第五章 细胞因子(1)

第五章第五章 细细胞因子胞因子 第一第一节节 细细胞因子胞因子总论总论 一、细胞因子的基本概念 细胞因子（cytokine,CK）是指由活化免疫细胞或非免疫细胞（如骨 髓或胸腺中的基质细胞，血管内皮细胞、成纤维细胞等）合成分泌的 能调节细胞生理功能、介导炎症反应、参与免疫应答和组织修复等多 种生物学效应的小分子多肽，是除免疫球蛋白和补体之外的又一类分 泌型免疫分子。 二、细胞因子的分类和名称 根据来源，最初 Dumonde（1968）将细胞因子分为淋巴因子和单核 因子两类。 1、淋巴因子（lymphokine,LK） 是指由活化淋巴细胞产生的能调 节白细胞和其他免疫细胞增生分化，产生免疫效应或引起炎症反应的 生物活性介质。目前已知，IL 2、3、4、5、6、9、10、11、12、13，TNF 和 IFN 等均为淋巴因子。 2、单核因子（monoline,MK） 是指由单核吞噬细胞产生的能诱导 淋巴细胞和其他免疫细胞活化、增生、分化、产生免疫效应和引起炎 症反应的生物活性介质。主要包括 IL1、8，TNF 和 IFN 等。 根据功能，目前可将细胞因子粗略分为白细胞介素 （interleukin,IL）、干扰素（interferon,IFN）、集落刺激因子（colony stimulnting-factor,CSF）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）和 生长因子（growth-factor,CF）五大类。 三、细胞因子受体 细胞因子只有通过与靶细胞表面相应受体结合才能发挥生物学 效应。细胞因子受体与其爷膜表面受体一样，均由三个部分即膜外区 （细胞因子结合区）、跨膜区（富含疏水性氨革酸区域）和胞质区（信号 传导区）组成。细胞因子受体根据胞外区氨革酸序列的同源性和结构 特征，可分为四种类型。 1、免疫球蛋白超家族 该家族成员胞膜外部分均具有一个或数 个免疫球蛋白（Ig）样的分子构型，每个 Ig 样功能区由 100 个左右的 氨革酸组成。IL1、6、12 受体和 MCSF 受体属于这一家族。 2 2、造血细胞因子受体超家族 该家族成员胞膜外同源区近 N 端 有 4 个高度保守的半胱氨酸残基，同源区靠近细胞膜处有一个色氨酸 丝氨酸X色氨酸丝氨酸功能区。大部分细胞因子受体如 IL 2、3、4、5、7、9、GCSF，GMCSF 等受体均属这一家族。干扰素受 体（IFNR）也属该家族成员，但其胞膜外同源区近 N 端只含有两个 保守的半胱氨酸残基。 3、神经生长因子受体超家族 该家族成员胞膜外均有 3 或 4 个 由约 40 个氨基酸组成的富含半胱氨酸残基的区域。属该家族成员者 除神经生长因子受体（nerve growth factor re-ceptlr,NGFR）外，还有 肿瘤坏死因子受体（TNFR）。 4、趋化因子受体 趋化因子受体属 G 蛋白偶联受体家族。IL8 受体属该家族成员。 大多数细胞因子受体是由两个或两个以上亚单位组成的异二聚 体或多聚体分子，通常包括一个能与特异性配体结合的 链和一个 参与信号传导的 链。在众多细胞因子中，某些细胞因子的作用十分 相拟，如：IL3、IL5、GMCSF 都可作用于造血系统，促进造血 干细胞和定向造血干细胞增生；IL2、4、7、9 等均有刺激 T、B 细胞 增生的作用。这种细胞因子功能的重叠性，通过对相应受体的研究已 经得到初步解释，即上述细胞因子受体均具有一条相同的肽链，因此 有可能识别相同的配体或使用共同的信号传导途径，从而产生相同或 类似的生物学效应。 四、细胞因子的共同特性 1、细胞因子的理化特性和分泌特点 （1）绝大多数细胞因子均为低相对分子质量（小于 59 872 即 60 000 dalton）的分泌型糖蛋白。