第十一章 激素 hormones

授课章节 第十一章 激素 Hormones 第一节 前列腺素 Prostaglandins 第二节 肽类激素 Peptide Hormones 授课对象 药学本科 授课时数 0.5 学时 授课时间 第三学年下学期 授课地点 教学楼多媒体教室 教学要求 了解激素的重要性及发展方向 熟悉前列腺素的结构特点、作用机制及代表药 熟悉肽类激素、结构特点，代表药胰岛素的结构特征 重点难点 掌握前列腺素、肽类激素的结构特征及临床应用 教学方法 讲授法为主、讨论为辅 教具 板书结合 PPT 教学提纲 阐述激素对人及生物体的重要性 5 前列腺素（PG）的结构特点及临床作用 5 代表药米索前列醇的结构、构型、性质及临床作用 肽类激素定义、结构特点、旋光性、理化性质及临床作用 15 代表药胰岛素的发现、作用及目前研究进展 思考题 1熟悉 PG 及胰岛素的结构特点及性质? 讲授内容 第十一章 激素药物 由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质 天然激素是人体内源性活性物质, 体内含量很小 分泌过程由神经内分泌双重调节 用于特定的器官或组织,起到特定的生理活性作用 激素药物用于因内分泌失调引起的疾病,如胰岛素、性激素、肾上腺皮质激素等 第一节 前列腺素 PG（前列腺素） 结构特点 1、含有二个侧链（7 碳的酸/上链；8 碳/下链）的五元脂环结构 2、五元脂环上因含取代基氧和羟基的不同及双键的位置不同， PG 分为 A、B、C、D、E、F 等，用 PGA 等表示 3、E、F 下脚的数值表示双键的位置， PG 可全合成 PGE 及 PGF 作用为收缩子宫、终止妊娠和催产作用； PGE1、PGE2 及 PGA 抑制胃酸分泌，治疗胃溃疡等 PG 与导致炎症相关；阿司匹林有抗血栓作用与抑制 PG 的生成有关 临床用 PGs 类药物如：米索前列醇等 肽类激素 肽类激素由多个氨基酸通过肽键组成,多在下丘脑及脑垂体分泌,也见胃肠道、脑组织、肺及心脏等 根据分子量分为多肽和蛋白质激素（分子量5000 ） 从脏器中提取、基因工程或全合成 肽类结构表达:因结构复杂一级结构用氨基酸的英文缩写表示,从左到右 因结构中含游离的 COOH、NH2 具有酸、碱两性,因含 SH、Ar-OH 等和与 Mn+螯合 肽类因通过酰胺键连接不稳定,易水解 肽类在胃肠道难吸收,酶失活,不可口服 胰 岛 素：由 51 个氨基酸组成，1965 年中国首先合成， 临床用是猪胰岛素，纯度的不同，副作用 的大小不同，（人胰岛素、动物胰岛素）， 产品：诺和林 Insulin 在体内起调节糖代谢作用；是治疗糖尿病的有效药物；不同种族动物的 Insulin 分子中的氨 基酸种；类稍有差异，以猪与人的 Insulin 最为相似，仅 B 链 C-末端一个氨基酸的差别，猪的末端 Ala，人的为 Thr 授课章节 第十一章 激素 Hormones 第三节 甾体激素 Steroid Hormones 授课对象 药学本科 授课时数 3.5 学时 授课时间 第三学年下学期 授课地点 教学楼多媒体教室 教学要求 掌握甾体激素的基本结构、命名规则、立体构型、*C 掌握甾体激素按结构或作用的分类、结构特点及各类代表药 掌握雌甾激素雌二醇的结构、名称、性质及结构修饰 炔雌醇、己烯雌酚的结构特点及临床作用，己烯雌酚的合成 掌握雄甾激素睾丸素的结构、名称、性质及结构修饰 熟悉睾丸素衍生药物的结构特点及临床作用 掌握孕激素黄体酮的结构、名称、性质及结构修饰；米非司酮结构及作用 掌握盐皮质及糖皮质激素的结构特点及天然代表药 掌握氢化可的松的结构、化学名称、性质及结构修饰点及衍生药物 重点难点 甾体激素的基本结构及各类代表药的结构、名称、临床作用 己烯雌酚合成中的安息香缩合、格氏反应 各类天然激素结构修饰及其衍生药物的结构特点和作用 教学方法 讲授法为主、讨论为辅 教具 板书结合 PPT 教学提纲 甾体激素概述、甾体激素的基本结构及编号、立体结构、命名规则 甾体激素分类、各类结构特点及代表药物? 