糖皮质激素在细菌性脑膜炎中的应用

糖皮质激素在细菌性脑膜炎中的应用 糖皮质激素在细菌性脑膜炎中的应用 急性细菌性脑膜炎是一种严重威胁人类生命健康的中枢神经系统（CNS）感染疾病。在美国，细菌性脑膜 炎（BM）每年发病率为 2-3/10 万，每年约有 2000 人死于 BM 1；估计发展中国家发生率，死亡率更高； 我国没有很可靠的统计学资料。 1 BM 病原学及流行病学 院外获得性 BM80%以上由流感嗜血杆菌 b 型（Hib） 、脑膜炎奈瑟球菌（Nm） 、肺炎链球菌（Sp）所致， 院内获得性 BM 多由革兰氏阴性杆菌和葡萄球菌引起。年龄因素对致病的种类有明显影响，新生儿以大肠 杆菌、B 族链球菌、沙门氏菌，李斯特菌多见；在未接种 Hib 疫苗的国家，大于 1 月龄至 15 岁儿童的 BM 致病菌主要是 Hib、Nm、Sp,尤其 5 岁以下儿童多以 Hib 占首位，5 岁至 15 岁多以 Nm 占首位；而在接种 Hib 疫苗的国家，Hib 感染率大幅度下降，主要的致病菌为 Nm, Sp；在成人 BM 中，Sp 占第一位。此外， Nm 和金黄色葡萄球菌也是较常见的病原菌。产单核细胞李斯特菌也是绝大多数国家成人 BM 的主要致病 菌之一，尤其更常见于免疫功能低下的病人。 2 BM 的预后 尽管抗生素的应用在过去几十年取得了巨大进步，但 BM 预后仍不乐观。BM 病死率高达 25-33%，30-50%有 永久性后遗症。儿童革兰氏阴性杆菌脑膜生存者后遗症发生率高达 61%2。在儿童，Hib 感染的 BM，其 所致听力障碍达 38%3。感知功能障碍、癫痫，运动功能损害都常可见。另外，一些幸存者出现永久性 的视力损害（这可能是由于蛛网膜炎，持久的脑水肿，以及与视觉有关的脑皮层动脉栓塞引起视交叉损伤） 4。脑膜炎后的运动障碍包括单、双侧下肢轻瘫，眼球运动功能减退，强直性轻瘫，脊髓引起的感觉障 碍。生长迟缓，智力发育停止是儿童晚期 BM 并发症。并发症在 Sp 所致 BM 尤其严重。5最近对于成人 BM 并发症的调查引起了人们关注，比如：脊髓炎，蛛网膜下腔出血和经常发生的脑血管损伤；总的来说， 75%的 Sp 所致成人 BM 都存在颅内并发症，而这是导致死亡的直接原因。 BM 的预后直接受脑脊液（CSF）中细菌及其抗原浓度的影响。因此，早期合理应用抗生素是治疗 BM 最 基本的手段。一个理想的治疗 BM 的抗生素，除了对致病菌有活性外，其穿透进入 CSF 后的浓度应足以达 到最低抑菌浓度（MIC）的 10-20 倍，大多数的口服抗生素在蛛网膜下腔都不能达到有效的治疗浓度，只 有红霉素，氯林可霉素和四环素少量的进入 SCF。在整个疗程中，抗生素须要静脉注射，不要因病人病情 改善而减低剂量，因炎症恢复时，血脑屏障通透性（BBBP）恢复正常，降低了药物的通透性和 SCF 内药 物浓度；尽管早期应用抗生素，CSF 达到无菌，在许多病人临床症状仍继续恶化。这也表明蛛网膜下腔的 剧烈炎症反应是死亡率和致病率最重要的决定因素。 3 BM 的病理生理学6 7 8 BM 病原菌的毒力与其 3 种成分即荚膜，细胞壁和内毒素（即脂多糖：LPS）密切相关，革兰氏阳性菌的 细胞壁和革兰氏阴性菌的 LPS 为 BM 的致病因素。BM 的病理生理过程可分为三个阶段： （1）原体与宿主因素相互作用引起脑膜炎反应 细菌侵入宿主引起菌血症，随血流经脉络丛进入 CSF，因 CSF 防疫感染的能力极为有限，细菌进而在蛛网 膜下腔大量繁殖。当每毫升 SCF 含有 106 个病原菌时，细胞迅速发生溶解，释放 LPS 和细胞壁成分。