多数对单体形式存在，只有少数细胞因 子如 IL10、IL12、MCSF 等以双体形式存在，TNF 呈三聚体。 （2）细胞因子能常以旁分泌（paracrine）或自分泌（autocrine）方式作 用于邻爱细胞或细胞因子产生的细胞本身。在生理状态下，绝大多数 细胞因子只在产生的局部起作用，少数细胞因子如 TGF、IL1 和 MCSF 也可通过内分泌（endocrine）的方式作用于远处细胞。 2、细胞因子的来源和产生特点 （1）细胞因子的产生具有多源性，体内多种细胞都可生成，归纳起 来主要有三类：活化的免疫细胞，主要包括 T 细胞、B 细胞、NK 细 胞、单核吞噬细胞、粒细胞、肥大细胞等；基质细胞，主要包括血管 3 内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞和中枢神经系统的小胶质（小胶质 细胞）；某些肿瘤细胞，如骨髓瘤细胞、宫颈癌细胞株和白血病细胞 系等。 （2）细胞因子的产生具有多向性，即接受某种抗原或有丝分裂原 刺激后，一种细胞可分泌多种细胞因子，而几种不同类型的细胞也可 产生一种或几种相同的细胞因子。 3、细胞因子的作用特点 （1）细胞因子通常以非特异方式发挥作用，即细胞因子对靶细胞 作用无抗原特异性，也不受 MHC 限制。 （2）细胞因子与相应受体结合具有很高的亲和力，只需极少量 （pmol/L）就能产生明显生物学效应，即具有高效性。 （3）一种细胞因子可对多种靶细胞作用，产生多种生物学效应，即 具有多效性。 （4）几种不同的细胞因子可对同一种靶细胞作用。产生相同或相 似的生物学效应，即具有重叠性。 （5）细胞因子的作用不是孤立存在的，它们之间可通过合成分泌 的相互调节、受体表达的相互控制、生物学效应的相互影响而组成细 胞因子网络（cytokine nerwork）。主要表现为以下几个方面：一种细 胞因子可诱导或抑制另外一些细胞因子的产生；某些细胞因子可 调节自身或鞭他细胞因子受体在细胞表面的表达；某些细胞因子 之间可产生协同效应（synergy effect）、相加效应（additive effect）或拮 抗作用（antagonism）。 （6）细胞因子的作用具有两面性：在生理条件下可发挥免疫调节、 促进造血功能和抗感染、抗肿瘤等对机体有利的作用；在某些特定条 件下，又具有介导强烈炎症反应和诱导自身免疫性疾病、肿瘤、血液 系统疾病和肾病发生等对机体有害的病理学作用。 五、细胞因子的主要生物学作用 细胞因子具有非常广泛的生物学作用，简要介绍如下。 1、抗感染和抗肿瘤作用 某些细胞因子作为免疫效应分子可通 过直接对组织细胞或瘤细胞作用，产生抗感染和抗肿瘤效应。如 IFN 可作用于正常组织细胞，使之产生抗病毒蛋白，从而抑制病毒在细胞 内的复制，起到防止病毒感染和扩散的作用。TNF 也可发挥干扰素样 的抗病毒作用，同时具有直接抑瘤和杀瘤作用。有些细胞因子则可通 激活效应细胞而发挥作用，如 IL2、IL12、TNF 和 IFN 等细胞因 4 子单独或联合使用可增强 NK 细胞、LAK 细胞、TC 细胞和巨噬细胞 的杀瘤活性或对胞内寄生微生物的杀伤清除作用。 2、免疫调节作用 大多数细胞因子如 IL1、2、5、6、7、12 等具 有上调免疫功能的作用。它们可促进派进 T、B 淋巴细胞活化、增生、 分化，进而合成分泌抗体和/或形成致敏（效应）淋巴细胞，产生体液和 /或细胞免疫效应。 有些细胞因子如转化生长因子（transforming growth factor- ,TGF-）、IL4、IL10 和 IL13 等具有下调免疫功能的作用。