40 天然雌甾激素雌二醇的结构、化学名称、性质及结构修饰，衍生药物炔雌醇的结构、名 称及重要性质，己烯雌酚的结构特点、合成中的安息香缩合、格氏反应? 30 天然雄甾激素和蛋白同化激素，睾丸素的结构、化学名称、性质及结构修饰? 30 天然孕激素黄体酮的结构、化学名称、性质及结构修饰，孕酮受体拮抗剂米非司酮的结 构、化学名称及抗早孕作用? 30 盐皮质及糖皮质激素的结构特点及氢化可的松的结构、化学名称、性质、增加抗炎作用 的结构修饰点及衍生药物地塞米松的结构 45 思考题 写出雌二醇、睾丸素、黄体酮、炔雌醇、氢化可的松的结构，根据结构进行化学命名并 写出其药理作用 熟悉地塞米松、米非司酮的化学名称，掌握其属于哪类甾体激素结构药物，药理作用 以氢化可的松为例阐述糖皮质激素增加抗炎作用，降低钠潴留的结构修饰方法 熟悉天然雌激素、雄性激素不能口服的原因，并掌握口服激素的常用药物。 讲授内容 第三节 甾体激素 一、概述：性激素和肾上腺皮质激素是体内存在的甾类激素，在体内的浓度极低，具有重要的生理 功能。甾类激素的受体在细胞内，亲脂性的甾类激素进入血液后，大部分与血浆蛋白可逆性结合，少量 游离状态的可扩散透过细胞膜进入细胞内，与胞内受体结合产生生理作用。按其药理作用可分为性激素 及肾上腺皮质激素。按化学结构特征可分为雌甾烷类，雄甾烷类和孕甾烷类。 （一）甾类激素的基本结构和命名 甾类的化学结构均具有由 A、B、C、D 四个环稠合而成的环戊烷并多氢菲母核。A、B、C 环构成部分 氢化的菲环，D 环为五元环戊烷。通常在 A/B 环稠合处（C-10）及 C/D 环稠合处(C-13)各有一个角甲基 (编号分别为 C-19；C-18)，角甲基通常用实线表示。多数甾类在 D 环 17 位有侧链。 甾核四个环的稠合方式从理论上讲可有多种，但由于许多方式的能量高，不稳定。所以实际上主要 有 A/B 环为顺式和反式两种稠合方式，其特征为 5-H 的取向。甾类化合物由此分为 5-系和 5-系两大 类。天然甾类激素均属 5-系，四个环之间均为反式稠合。环 A、B、C 呈椅式构象，环 D 呈信封式构象。 C-5、C-8、C-9、C-10、C-13、C-14 为手性碳原子 与甾环相连的原子或基团的构型表示法；将两个角甲基定为 构型（伸向环平面上方）。 用实线 表示原子或基团以 构型与核相连，称为 键。用虚线表示原子或基团以 构型与核相连（伸向环平 面下方），称为 键。用波线表示构型未定，称为 键 重点：基本结构：环戊烷并多氢菲环的四环结构 C5、8、9、10、13、14 为手性 C 原子 （二）甾类基本结构： 1按结构分类： 雌甾烷类（18C 原子）；雄甾烷类（19C 原子）；孕甾烷类（21C 原子） 2按作用分类： 性激素：雌性激素雌甾烷 雄性激素及蛋白同化激素雄甾烷 孕激素等-孕甾烷 肾上腺皮质激素：糖皮质（抗炎）-孕甾烷 盐皮质-孕甾烷 天然甾体激素的主要立体结构 3甾体药物命名 取代基的构型-位置-名称-母核的名称-官能团的名称： 命名举例： 睾酮的化学名：17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 雌二醇的化学名：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇 黄体酮的化学名：孕甾-4-烯-3,20-二酮 二、雌性激素 雌激素是卵巢分泌的一类激素，雌激素与孕激素共同完成女性的性周期、妊娠、授乳等。天然雌激素 有雌酮(Estrone)、雌三醇(Estriol)、雌二醇(Estradiol)。其中以雌二醇活性最强。天然雌激素口服无 效，雌二醇以其注射剂供药用，作用维持时间短。 1天然活性激素：雌二醇 结构特点： C19-去甲基； A 环为芳香环；C3-OH； C17-OH 名称：雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇 结构修饰：因在胃肠道破坏，不能口服 引入 C17-CC? 