胃癌环境危险因素综述

环境暴露因素和胃癌的关系的研究进展环境暴露因素和胃癌的关系的研究进展 胃癌是一种在全球范围内常见的恶性肿瘤，死亡率居全部恶性肿瘤死亡率 的第二位1。全国第三次死因回顾调查结果显示：我国胃癌的死亡率居恶性肿 瘤的第三位2。 胃癌的发生、发展是多因素、多阶段长期作用的结果，与环境暴露和个体 遗传易感等因素有关。移民流行病学观察结果显示：外来移民胃癌的发病率会 逐渐与当地居民的发病率接近,表明胃癌的发病环境因素的作用占很大比例。环 境暴露因素（区别于遗传、心理因素）与胃癌关系的研究主要涉及到饮食(含饮 水)因素、生活方式、职业暴露、感染因素，本文对近年来国内外对上述各因素 和胃癌的关系的研究做一综述。 1、饮食（含饮水）因素 作为消化器官，研究饮食因素和胃癌的关系在生物学上是合理的。在众多 的胃癌可疑病因中，饮食因素被认为是最密切的3。由于食物内容的不同，饮 食因素可以是胃癌的危险因素或保护因素 1.1 饮食中的危险因素 1.1.1 高盐饮食 1965 年，高盐饮食作为胃癌的病因首次被提出来。50 多年来，国内外进行 了大量的关于高盐饮食和胃癌关系的研究。实验室研究证实高浓度的盐可损伤 胃粘膜，导致胃腔内壁细胞的萎缩和脱落，增肌机体对致癌物的易感性4-5。 我国上海开展的一项以人群为基础的病例对照研究表明:无论男女高盐饮食均能 增加胃癌的风险6。Lanfranco D Elia,Giovanni Ross 进行的一项关于高盐饮 食和胃癌的前瞻性研究的文献的 Meta 分析显示：与低食盐饮食组相比，高盐饮 食组胃癌的相对危险度 RR=1.68,95%CI(1.17,2.41)7。尽管高盐饮食和胃癌的 之间的关系得到了大部分流行病学研究结果的证实,但是实验室的结果证实食盐 本身并不诱发肿瘤8。也有研究提示：高盐饮食和胃癌的发病并不相关9。由 于测量食盐摄入的方式不同（包括食物的清淡、盐腌食物的消费、每月食盐使 用量及尿中钠离子的测定等） ，人群中食盐精确的暴露量难以测量，高盐饮食可 能会增加幽门螺旋杆菌感染的风险，而幽门螺旋杆菌与胃癌的发生发展有很大 关系。因此高盐饮食和胃癌关系的研究结论不一致也就不足为奇，也提示我们 以目前对食盐摄入的测量方式去研究高盐饮食和胃癌的关系已不能满足更高精 确性的需要。 1.1.2 N-亚硝基化合物 N-亚硝基化合物（NOC）在自然界广泛存在，饮食及饮水是 N-亚硝基化合 物对人类的主要暴露途径。目前的观点认为：食物及饮水中的亚硝酸盐和胺类 在体内（主要是胃）经亚硝化作用生成亚硝基化合物，导致胃粘膜癌变。流行 病学研究提示 NOC 和胃癌存在密切的关联101112。但是也有研究结果不支持 上述观点。Knekt P 等进行的关于硝酸盐、亚硝酸盐及 N-亚硝基化合物与胃癌 关系的队列研究结果显示：硝酸盐、亚硝酸盐及 NOC 与胃癌无关1314。目前 的研究结果提示我们：NOC 与胃癌的确切关系，仍需进一步高质量的研究，而 如何准确的测定食物中亚硝基含量及人体摄入量是研究饮食中亚硝基化合物和 胃癌关系的关键。 1.1.3 烟熏、烧烤、油炸类食物 烟熏、烧烤、油炸类等食物在加工过程中易形成苯并芘（BaP）等多环芳烃 类化合物，而 BaP 是一种致癌作用很强的间接致癌物。烟熏、烧烤、油炸类食 物与胃癌的关系也有不少的研究，多数研究均显示：烟熏、烧烤、油炸类食物 能增加胃癌的危险性。Su Juan FEI,Shu Dong XIAO 在上海市区进行的一项饮 食与胃癌关系的病例对照研究结果显示，油炸食物（OR=3.7,95%CI:2.74.9） 和烟熏食物（OR=2.6，95%CI:2.03.4）是胃癌的危险因素15。国外也有多项 研究表明，烟熏、烧烤、油炸类食物是胃癌的危险因素16-17。 1.1.4 霉变食物 胃癌的发生率在全球尤其是西方国家呈现下降趋势，和冰箱的普及导致食 物霉变的概率降低有关。