肾病综合征高凝状态治疗

肾病综合征高凝状态治疗 肾病综合征(NS)的高凝状态很早就被人们所认识，它是客观的病理过程，其程度常与肾小球病变的严重性 和活动性相平行，且日益受到普遍重视。肾病综合症(NS)并发不同程度的高凝状态、尤其血栓形成，严重 影响病人的预后，是肾病综合征病人常见的致残和死亡的原因，给予抗凝治疗已取得可喜效果。 一、发病情况 肾病综合征并发血栓形成，多见于成年病人，也见于儿童病人。不仅发生于静脉系统，而且也发生于动脉 系统。儿童肾病综合征并发血栓发病率为 1.8%5%，最常见部位为肾静脉，其发病率为 562%，平均 为 35%；其次为深部静脉及肺动脉，其发病率分别为 25%和 15%20%，成年肾病综合征病人并发血栓 形成的发病率约为 10%40%。 二、肾病综合征高凝状态形成的机理 肾病综合征存在高凝状态，易出现血栓形成，其有关因素为凝血因子、抗凝血物质、纤溶系统成份的含量 改变，血小板功能及活化状态异常、静脉瘀滞、血液粘滞度增加、遗传因素以及药物的应用等。 （一）凝血系统异常 凝血因子 肾病综合征病人血中因子、含量升高，且因子大多可高达 600mg/dl 以上；而因子 、含量不足，因子、和活性增强；据研究表明上述凝血因子的含量改变是由于小分 子蛋白从尿中丢失和肝脏代偿合成蛋白增加所致。 抗凝物质 肾病综合征病人血中抗凝血酶(AT-)含量降低，蛋白 C、蛋白 S 含量正常或降低，蛋白 C 活性减弱， 2-巨球蛋白和肝素辅助因子含量升高，且 AT-下降的水平与低白蛋白水平成正相关；据研究表明以 上抗凝血物质的改变是由于从尿选择及肝代偿合成增加所。 纤溶系统 纤溶酶系统包括组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、纤溶酶原激活物抑制物(PAI)及抗纤溶酶（2-AP）的改变。 组织型纤溶酶原激活剂可激活纤溶酶原，纤溶酶原激活物抑制物则可与组织型纤溶酶原激活剂形成复合物 抑制其活性，抗纤溶酶可与已激活的纤溶酶原结合从而使其失去活性。 肾病综合征病人发病初期组织型纤溶酶原激活剂活性降低，其与血胆固醇水平呈显著负相关；抗纤溶酶活 性增加，存在纤溶功能低下，其与血胆固醇水平呈显著正相关。内皮细胞是合成组织型纤溶酶原激活剂、 纤溶酶原激活物抑制物的主要场所，而抗纤溶酶则主要来自于肝细胞。肾病综合征病人以基底膜受损及大 量蛋白尿、低蛋白血症为特征，继发可引起肝细胞合成胆固醇、抗纤溶酶代偿性增加。脂质代谢紊乱则可 损伤内皮细胞，导致内皮细胞合成 t-PAPAI 平衡失调，导致出现高凝状态甚至血栓的形成。 肾病综合征病人血中 D-二聚体（D-Dimer）是升高的，D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子，交联后 再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，D-二聚体具有特异性强，较敏感的血栓前状态和血栓形成 分子标志物之一。在无临床血栓栓塞表现的儿童肾脏疾病中，可作为间接对高凝状态存在的预后和应用抗 凝药物治疗依据以及预后的判断。 血小板功能及活化状态异常 肾病综合征病人血小板数目增加，而且对 ADP、胶原、花生四烯酸(AA)、凝血酶等激动剂聚集反应增强。 