其 中 TGF 为典型的免疫抑制因子，它可抑制各种正常细胞如造血干 细胞、T 细胞、B 细胞、上皮细胞和内皮细胞的生长，并可抑制巨噬细 胞和 NK 细胞的吞噬和杀伤活性。IL-4 和 IL-10 则可通过抑制巨噬细 胞活化和抑制 TH1 细胞产生 IFN-、IL-2 和 TNF- 等细胞因子的作 用，使机体细胞免疫功能下降。 3、刺激造血细胞增生分化 有些细胞因子可刺激造血干细胞或 不同发育分化阶段的造血细胞增生分化。目前的研究表明，干细胞因 子（stem cell factor,SCF）和 IL-3 可刺激早期造血干细胞增生分化， GM-CSF 可刺激晚期髓系干细胞即粒系干细胞、单核系干细胞和红系 干细胞等造血细胞增生分化，G-CSF 和 M-CSF 分别对粒系干细胞和 单核系干细胞起作用，红细胞生成素（EPO）对红系干细胞起作用，IL- 6 和 IL-11 对巨核系干细胞起作用，而 IL-7 则淋巴系血细胞即前 B 细 胞和前 T 细胞起作用。 4、参与和调节炎症反应 炎症状是机体以地外来刺激产生的一 种复杂的病理反应过程，主要表现为局部的红肿热痛，病理检查可发 现感染局部有大量炎性细胞浸润和组织坏死。研究表明，某些细胞因 子可直接参与和促进炎症状反应的发生。如 IL-1、IL-8 和 TNF- 等具 有趋化作用，可吸引单核吞噬细胞、中性粒细胞等炎性细胞聚集于炎 症状部位，并可诱导这些炎性细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞活化， 释放前列腺素、溶酶体酶和过氧化氢类物质等炎症介质，引起或加重 炎症反应。此外，IL-1 还可直接作用于下丘脑发热中枢，引起发热， 并刺激肝细胞分泌急性期蛋白（如 C 反应蛋白），从而表现出急性炎 症状的特征。下调细胞免疫功能的细胞因子如 TGF-、IL-4、IL-10 和 IL-13 等具有抑制炎症状反应的作用。 第二第二节节 细细胞因子各胞因子各论论 5 一、白细胞介素 白细胞介素（interleukin,IL）是一组由淋巴细胞、单核吞噬细胞和 其他非免疫细胞产生的能介导白细胞和其他细胞间相互作用的细胞 因子。其主要作用是调节细胞生长分化、参与免疫应答和介导炎症反 应。凡命名为白细胞介素的细胞因子其 cDNA 基因克隆和表达均已 成功，即为可以纯化、成分单一的细胞因子。从 1979 年在第二届淋巴 因子因际会议上白细胞介素（IL）正式命名到现在，已报导的白细胞介 素有 18 种之多，以阿拉伯数字排序，即 IL-1、IL-2、 IL-3 IL-18， 简要介绍如下。 1、白细胞介素-1（IL-1） 相对分子质量约 1767（175 000 dalton）， 主要由活化的单核吞噬细胞产生，其他细胞如树突细胞、成纤维细胞 和血管内皮细胞等也可产生。 IL-1 分为 IL-1 和 IL-1 两种类型，两者结构上有 30%的同源性， 可结合于同一受体，因而有类似的生物学活性。IL-1 可在其产生的局 部对靶细胞发挥作用，也可进入血流而引起内分泌性（endocrins）的全 身反应。其主要的生物学活性是：促进 T、B 细胞活化；在其他细胞 因子如 IL-2、4、5、6 等协同作用下，促进活化 T、B 细胞增生和分化。 刺激造血干细胞产生干细胞因子（SCF），诱导造血干细胞增生分化； 协同集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF），促进造血细胞增 生和分化。与 IL-2 或 IFN 协同作用，可增强 NK 细胞的杀伤活性。 