这 些致病因素能刺激血管内皮细胞，脑膜巨噬细胞以及脑星形胶质细胞和小胶质细胞产生肿瘤坏死因子 （TNF）和白细胞介素 1（IL-1） 。TNF 和 IL-1 能激活血管内皮细胞上的白细胞黏附受体，使白细胞黏附 于血管壁，释放蛋白水解酶，破坏了内皮细胞间的连接；还能激活花生四烯酸代谢酶类，促进前列腺素 （PGs）产生，并可诱导血小板活化因子（PAF） ，血栓烷（TX）和 IL-8 的产生。 （2）脑水肿 上述结果造成内皮细胞损伤，BBBP 增加和凝血机制激活等。BBBP 增加，导致血浆蛋白和其他大分子进入 CSF 和血管源性水肿；大量白细胞进入蛛网膜下腔释放毒性物质，引起细胞毒性水肿。最终导致 CSF 动力 学，脑代谢和脑血管自我调节障碍，引起脑水肿，颅内压升高和脑血流量减少。因脑缺血缺氧，葡萄糖无 氧代谢增强，CSF 中葡萄糖降低，进一步使血管通透性增加而加重脑水肿。 (3) 系统永久性损伤 脑组织的缺血缺氧，最终导致神经原损伤和不可逆转的灶性或弥漫性脑损伤。 病原体感染与炎症反应过程少数遗传性末端补体（C5-C9）缺陷病人中得到证明。这些病人患流行性脑膜 炎的机率较之正常人超过 8000 倍；然而，由于缺乏末端补体（C5-C9） ，不能形成膜攻击复合物，他们死 亡率却低得多。即使很好地控制了感染，BM 的早期并发症也可能出现。抗生素裂解病原体，裂解产物促 使细胞因子释放引起炎症反应；虽然细菌对抗生素的耐药越来越多10，但是首剂抗生素仍有加重炎症反 应的危险13。从理论上讲，作用于 RNA 合成（如大环内酯类）或 DNA 复制的抗生素可能减少这种危险， 但目前尚无足够的证据支持这种观点9。 4 糖皮质激素在急性 BM 中应用 在所有辅助治疗 BM 控制蛛网膜下腔炎症的药物中，糖皮质激素唯一被临床认可。糖皮质激素可以削弱炎 症反应和减轻脑水肿；11尽管自 20 世纪 60 年代起就用于治疗 BM，但糖皮质激素副作用的出现促使人 们对其适时，有选择的使用。 1988 年公布了在对 200 名 2 个月至 15 岁儿童 BM（其中 17 名为肺炎链球菌，154 为流感嗜血杆菌和 3 名脑膜炎球菌）地塞米松和安慰剂的双盲对照试验表明，地塞米松组神经及听力损害等近期，晚期后遗症 较安慰剂组都有很大下降12。 31991 年，CM Odio 等观察了英格兰国家儿童医院的 101 位婴幼儿，儿童 BM 患者，随机分成辅助用和 不用地塞米松两组，治疗 12 小时后地塞米松组的平均脑脊髓压力，脑灌注得到明显改善；脑膜炎症反应 减轻；脑脊液中的 TNF 与 PAF 浓度减少。而不用地塞米松组情况出现恶化。15 个月后随访，两组神经及 听力损害后遗症有显著差异（P=0.007） 。 1999 年，Mcintyre 等以 “地塞米松”和“脑膜炎”为主题词，在数据库 MEDLINE、HEALTHLINE、AIDSLINE 中查阅了不同语言的大量文献，文献从 1988 年至 1996 年，包括专著、会议摘要、病历研究，运用梅塔 分析（一种综合再分析方法） ，得出结论：在儿童，由流感嗜血杆菌和肺炎链球菌所致 BM，在抗生素应用 之前或同时辅用地塞米松 2 天，其效果是肯定的；而副作用（除了二次发热）并无增加14。巴西的研究 也取得类似结果17。 对于糖皮质激素，在许多前瞻性的研究表明其对婴幼儿，青少年（尤其是由流感嗜血杆菌和肺炎链球菌所 致）BM 是有益的。然而，在治疗成人 BM 时，对糖皮质激素的评价却为数甚少，近几年才散见几篇文献。 