霉变食物含有黄曲霉、杂色曲霉等致癌物，经常食用 霉变食物的地区往往胃癌高发。胃癌高发地区河北赞皇县玉米面中检出了黄曲 霉 B2 和杂色曲霉。福建省长乐市进行的胃癌高发现场的病因学研究发现：当地 的地瓜丝提取液培养分离出黄曲霉、局限曲霉、杂色曲霉等18。流行病学观察 和实验室研究均提示：霉变食物是胃癌的危险因素。 1.2 饮食因素中的保护因素 1.2.1 水果和新鲜蔬菜 水果和新鲜蔬菜因为富含多种维生素、植物素19常被认为是胃癌的保护因 素，尤其是维生素 C 具有抗氧化和抑制体内亚硝胺的合成的作用。水果和新鲜 蔬菜作为胃癌的保护因素，在多数的研究中取得了一致的结论20-22。1997 年 国际癌症研究基金会（WCRF）和美国癌症研究所（AICR）召集专家座谈会上把 水果、蔬菜总结为“令人信服的”胃癌保护因子23。由于早期的研究证据基本 来自病例对照研究，后期有不少的队列研究并没有得出水果、蔬菜对胃癌的保 护作用的结论。因此，2003 年 WHO/FAO 专家咨询会给水果和蔬菜下的结论是： “可能的”但不“令人信服的”降低胃癌的危险性24。由于男女解剖结构生理 状况生活方式有着各自的特点，水果和蔬菜是否是胃癌的保护因素，和性别有 一定的关系。Meira Epplein，Xiao-Ou Shu，Yong-Bing Xiang 等对上海市 19962007 年确诊的男女胃癌患者和水果蔬菜消费的研究显示：对于女性，没 有发现胃癌和水果或蔬菜有关联性；对于男性，增加水果的摄入可以降低胃癌 的风险，但是没发现增加蔬菜的摄入和胃癌之间的关联性25。Susanna C 等进 行的一项关于水果和蔬菜的消费和胃癌发病率的前瞻性研究表明:蔬菜的摄入可 降低胃癌发病的风险，但是没有发现水果消费和胃癌发病率之间有明显的联系 26。Neal D. Freedman Amy F.Subar 等人在美国进行的一项大型前瞻性队列 研究显示：无论水果还是蔬菜的摄入，均未发现与胃癌有关27。由于蔬菜和水 果可能主要是因为富含维生素 C、胡萝卜素而表现出对胃癌的保护因素，不同 蔬菜水果的维生素含量相差很大，尤其是柑橘类水果维生素 C 含量非常高，而 这与一些研究显示柑橘类水果的胃癌保护作用更明显相一致28。蔬菜中的葱蒜 类对胃癌的保护作用可能主要是和其中大蒜素有关。大蒜的抗肿瘤原因的实验 室研究比较多29-30，最近来自流行病学的研究也表明:大蒜是胃癌的保护因素 31-32。 1.2.2 豆制品、牛奶 流行病学研究表明：豆制品、牛奶对胃癌有保护作用33-34。大豆的抗癌作 用主要源于其中的异黄酮成分，有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。实验室发现牛奶 脂肪中含有大量潜在的抗癌活性成分，如共轭性亚酸，它可以降低由化学物质 诱导的小鼠表皮肿瘤以及小鼠前胃癌的发生率。因此多喝牛奶多吃豆制品无疑 对预防胃癌有重要意义。 2、幽门螺旋杆菌感染 幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，HP）感染是胃癌发生过程中的一个 重要危险因素。据估计世界上有一半的人感染 HP,不同的国家的流行情况不一 样35。有文献称：HP 感染者的胃癌的危险性是非 HP 感染者的 36 倍36。由 于胃癌的组织学类型（肠型和弥漫型）不同，发生的位点（贲门癌和非贲门癌） 不同，HP 的 CagA 多态性等，HP 感染和胃癌的关系研究结果呈现出多样性甚至 相反37。但是基于充足的流行病学观察资料38-41，可靠的实验动物模型42和 相关机制的实验室研究43-44，1994 年 WHO 已经将 HP 定为 I 类致癌物。 3、生活方式与胃癌 关于吸烟与胃癌的关系的研究的结论，存在着不一致性。