致热泪盈眶和介导炎症反应：刺激下丘脑体温调节中枢，引起发热； 诱导血管内皮细胞活化，表达黏附分了，促进单核和中性粒细胞对血 管内皮细胞黏附，进而穿过血管壁到达感染部位，发挥吞噬抗感染作 用；直接刺激吞噬细胞和其他多种细胞释放炎性介质（如前列腺素等） 或炎性蛋白（如急性期蛋白等），引起炎症反应。 2、白细胞介素-2（IL-2） 相对分子质量 13 97016 964（14 00017 000 dalton），主要由活化的 TH 细胞产生。IL-2 不进入血流， 而是以旁分泌（paracrine）或自分泌（autocrine）方式作用于局部邻近的 靶细胞。IL-2 的作用具有沿种系谱向上有约束性，向下无约束性的特 点，如人 IL-2 可促进小鼠 T 细胞增生，而小鼠 IL-2 对人类 T 细胞不 起作用。其主要的生物学活性是：诱导活化 T、B 细胞增生分化，产 生细胞因子或免疫球蛋白；增强 NK 细胞和 LAK 细胞对肿瘤细胞 或病毒感染细胞的杀伤活性，并使之产生 IFN- 和 TNF- 等细胞因 子参与免疫调节；激活单核吞噬细胞，使之分泌功能和吞噬杀伤能 6 力显著增强。 3、白细胞介素-3（IL-3） 又称多能集落刺激因子（multi-colony stimulating factor,multi-CSF），是一种相对分子质量为 14 968（15 000 dalton）的糖蛋白。主要由活化的 T 细胞产生，胞腺上皮细胞和活化的 肥大细胞也可产生。其主要的生物学活性是：刺激多能造血干细胞 增生和分化；促进定向干细胞如红系干细胞、粒系干细胞、巨核系 干细胞、单核系干细胞增生和分化；与 IL-4 协同作用，促进肥大细 胞增生和分化。 4、白细胞介素-4（IL-4） 相对分子质量 1 397019 557（14 00020 000 dalton），主要由活化的 TH 细胞和肥大细胞产生。其主要 的生物学活性是：诱导活化 B 细胞增生分化和产生免疫球蛋白； 诱导 B 细胞发生 Ig 类别转换，产生 IgE 或 IgG 类抗体；诱导 TH2 细胞形成和分泌 IL-4、5、6、10 等细胞因子，提高体免疫应答能力； 抑制 TH1 细胞形成和分泌 IL-2、IFN-、TNF- 等细胞因子，降低细 胞免疫应答能力；与集落刺激因子协同作用，促进造血干细胞增生 分化；促进巨噬细胞表面 MHC类抗原分子表达，增强巨噬细胞 抗原呈递和对肿瘤细胞的杀伤作用。 5、白细胞介素-5（IL-5） 相分子质量约 19 557（20 000 dalton），主 要由活化的 T 细胞和肥大细胞产生。其主要的生物学活性是：促进 活化 B 细胞增生分化，诱导 B 细胞发生 Ig 类别转换，产生 IgA 类抗 体；促进嗜酸性粒细胞增生分化；与 IL-2 协同作用，诱导胸腺中 Tc 前体细胞分化成熟的。 6、白细胞介素-6（IL-6） 相对分子质量 21 95329 936（22 00030 000 dalton），由多种组织细胞产生，但通常以 T 淋巴细胞、单 核吞噬细胞和成纤维细胞产生为主。其主要的生物学活性是：促进 B 细胞分化成熟，合成和分泌免疫球蛋白；与 IL2、12 协同作用， 促进活化 T 细胞增生分化和使 TC 细胞分化成熟为致敏 TC 细胞； 刺激造血干细胞和巨核系干细胞增生分化；刺激肝细胞合成和分 泌急性期蛋白，参与炎症反应。 7、白细胞介素7（IL7） 相对分子质量约 24 974（25 000 dalton），主要由骨髓和胸腺基质细胞产生。其主要的生物学活性是： 促进前 B 细胞和前 T 细胞增生；诱导胸腺细胞和外周 T 细胞增 生分化；刺激巨核细胞分化，促进血小板生成。 8、白细胞介素8（IL8） 相对分子质量 7 9839 979（8 7 00010 000 dalton），主要由单核细胞，血管内皮细胞和成纤维细胞 产生。