炔雌醇，可口服 C3-OH 或 C17-OH 成酯，如 17-戊酸雌二醇，长效 C3-OH 醚化，如炔雌醚（P357）长效并可口服 人工合成代用品：因天然来源困难，合成成本高 2代表药：己烯雌酚 结构见 PPT 性质：Ar-OH；酸性 遇 Fe3+络合显色 合成见 PPT 作用：女性特征等，更年期障碍及月经失调等 3代表药：炔雌醇 结构见 PPT 性质 （三）雄性激素及蛋白同化激素 雄性激素促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制,抑制子宫内膜生长及卵巢,垂体功 能。具有蛋白同化作用。促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白质代谢,从而使肌肉增 长,体重增加 1天然激素睾丸酮： 结构特点：C10-含角甲基（C19-CH3）；4-烯-3-酮结构；C17 含 OH 或 O 命名：17-羟基雄甾-4-烯-3-酮 性质：C=O 与 NH2-NH2 -R 成腙反应 与 NH2-OH 成肟反应 结构修饰：胃肠道不吸收,不能口服 C17 引入 CH3，成甲基睾丸素,位阻作用,可口服 C17 OH 成酯,前药,长效,丙酸睾丸素 C19 去甲基,A 环取代或并合,蛋白同化作用增强，如苯丙酸诺龙 2代表药：甲基睾丸素 （四）孕激素类药物 由黄体所分泌,与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征，主要用于保护妊娠，与雌激素配伍 用做口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中,起抵消副作用 1天然孕激素：黄体酮 结构见 PPT 结构特点：C10 含角甲基； 4-烯-3、20-二酮； C17-含 2 个 C 的衍生物 命名：孕甾-4-烯-3、20-二酮 性质：C=O 成腙、成肟反应 作用：先兆性、习惯性流产等 结构修饰：口服活性低,不能口服 因 C6-发生羟基化、C16、17 发生氧化、C3、20 的酮成醇而失活。故进行 C6、16 修饰 C6 引入 R、X、双键等，C 17 引入乙酰氧基的黄体酮，成醋酸甲羟孕酮（安宫黄体酮） 2醋酸甲羟孕酮 结构见 PPT 化学名:6-甲基-17-羟基孕甾-4-烯 3，20-二酮醋酸酯 作用：强黄体酮 20 倍，长效、可口服，无雌性活性 3素拮抗剂米非司酮 素拮抗剂指与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物，也称抗孕激素 结构见 PPT 化学名：11-（4-二甲胺基）-17-羟基-17-（1- 丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮 20 世纪 80 年代由法国罗氏公司开发 作用竞争性作用于孕酮受体和肾上腺皮质受体，抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素，使妊娠早期流 产。称无痛免药物流产 80-90 年代的研究是分离对肾上腺皮质受体的作用。用于一些依赖孕激素的肿瘤疾病如：乳腺癌、 脑瘤等。 修饰部位：C17、C11 （五）肾上腺皮质激素 是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素，到目前为止,共分离到 47 种甾类物质,其中 7 种化合物生物活性最强,如氢化可的松 1根据作用分：盐皮质调节电解质，保钠排钾 糖皮质糖代谢，抗炎作用 天然糖皮质激素可的松、氢化可的松等，结构特点：C11、C17 含氧 天然盐皮质激素醛固酮、去氧皮质酮等 糖皮质激素结构特点：为含 4-烯-3、20-二酮-21、-羟基-11-含 O 的孕甾烷结构，为皮质激素中最重 要的一类，对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、 抗毒素等能力。 皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。 2代表药：氢化可的松 结构：见 PPT 命名：命名:11,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮 作用：抗炎、免疫抑制、抗休克等影响电解质平衡