1999 年，Gijwani D 等对 60 名成人 BM 进行双盲对照试验，发现地塞米松组与安慰组的神经后遗症无显 著差异（P=0.071） ，尽管地塞米松组病人更年轻，也少合并有其它疾病；而且地塞米松的应用，影响了 抗生素的渗透性15。在印度对 40 名成人 BM 进行双盲对照试验表明地塞米松的辅助治疗可以减少后遗 症的发生，但在治疗组出现了二次发热，胃肠道反应，精神症状等副作用16。 18最近在欧洲对 1993-2001 年收治的 301 名成人 BM 进行的前瞻性的，随机双盲对照试验却取得令人满 意的结果。治疗 8 周后，Jan de Gans 等采用 Glasgow Outcome Scale 评分（1 分：死亡；2 分：植物人 状态；3 分：严重残疾，生活不能自理；4 分：中度残疾，生活能自理，但不能重返工作；5 分：不影响 工作学习） ，1-4 分视为满意，5 分视为不满意。治疗组满意度显然高于对照组，且耐药性及副作用并无增 加。但由脑膜炎球菌所致的 BM 治疗结果无显著差异。 19前不久， Diederk Van debeek 等组织大规模研究，对大于 16 岁的 623 名 BM（Sp 234 名，Nm 232 名，其它 127 名，未知 30 名） 患者进行回顾性分析，认为辅助用糖皮质激素可以大大减少患者死亡率 （P=0.002）和神经后遗症（P=0.05） ；对于 Sp 所致 BM 死亡率下降尤为显著（P=0.001） ；在流行性脑 脊髓膜炎死亡率和神经后遗症也有所减低，但无显著差异。至于胃肠道出血的副作用，对其中的 391 个案 例进行对照试验，治疗组发生率为 1%，对照组为 4%，治疗组优于对照组。总之，常规运用糖皮质激糖 皮质素素对对大部分成人社区获得性 BM 是有益的。 与欧洲发达国家疗效相比，在马拉维（非洲）研究结果令人不满意。20E M Molyneux 等不将 598 名 （其中 Sp 338 名，Hib 170 名，Nm 66 名）儿童 BM 进随机分成地塞米松组（307 人）和安慰剂组（298 人） ，结果显示：两组死亡率相同，后遗症发生率一致（28%） 。作者认为，营养不良，贫血，慢性疾病所 致的免疫抑制（如 HIV 感染）可能是导致糖皮质激素无效的原因。另外，在印度，巴基斯坦21等国调查 研究结果相似。 在国内，有关糖皮质激素在 BM 中的运用资料不多，其调查病例数少，无大规模临床研究，治疗效果尚难 定论。 5 糖皮质激素治疗 BM 的争议 尽早应用糖皮质激素（0.15mg/kg q6h 共 4 天或 0.4mg/kg q12h 共 2 天） ，在发达国家，治疗儿童 BM 被 常规推荐；尤其由 Hib 和 Sp 所致 BM，早期使用糖皮质激素可明显减轻听力损害及其发生率。从近年对 成人 BM 分析来看，似乎也值得推荐。但在发展中国家，糖皮质激素并不能减少死亡率和后遗症的发生率， 因此糖皮质激素的常规使用尚无依据。这可能与就诊不及时，治疗滞后有关，但缺乏科学证据。就 E M Molyneux 等在马拉维（非洲）研究结果，Stephen K Obaro 与 Nicola principi 意见不一致22。Stephen K Obaro 认为两组治疗结果无异，可能是受医疗条件（如护理，抗生素等）的影响，糖皮质激素的使用须 慎重；而 Nicola principi 认为 M Molyneux 等在统计方法上不合理造成错误结果，实际上，糖皮质激素对 Hib 所致 BM 可以改善预后。