其主要的生物学活性是：吸引中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和 T 细胞作定向趋化运动。因此，又称其为趋化因子（chemokine）；激 活中性粒细胞和嗜碱性粒细胞，使之脱颖粒，释放生物活性介质，参 与炎症反应和速发型超敏反应。 9、白细胞介素9（IL9） 相对分子质量约 39 915（40 00030 000 dalton），由活化的 T 细胞产生。在种系谱作用上与 IL2 和其他 细胞因子孙同，如小鼠的 IL9 可作用于人 T 细胞，而人的 IL9 对 小鼠 T 细胞不起作用。其主要的生物学活性是：维持和促进 T 细胞 生长，对体液免疫产生正调节作用；与 IL3 协同作用，促进肥大 细胞增生和产生 IL6 等细胞因子。 10、白细胞介素10（IL10） 以同源二聚体形式存在，相对分子 质量 34 92539 915（35 00040 000 dalton）。主要由活化的 T 细胞 （TH2）、B 细胞和单核吞噬细胞产生。其主要的生物学活性是：抑 制巨噬细胞活化，减少单核因子生成和降低抗原呈递作用；抑制 CD4+幼雅 TH 细胞向 TH1 细胞转化，同时抑制 TH1 细胞合成分泌 IL2、IFN、TNF 等细胞因子，对细胞免疫应答产生下调作用； 促进 B 细胞增生及 MHC 类抗原表达和抗体生成；促进胸腺 细胞和肥大细胞增生。 11、白细胞介素11（IL11） 相对分子质量约 22 951（23 000 dalton），主要由骨髓基质细胞产生。其主要的生物学活性是：促进 B 细胞分化和抗体生成；与集落刺激因子协同作用，刺激骨髓多能 造血干细胞和巨核系干细胞增生分；诱导肝细胞合成急性期蛋白。 12、白细胞介素12（IL12） 是由相对分子质量为 34 925（35 000 dalton）和 39 915（40 000 dalton）的两个亚单位通过二硫键连接组 成的异二聚体分子，主要由活化的单核吞噬细胞、树突细胞和 B 细胞 产生。IL12 作用有种属特异性，人 IL12 对小鼠细胞不起作用。其 主要的生物学活性是：可促进 NR 和 LAK 细胞增生分化，增强其 杀伤活性；促进 B 细胞合成免疫球蛋白和发生 Ig 类别转换；诱 导 CD4+幼稚 TH 细胞增生分化为炎性 T 细胞即 TH1 细胞；诱导活 化 TC 细胞增生分化为致敏 TC 细胞。 13、白细胞介素13（IL13） 相对分子质量约 16 964（17 000 dalton），主要由活化的 T 细胞产生。其主要的生物学活性是：抑制 单核吞噬细胞合成分泌炎性细胞因子如 IL1、6、8、和 TNF 等； 8 诱导 B 细胞增生分化，促进 IgG4 和 IgE 合成。 二、干扰素 干扰素（interferon,IFN）是最先发现的细胞因子，因其具有干扰病 毒感染和复制的能力，故称干扰素。根据来源和理化性质的差异，干 扰素可分为 IFN、IFN 和 IFN 三种类型。IFN/ 主要由 白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生，它们结合相同的受 体，具有相似的生物学效应，即以抗病毒、抗肿瘤作用为主，同时具有 一定的免疫调节作用，被称为型干扰素。IFN 主要由活化 T 细 胞和 NK 细胞产生，所结合的受体与型干扰素有所不同，其生物学 作用以免疫调节为主，抗病毒作用较弱，被称为型干扰素。干扰素 种型和理化、生物学性能见表 51。 表 5-1 人类 IFN 种型及其理化、生理学性能比较 三、肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子（tumor neerosis factor,TNF）是一类能引起肿瘤组织 出血坏死的细胞因子。