 肾上腺素的作用机制及其临床应用。 3 讲授学时 TOP 建议 4 学时 4 内容提要 TOP 第一节 第二节 第三节 第四节 4.14.1 第一节第一节 构效关系构效关系及分类及分类 TOP 【构效关系构效关系】 肾上腺素受体激动药的基本化学结构是 -苯乙胺，当苯环、 位或 位碳原子的氢及末端氨基 被不同基团取代时，可人工合成多种肾上腺素受体激动药。这些基团可影响药物对 、 受体的亲和 力及激动受体的能力，而且会影响药物的体内过程。 1苯环上化学基团的不同 CHCHN 1 23 4 56 HO HO 儿茶酚 -苯乙胺 2烷胺侧链 碳原子上氢被取代 3氨基上氢原子被取代 4光学异构体 2 【分类分类】 按其对不同肾上腺素受体亚型的选择性而分为三大类： 肾上腺素受体激动药（- adrenoceptor agonists， 受体激动药） ；、 肾上腺素受体激动药（，-adrenoceptor agonists，、 受体激动药） ； 肾上腺素受体激动药（-adrenoceptor agonists， 受体激 动药） 4.24.2 第二节第二节 肾上腺素受肾上腺素受体激动药体激动药 TOP 去去甲甲肾肾上上腺腺素素 药用的 NA 是人工合成品，化学性质不稳定，见光、遇热易分解，在中性尤其在碱性溶 液中迅速氧化变色而失效，在酸性溶液中较稳定。常用其重酒石酸盐。 【药药理理作作用用 】 激动 受体作用强大，对1和 2受体无选择性。对心脏1受 体作用较弱，对2受体几乎无作用。 1血管 激动血管的1受体，使血管收缩，主要是使小动脉和小静脉收缩。 2心脏 较弱激动心脏的1受体，使心肌收缩性加强，心率加快，传导加速，心排 出量增加。也会出现心律失常，但较肾上腺素少见。 3血压 小剂量静脉滴注血管收缩作用尚不十分剧烈时，由于心脏兴奋使收缩压升高， 而舒张压升高不明显，故脉压加大（图10-1） 。较大剂量时，因血管强烈收缩使外周阻 力明显增高，故收缩压升高的同时舒张压也明显升高，脉压变小。 4其他 仅在大剂量时才出现血糖升高。对中枢神经系统的作用较弱。对于孕妇，可增 加子宫收缩的频率。 【临临床床应应用用 】 去甲肾上腺素用于休克治疗已不占重要地位，目前仅限于早期神经源性 休克以及嗜铬细胞瘤切除后或药物中毒时的低血压。本药稀释后口服，可使食管和胃内血管 收缩产生局部止血作用。 【不不良良反反应应及及禁禁忌忌证证】 1局部组织缺血坏死 2急性肾功能衰竭 高血压、动脉硬化症、器质性心脏病及少尿、无尿、严重微循环障碍的病人及孕妇禁用。 间间羟羟胺胺 间羟胺（ metaraminol，阿拉明 ，aramine） ，主要作用是直接激动 受体，对1 受体作用较弱。临床上作为去甲肾上腺素的代用品，用于各种休克早期，手术后或脊椎麻醉 3 后的休克。 去去氧氧肾肾上上腺腺素素和和甲甲氧氧明明 去氧肾上腺素（phenylephrine，苯肾上腺素 ，neosynephrine，新福林）和甲氧明 （ methoxamine， 甲氧胺，methoxamedrine）都是人工合成品。作用机制与间羟胺相似。用于 抗休克，也可用于防治脊椎麻醉或全身麻醉的低血压。甲氧明与去氧肾上腺素均能通过收缩 血管、升高血压，使迷走神经反射性兴奋而减慢心率，临床上可用于阵发性室上性心动过速。 去氧肾上腺素还能兴奋瞳孔扩大肌，使瞳孔扩大，作用较阿托品弱，持续时间较短，一般不 引起眼内压升高（老年人虹膜角膜角狭窄者可能引起眼内压升高）和调节麻痹。 羟羟甲甲唑唑啉啉和和可可乐乐定定 羟甲唑啉（ oxymetazoline，氧甲唑啉）和可乐定的衍生物阿可乐定 （ apraclonidine）是外周性突触后膜2受体激 21160;药。羟甲唑啉由于收缩局部血 管可滴鼻用于治疗鼻粘膜充血和鼻炎，作用在几分钟内发生，可持续数小时。阿可乐定主要 利用其降低眼压的作用，用于青光眼的短期辅助治疗，特别在激光疗法之后，预防眼压的回 升。 4.34.3 第三节第三节 、 肾上腺素肾上腺素受体激动药受体激动药 TOP 肾肾上上腺腺素素 【药药理理作作用用 】 肾上腺素主要激动 和 受体。 1心脏 作用于心肌、传导系统和窦房结的1及 2受体，加强心肌收缩性，加 速传导，加快心率，提高心肌的兴奋性。 2血管 激动血管平滑肌上的 受体，血管收缩；激动2受体，血管舒张。 