相反，Stephen K Obaro 和 Nicola principi 提出：在发达国家，Hib 疫苗的 广泛接种使其感染比例的下降，糖皮质激素的作用应重新评估。 尽管糖皮质激素带来了乐观前景，但至今仍无数据表明其能改善革兰氏阴性杆菌，葡萄球菌所致 BM 及新 生儿 BM 的预后；由 Hib 和 Sp 以外细菌引起的 BM，也没有足够试验支持糖皮质激素可以明显改善预后； 革兰氏阴性杆菌（如李斯特菌，大肠杆菌）感染常见于免疫功能低下的病人，同样限制了糖皮质激素的使 用。然而，BM 的致病菌 75-80%是 Hib，Sp 和 Nm，因此糖皮质激素的使用还是比较安全。 糖皮质激素可能导致抗生素治疗失败。糖皮质激素减轻炎症反应，恢复 BBBP，使得药物的通透性下降， 到达 CSF 的药物浓度减低，可能起不到杀菌作用。23 Maria M 等在由 Sp 致病的兔子实验中发现联合地 塞米松确实降低了头孢曲松钠，万古霉素在 CSF 中的浓度，影响了杀菌效果，万古霉素更加明显，根本 起不到杀菌作用。25J L. Gaillard 等对 11 例儿童 BM 试验，认为不影响头孢曲松钠的通透性。24A. Cagri Buke 认为，地塞米松虽降低了头孢曲松钠在 CSF 的浓度，却可达 MIC 的 1000 倍，足以达到杀菌效 果。随着越来越多耐药事件的出现，抗生素的渗透性下降，糖皮质激素的广泛常规使用须慎重。 26 27糖皮质激素的副作用也受到关注。例如消化道出血，二次发热。但来自许多前瞻性实验表明短期 使用糖皮质激素，不增加消化道出血发生率，且多轻微，H2 受体拮抗剂，硫糖铝片可预防其发生；二次 发热不经处理亦可自动消退。 有研究表明，糖皮质激素可能促进海马趾神经元的凋亡，从而加重感知障碍28。 6 糖皮质激素的用药时间 29地塞米松使用期限最好是 2 天，儿童 0.4mg/kg q12h 成人 10mg qd，同时或在抗生素之前使用，这 样可以减少由其引起的并发症。Hib 和 Sp 致病的 BM，糖皮质激素可推荐使用 4 天，但与 2 天治疗时间 相比，孰优孰劣，至今尚无随机对照试验证明。对于脑膜炎球菌，李斯特菌致病的 BM，可疑 BM，或致 病菌不明确，2 天的治疗期更合理；由 Sp 耐药菌株引起的 BM，应十分小心，须密切观察，并复查脑脊液 30。 结束语 BM 的致病菌 75-80%是 Hib，Sp，Nm。健康儿童由 Hib，Sp 感染的 BM，大量的对照试验都表明糖皮质 激素的短期使用可减少死亡率及后遗症发生率，Nm 致病的 BM 虽无显著作用，糖皮质激素的应用仍较安 全。对新生儿 BM，革兰氏阴性杆菌，葡萄球菌 BM，免疫功能低下患者 BM，似无益处，目前资料尚少， 需进一步的临床对比试验。由于国内对此项研究资料匮乏，参考多为国外文献，国内国外情况有所差异， 期待更多研究，但于我们对糖皮质激素治疗 BM 有一定的借鉴意义。 参考文献 1. Schuchat A, Robinson K, Wenger JD. Bacterial Meningitis in the United States in 1995. N Engl J Med1997;337:9706. 2. 李光辉 细菌性脑膜炎的抗菌药物治疗 医学综述 1999; 5（4）:164-166 3 .Odio CM, Faingezicht I, Paris M, et al. 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