血小板高聚集力与低蛋白血症、高脂血症、高纤维蛋白原血症有关。 肾病综合征病人高凝状态时血小板被激活，原存于静止血小板胞浆内血小板颗粒膜蛋白（CD62P） 、溶酶 体颗粒膜蛋白（CD63）及凝血酶敏感蛋白（TSP）脱颗粒发生易位其表达率明显增加，随肾病综合征的缓 解而逐渐恢复正常，提示血小板活化与肾病时高凝状态间关系，是影响其预后的因素之一，动态观察 CD62P、CD63 的改变，有助于监测病情变化及抗血小板活性药的应用。 血液动力学改变 肾病综合征病人血液粘滞度升高，其升高与血液浓缩、高脂血症、高纤维蛋白原血症有关，血液粘滞度升 高，会引起红细胞聚集性增加。 遗传学因素 国外有文献报导肾病综合征病人，若存在凝血因子、凝血因子 V 的基因突变，血栓形成的危险性增加。 其它：强力利尿剂、长期大量糖皮质激素的应用加重高凝状态。 （二）肾实质内凝血异常 应用免疫荧光技术研究，发现在肾小球疾病尤其是肾病综合征时，肾小球内同时有纤维蛋白原/纤维蛋白 活性抗原、交联的纤维蛋白降解产物、因子亚单位、纤溶酶及 -2 抗纤溶酶沉积；通过免疫电镜检查发 现膜性肾病的肾小球内皮细胞上、内皮下、基膜上有纤维蛋白相关抗原和 vWF 沉积，通过免疫组化发现 肾病综合征病人肾活检标本在肾小球内有凝血-纤溶蛋白及血小板产物沉积；这些结果都提示肾小球内皮 细胞是局部凝血激活的场所，凝血酶的产生是通过外源性凝血机制，肾静脉血栓是肾实质内凝血造成的。 肾小球内凝血激活的另一可能机制是免疫复合物沉积之后的补体激活损伤了内皮细胞，内皮下基质暴露， 导致因子激活，引起了内源性凝血。 三、实验室检查 凝血活力的检查： 纤维蛋白原定量：纤维蛋白原的分子量大，不易从肾小球滤过，为肾病血液高凝的重要成份，为常用的 高凝指标。 血、尿纤维蛋白降解产物(FDP)测定：血、尿纤维蛋白降解产物均增高，而且尿纤维蛋白降解产物比血 纤维蛋白降解产物更有意义。 凝血酶原时间(PT)和白陶士部分凝血活酶时间(KPTT)测定，高凝时测定时值明显缩小。 血因子相关抗原（R:Ag） ，是一种高分子量糖蛋白，它是由血管内皮细胞所产生，肾病时升高比其 它肾小球疾病尤为明显。 抗凝血功能有关检查 抗凝血酶(AT-)活力降低，它与疾病严重程度有关。 纤溶系统 组织型纤溶酶原激活剂活性降低，抗纤溶酶活性增加，血中 D-二聚体（D-Dimer）升高的。 血小板功能及活化状态异常 血小板数量增加，血小板颗粒膜蛋白（CD62P） 、溶酶体颗粒膜蛋白（CD63）及凝血酶敏感蛋白（TSP） 表达率明显增加，随肾病综合征的缓解而逐渐恢复正常，提示血小板活化与肾病时高凝状态间关系，是影 响其预后的因素之一。 血液动力学检查 全血或血浆比粘度增加；红细胞计数和压积增加。 血栓弹力图： 是以血液凝固的动力改变图像来观察凝血过程的低下或亢进的动态变化。肾病时血流时 r、k 及 m 时值均 缩短，Ma 及 Me 值增高。 肾病的基本检查 血浆胆固醇增高，与高凝程度呈正相关。 血浆总蛋白、白蛋白均下降，其与水肿的程度、胆固醇增高及血液的高凝状态呈负相关，重症患儿出现 白球蛋白严重的倒置。 四、临床表现 肾病综合征病人由于高凝而引起血栓形成的缓急和堵塞的血管部位、大小的不同而异。肾静脉血栓最常见 的肾病病理类型为膜性肾病和膜增殖性肾小球肾炎，而在局灶节段性肾小球硬化和微小病变肾病少见。