1975 年 Garswell 等将卡介苗（BCG）注射给荷 瘤小鼠，2 周后再注射脂多糖（LPS），结果在小鼠血清中发现一种可 使肿瘤细胞或肿瘤组织发生出血坏死的物质，称为肿瘤坏死因子。根 据来源和结构，TNF 分为两种，即 TMF 和 TNF。前者主要由 9 LPS 或 BCG 活化的单核吞噬细胞产生，亦称恶液质素；后者主要由 抗原或有丝分裂原激活的 T 细胞产生，又称淋巴毒素 （lymphotoxin,LT）。 TNT 和 TNF 相对分子质量约 50 000（51 000 dalton），为同 源三聚体分子，两者具有相同的结合受体、生物学活性相似。它们均 有抗肿瘤作用，也是重要的致炎因子和免疫调节因子，同时与发热和 恶液质形成有关。简要介绍如下。 1、杀瘤、抑瘤作用 体内外试验表明：通过 TNF 受体介导，其 可直接杀伤某些肿瘤细胞或使之生长受到抑制；激活 NK 细胞和巨 噬细胞，间接发挥杀抑瘤作用；损伤血管内皮细胞，促进血栓形成， 阻碍肿瘤组织局部血液供应，导致肿瘤组织出血坏死。 2、免疫调节作用 主要包括：刺激靶细胞（如血管内皮细胞， 或纤维细胞和单核吞噬细胞等）合成分泌 IL1、IL6、IL 8、TNF 和 CSF 等细胞因子，参与免疫调节；增强 T、B 细胞对 抗原和有丝分裂原的增生反应；促进某些细胞表达 MHC类抗原， 增强 TC 细胞对靶细胞的杀伤活性。 3、促进炎症反应 TNF 是重要的致炎因子阿诱导血管内皮细胞 表达细胞间黏附分子1（intercellular adhesion molecule1,ICAM 1）和分泌 IL1、8 等具有增强炎症反应和趋化作用的细胞因子，从 而促使中性粒细胞和单核细胞与血管内皮细胞黏附，进而穿过血管， 到达感染发生的部位。TNF 对中性粒细胞和单核吞噬细胞具有刺激 作用，可增强其吞噬功能，并使之脱颗粒，释放多种胞外酶和前列腺 素、IL1 等致炎因子，促进局部炎症反应发生。 4、抗病毒作用 TNF 具有类似于 IFN 的抗病毒作用，可通过阻 止病毒早期蛋白的合成，抑制病毒复制。此外对病毒感染的细胞也有 一定的杀伤作用。 5、致热作用 TNF 是一种内源性致热原，可引起发热。作用机制： 直接作用下丘脑体温调节中枢；刺激巨噬细胞释放 IL1，再通 过 IL1 刺激下丘脑体温调节中枢引起发热。 6、引发恶液质 TNF 与恶液质形成有关，它能促进蛋白、脂 肪消耗、分解、引起代谢紊乱。患者表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和 贫血，所以 TNF 又称恶液质素。 四、集落刺激因子 集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）是由活化 T 细胞、单 10 核吞噬细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞等产生的可刺激造血干细胞 和不同发育分化阶段造血细胞增生分化，在体外半固体培养基中形成 相应细胞集落的细胞因子。根据它们（CSF）的主要功能和作用细胞的 不同，分别命名为粒细胞集落刺激因子（granulocyteCSF,GCSF）、 巨噬细胞集落刺激因子（macrophageCSF,MCS）、粒细胞巨噬 细胞集落刺激因子（GMCSF）、红细胞生成素（erythropoietin,EPO）、 干细胞生成因子（stem cell factor,SCF）和多能集落刺激因子（multi CSF）等。 集落刺激因子来