3血压 心脏兴奋，心排出量增加，收缩压升高（图10-1） ；由于骨骼肌血管 （在全身血管中占相当大比例）的舒张作用，抵消或超过了皮肤粘膜血管收缩作用的影响， 故舒张压不变或下降；此时脉压差加大，身体各部位血液重新分配，有利于紧急状态下机体 能量供应的需要。肾上腺素的典型血压改变多为双相反应，即给药后迅速出现明显的升压作 用，而后出现微弱的降压反应，后者持续作用时间较长。如事先给予 受体阻断药， 肾上腺素的升压作用可被翻转，呈现明显的降压反应，表现出肾上腺素对血管2 受 体的激动作用。此外，肾上腺素尚能作用于肾小球旁器细胞（juxtaglomerular cells）的 1受体，促进肾素的分泌。 4平滑肌 能激动支气管平滑肌的2受体，发挥强大的舒张作用。并能抑制肥大 细胞释放组胺等过敏性物质，还可使支气管粘膜血管收缩，降低毛细血管的通透性，有利于 4 消除支气管粘膜水肿。 5代谢 肾上腺素能提高机体代谢。 6中枢神经系统 肾上腺素不易透过血脑屏障，仅在大剂量时才出现中枢兴奋症状。 【临临床床应应用用 】 1心脏骤停 用于溺水、麻醉和手术过程中的意外、药物中毒、传染病和心脏传导阻 滞等所致的心脏骤停。对电击所致的心脏骤停也可用肾上腺素配合心脏除颤器或利多卡因等 除颤，一般用心内注射，同时必须进行有效的人工呼吸、心脏挤压和纠正酸中毒 等。 2过敏性疾病 （ 1）过敏性休克：肾上腺素激动 受体，收缩小动脉和毛细血管前括约肌，降低毛 细血管的通透性；激动 受体可改善心功能，缓解支气管痉挛；减少过敏介质释放，扩张 冠状动脉，可迅速缓解过敏性休克的临床症状，挽救病人的生命，为治疗过敏性休克的首选 药。应用时一般肌内或皮下注射给药，严重病例亦可用生理盐水稀释10 倍后缓慢静脉 注射，但必须控制注射速度和用量，以免引起血压骤升及心律失常等不良反应。 （ 2）支气管哮喘：控制支气管哮喘的急性发作，皮下或肌内注射能于数分钟内奏效。本 品由于不良反应严重，仅用于急性发作者。 （ 3）血管神经性水肿及血清病：肾上腺素可迅速缓解血管神经性水肿、血清病、荨麻疹、 枯草热等变态反应性疾病的症状。 3与局麻药配伍及局部止血 肾上腺素加入局麻药注射液中，可延缓局麻药的吸收， 延长局麻药的麻醉时间。一般局麻药中肾上腺素的浓度为1： 250000，一次用量不要超 过 0.3mg。 4治疗青光眼。 【不不良良反反应应及及禁禁忌忌证证】 主要不良反应为心悸、烦躁、头痛和血压升高等。剂量过大 时， 受体过度兴奋使血压骤升，有发生脑出血的危险，故老年人慎用。当 受体 兴奋过强时，可使心肌耗氧量增加，能引起心肌缺血和心律失常，甚至心室纤颤，故应严格 掌握剂量。禁用于高血压、脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病和甲状腺功能亢进症等。 多多 巴巴 胺胺 多巴胺（ dopamine， DA）是去甲肾上腺素生物合成的前体，药用的多巴胺是人工合成 品。 【体体内内过过程程 】 口服后易在肠和肝中被破坏而失效。在体内迅速经MAO 和 COMT 代 5 谢灭活，故作用时间短暂。因多巴胺不易透过血脑屏障，故外源性多巴胺对中枢神经系统无 作用。 【药药理理作作用用 】 多巴胺主要激动、 和外周的多巴胺受体。 1心血管 多巴胺对心血管的作用与用药浓度有关，低浓度（每分10g/kg）时 主要与位于肾脏、肠系膜和冠脉的多巴胺受体（D1）结合，通过激活腺苷酸环化酶，使 细胞内 cAMP 水平提高而导致血管舒张。高浓度（每分20g/kg）的多巴胺可作用于心 脏 1受体，使心肌收缩力增强，心排出量增加。可增加收缩压和脉压差，但对舒张压无明 显影响或轻微增加。由于心排出量增加，而肾和肠系膜血管阻力下降，其他血管阻力基本不 变，总外周阻力变化不大。继续增加给药浓度，多巴胺可激动血管的 受体，导致血 管收缩，引起总外周阻力增加，使血压升高，这一作用可被 受体阻断药所拮抗。多 巴胺也可促进神经末梢释放去甲肾上腺素，产生心血管效应。 2肾脏 多巴胺在低浓度时作用于Dl受体，舒张肾血管，使肾血流量增加，肾小 球的滤过率也增加。同时多巴胺具有排钠利尿作用，可能是多巴胺直接对肾小管D1 受体的作用。大剂量时，可使肾血管明显收缩。 【临临床床应应用用 】 用于各种休克，如感染中毒性休克、心源性休克及出血性休克等。本 品与利尿药联合应用于急性肾衰竭。