典 型的肾静脉血栓或栓塞可表现如下：剧烈的肋腹痛，肋脊角压痛；突然尿蛋白加重；出现肉眼血尿； 肾功能急剧减退；而大多数可能仅有轻微症状，如肾区隐痛、肿胀。确诊可行选择性血管造影， CT、Doppler 超声血流图、静脉肾盂造影。肺栓塞常缺乏典型的症状，不超过 1/3 出现临床症状，如： 胸痛；咳嗽、咯血；呼吸困难；大面积栓塞时猝死。确诊可通过肺闪烁扫描检查。 五、治疗 肾病综合征病人存在高凝状态，易于发生血栓。 （一）一般治疗 低脂饮食，戒烟，控制体重，适当活动、防止长期卧床。 （二）对症治疗 控制血压，使舒张压6g/L；抗凝血酶浓度1mg/L；病理类型为局灶性节 段性肾小球硬化、膜增殖性肾小球肾炎及新月体性肾小球肾炎；彩色多普勒及血管造影显示有肾静脉或 其它血管血栓形成者。出现上述条件之一可选用普通肝素或低分子肝素。 普通肝素(UFH) 肝素具有强大的抗凝作用，尽管包括肝素在内的“鸡尾酒”混合疗法在五六十年代已应用于肾小球疾病的治 疗，但由于对肝素治疗肾小球疾病的机理认识不足，加上对其过量易致出血的过分担心。肝素分子量为 300030000，为带阴电荷的酸性粘多糖，具有降低血液粘滞度作用；除可通过其抗凝作用，阻止血栓的 形成特别是肾小球损伤时肾内微血栓的形成，从而减轻肾小球病理损伤的过程外，对肾小球系膜细胞的 增殖以及肾内炎性介质的释放均有抑制作用。此外，尚可减少胶原、纤维连结蛋白等的产生，阻止肾小球 病变的慢性进展。在系膜增殖性肾炎动物模型中，用肝素治疗除可抑制系膜细胞增殖外，尚可减少纤维母 细胞生长因子和血小板源性的生长因子的基因表达，从而抑制包括板层蛋白、胶原和、以及 FN 等在 内的系膜基质的扩增，保护肾小球基底膜阴电荷屏障等作用。 肝素的用法：肝素以每次 1mg/kg（标准体重）加入 10%的葡萄糖溶液中静滴，每天 1 次，每 1015 天为一疗程，对确诊或高度怀疑有血栓形成者则每天加用 1 次，并可休息 35 天后重复使用 12个疗 程。用药前后及期间监测出凝血和凝血酶元时间,以凝血酶原时间不超过治疗前 12 倍。有出血表现时即 停用普通肝素，伴有严重出血时用鱼精蛋白中和（1mg 鱼精蛋白中和 100u 普通肝素） 。 我们的资料显示肝素配合其它药物治疗肾小球疾病，对肾病综合征的难治性病例有较好疗效，总有效率达 76.2%，特别是对伴有肾静脉血栓形成的患儿，肝素是不可缺少的有效药物。对伴有硬化形成和新月体 形成的病例也有部分疗效。在治疗中人们注意到，许多尚无肾内微血栓形成的病例，运用肝素治疗后仍取 得显著疗效。有文献表明，肝素虽然对已经形成的硬化肾小球可能并无作用，但可保护残余肾小球功能， 阻止肾脏病变的进一步进展，因而出现临床症状的好转。对伴有急性肾功能不全的肾炎病例则有较好疗效。 低分子肝素(LMWH) 低分子肝素是普通肝素经化学或酶促解聚后，分解成一些由较短的多糖链构成的、分子量在 40006500 道尔顿之间的化合物，半衰期较长，而衍生而来的，具有显著抗凝血酶、 凝血因子a 和凝血酶的作 用,其生物利用度高达 98%，半衰期为普通肝素的 24 倍。引起血小板减少，自发性出血较普通肝素少。 低分子肝素具有较强的抗凝作用，我科在国内首先提出对儿童难治性肾病综合征应用低分子肝素的剂量与 方法。应用方法：100120AXaIU/Kg/次，每天次(0.1ml1000AXaIU)，腹部皮下注射，两周为疗程。 如出现出血可用鱼精蛋白中和 （0.6ml 鱼精蛋白中和 0.1ml 低分子肝素） ；应用低分子肝素的指征同普通 肝素。同时观察了 36 例肾病综合征伴高凝状态的患儿，结果表明在原发病治疗的同时合并使用低分子肝 素后，尿蛋白明显减少，其中 88.9的患者获得临床缓解；其中病理类型为 MCNS 和 MsPGN 疗效最好。 儿童难治性肾病低分子肝素治疗前后血液流变学变化，提示肾病综合征患儿治疗前存在高粘滞血症，经低 分子肝素治疗后高粘滞血症明显下降、部分病人完全恢复正常。使用低分子肝素 36 例肾病综合征患者， 所有病人均有皮下淤血，仅 1 例出现血尿，停用低分子肝素后皮下淤血 2 周内逐渐消退，血尿天即消失。 该药长期应用对血脂无影响，无脱发，无骨质疏松等副作用，延长 APTT 不明显，无须实验室监测。 维生素 K 拮抗剂:如华法令mg/d,口服，每日次，维持月。 .抗凝血酶：肾病综合征病人约 30%出现 AT-明显降低，应酌情补充一定量的 AT-制剂。 降低纤维蛋白原：应用降低纤维蛋白原制剂可降低高脂血症病人血中纤维蛋白原约 20%40%。 抑制血小板聚集和活化：可用潘生丁及阿斯匹林。潘生丁具有抑制血小板聚集的作用，也能抑制血小板 对胶原、肾上腺素及凝血酶的释放反应，剂量mg/kg/d，时间宜长，可使用到激素减到维持量时停 用。阿斯匹林有较持久的抗粘附和抗凝聚作用，口服 0.3g次，每日次。 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）： ACEI 可降低肾小球球内压力而减少尿蛋白，提高血浆白蛋白水平， 从而促进纤维蛋白的溶解，减少血栓的形成。 HMG-CoA 还原酶抑制剂：Staton 应用于治疗肾病综合征病人，可使血中总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL) 和甘油三酯水平下降，高密度脂蛋白(HDL)水平升高，从而降低血小板的聚集性，减少血栓的形成。 血浆置换：通过血浆置换可减少肾病综合症病人血中的纤维蛋白原、凝血酶的水平，并促进纤维蛋白的 溶解，从而改善高凝状态。 （四）溶栓疗法 肾病综合征病人出现血栓并发症，通常以抗凝治疗为首选，它可防止血栓形成进一步扩大，使阻塞的血管 缓慢畅通；而溶栓治疗以血栓的消除更快速彻底，在抗凝治疗效果欠佳时可采用，但其出血风险大，应慎 使用。 体内血栓形成后，一部分纤溶酶原在血栓内，血栓溶解主要依靠血栓内纤溶酶的作用。另一部分纤溶酶原 由于在体循环血液中纤溶酶抑制物的作用下，难以形成足量的纤溶酶，所以溶栓作用甚弱。尿激酶是肾脏 分泌的生理性物质，不具抗原性，与血栓内纤溶酶亲和力大，溶栓作用强而副作用小。 溶栓治疗的药物近年来已从第一代的尿激酶、链激酶过渡到第二代的重组的组织纤溶原激活物、重组单链 尿激酶和乙酰化纤溶酶原链激酶复合物等，但由于存在药物选择、剂量、用药途径和疗程等问题，仍未 能广泛使用。 （五）手术治疗 肾病综合症病人出现血栓并发症，经溶栓疗法无效或血栓较大，应采用外科手术取出血栓。 （六）光量子疗法 随着光量子治疗仪的临床推广运用，光量子也运用在治疗肾病综合征高凝状态，疗效亦得到肯定。认为光 量子可增强激素疗效，促进尿蛋白转阴，加速消肿，提高血清白蛋白浓度