也可用于急性心功能不全，具有改善血流动力学的作用。 【不不良良反反应应 】 一般较轻，偶见恶心、呕吐。如剂量过大或滴注太快可出现心动过速、 心律失常和肾血管收缩导致肾功能下降等，一旦发生，应减慢滴注速度或停药。与单胺氧化 酶抑制剂或三环类抗抑郁药合用时，多巴胺剂量应酌减。 嗜铬细胞瘤患者禁用。室性心律失常、闭塞性血管病、心肌梗死、动脉硬化和高血压 患者慎用。 麻麻 黄黄 碱碱 【药药理理作作用用 】 麻黄碱可直接和间接激动肾上腺素受体，可促进肾上腺素能神经末梢释 放去甲肾上腺素而发挥间接作用。 与肾上腺素比较，麻黄碱具有下列特点：化学性质稳定，口服有效；拟肾上腺 素作用弱而持久；中枢兴奋作用较显著；易产生快速耐受性。 1心血管 兴奋心脏。麻黄碱的升压作用出现缓慢，但维持时间较长。 2支气管平滑肌 松弛支气管平滑肌作用较肾上腺素弱，起效慢，作用持久。 3中枢神经系统 具有较显著的中枢兴奋作用。 6 4快速耐受性 麻黄碱短期内反复给药，作用逐渐减弱，称为快速耐受性 （ tachyphylaxis） ，也称脱敏（ desensitization） 。停药后可以恢复。每日用药小于三 次则快速耐受性一般不明显。麻黄碱的快速耐受性产生的机制，一般认为有受体逐渐饱和与 递质逐渐耗损两种因素。最近通过放射性配体结合实验证明，离体豚鼠肺组织在连续给予麻 黄碱后，其与 受体的亲和力显著下降。 【临临床床应应用用 】 1用于预防支气管哮喘发作和轻症的治疗，对于重症急性发作疗效较差。 2消除鼻粘膜充血所引起的鼻塞，常用0.5 1.0溶液滴鼻，可明显改善粘膜 肿胀。 3防治某些低血压状态，如用于防治硬膜外和蛛网膜下腔麻醉所引起的低血压。 4缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。 【不不良良反反应应及及禁禁忌忌证证】 有时出现中枢兴奋所致的不安、失眠等，晚间服用宜加镇静催 眠药防止失眠。禁忌症同肾上腺素。 伪伪麻麻黄黄碱碱 伪麻黄碱（ pseudoephedrine）是麻黄碱的立体异构物，作用与麻黄碱相似，但升压 作用和中枢作用较弱。主要用于鼻粘膜充血。不良反应参见麻黄碱。 美美芬芬丁丁胺胺 美芬丁胺（ mephentermine，恢压敏， wyamine） ，为 、 受体激动药，药理作用 与麻黄碱相似，通过直接作用于肾上腺素受体和间接促进递质释放两种机制发挥作用。其兴 奋心脏的作用比异丙肾上腺素弱而持久。加快心率的作用不明显，较少引起心律失常。与麻 黄碱相似，也具有中枢兴奋作用。主要用于腰麻时预防血压下降；也可用于心源性休克或其 他低血压，此外尚可用0.5%滴鼻治疗鼻炎。 4.44.4 第四节第四节 肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药 异异丙丙肾肾上上腺腺素素 异丙肾上腺素（isoprenaline， isoproterenol）是经典的1、 2受体激动剂。 【药药理理作作用用 】 主要激动 受体，对1和 2受体选择性很低。对 受体几 乎无作用。 1心脏 对心脏 1受体具有强大的激动作用，表现为正性肌力和正性频率作用，缩 短收缩期和舒张期。 7 2血管和血压 对血管有舒张作用，主要是激动2受体使骨骼肌血管舒张，对 肾血管和肠系膜血管舒张作用较弱，对冠状血管也有舒张作用，也有增加组织血流量的作用。 3支气管平滑肌 可激动 2受体，舒张支气管平滑肌，作用比肾上腺素略强，并 具有抑制组胺等过敏性物质释放的作用。 4其他 能增加肝糖原、肌糖原分解，增加组织耗氧量。不易透过血脑屏障，中枢兴 奋作用不明显。 【临临床床应应用用 】 1支气管哮喘 用于控制支气管哮喘急性发作，舌下或喷雾给药，疗效快而强。 2房室传导阻滞 舌下含药或静脉滴注给药，治疗、 度房室传导阻滞。 3心脏骤停 适用于心室自身节律缓慢，高度房室传导阻滞或窦房结功能衰竭而并 发的心脏骤停，常与去甲肾上腺素或间羟胺合用作心室内注射。 4感染性休克 适用于中心静脉压高、心排出量低的感染性休克，但要注意补液及 心脏毒性。 【不不良良反反应应 】 常见的是心悸、头晕。用药过程中应注意控制心率。在支气管哮喘病 人，已具缺氧状态，加之气雾剂剂量不易掌握，如剂量过大，可致心肌耗氧量增加，引起心 律失常，甚至产生危险的心动过速及心室颤动。禁用于冠心病、心肌炎和甲状腺功能