Ricardo Ladeiras-Lopes，Alexandre Kirchhofer Pereira 等人对 19982007 年发表的 吸烟和胃癌关系的文献的 Meta 分析显示：与不吸烟者相比，吸烟者胃癌发病的 相对危险度 RR=1.53,95%CI：1.42-1.65，差异具有统计学意义45。 Gonzalez CA 等人通过欧洲 10 个国家的 23 个研究中心的人群进行前瞻性队列研究，平均 追踪年限 5 年，结果显示随着每日吸烟量的更多，吸烟年限的延长患胃癌的危 险性明显增加46。尽管有不少的队列研究47-48证实吸烟是胃癌的危险因素， 但是吸烟胃癌之间的生物学效应尚不明确，也缺乏明确的剂量反应关系。关于 吸烟与胃癌无关的研究结果也时有报道49。酒精本身并没有毒性，但是酒精的 初级代谢产物乙醛最近被认为是局部致癌物50。国内外对酒精与癌症的研究颇 多，但是得出的结论并不一致。Mei-Ju Chen, Yuan-Yow Chiou 等人在台湾进 行的一项病例-对照研究结果显示：饮酒能增加胃癌的风险（OR=1.5, 95%CI:0.9-3.2） ，但是差异没有统计学意义。该项研究同时证实了吸烟是胃癌 的危险因素，并且吸烟与饮酒对胃癌的发病来说，二者具有协同作用51。日本 Taichi Shimazu，Ichiro Tsuji 等人对日本国内关于饮酒和胃癌关系的病例- 对照研究和队列研究的 Meta 分析显示:所有的 11 项病例-对照研究均提示饮酒 与胃癌无关，11 项队列研究中有 9 项表明饮酒与胃癌无关，仅有一项研究证明 饮酒会增加男性胃癌的风险52。最近来自欧洲 Cancer and Nutrition（EPIC）队列研究表明：重度饮酒能增加胃癌的风险（HR=1.65,95% CI：1.06-2.58） ，轻度饮酒与胃癌的联系没有统计学意义；饮酒类型中啤酒与 胃癌有关，而白酒、烈酒与胃癌无关，没有发现饮酒和胃癌之间存在剂量反应 关系53。尽管国际癌症研究机构（IARC）在 2007 年将酒精饮料作为人类的致 癌物，但是就目前的研究来说，饮酒作为胃癌的危险因素，还缺乏足够的证据 和说服力。生活方式中饮茶尤其是绿茶由于含有茶多酚，被认为是胃癌的保护 因素，国内外的研究比较多，但不同地区的研究结果并不一致。虞建锋对慈溪 市胃癌发生影响因素的病例对照研究结果表明:饮绿茶是胃癌的保护因素54。 穆丽娜对泰兴胃癌危险因素的研究中发现：饮绿茶可降低个体患胃癌的危险性， 并且随着饮茶量的增多，浓度增高，饮用年限数延长，保护作用增强，呈明显 的剂量效应关系55。但是国内 Yong Zhou，Ni Li 等人以及国外 Shizuka Sasazuki，Akiko Tamakoshi 等人做的 Meta 分析均显示：在队列研究中，没有 发现饮绿茶和胃癌有关系，而病例对照研究提示饮绿茶对胃癌有微弱的保护作 用56-57。绿茶是否属于胃癌的保护因素，还有待进一步的研究。 （4）职业暴露因素 由于胃癌属于多阶段进行性的慢性疾病，个体暴露剂量难以精确测量，目 前职业因素与胃癌关系的研究很少开展前瞻性队列研究。职业暴露因素中，虽 然有文献显示石棉有微弱的提高胃癌风险的作用58，但是大部分研究结果显示 胃癌和石棉暴露无关59-61。国外 Miguel Santibanez,Juan Alguacil，Manuela Garca de la Hera 等人进行的一项以医院为基础的病例-对照研究结果显示： 高温、粉尘作业环境能增加胃癌的危险62。在农业人员中，含氮化肥和富含胺 类、酰胺类的农家肥料可能会通过污染饮用水及食物链的富集作用，使人的硝 酸盐的暴露量增加，增加胃癌发病的危险性；农药作为一种有毒有害物质，可 能具有潜在的致癌致突变作用。农药化肥的暴露可能和胃癌的发病有关63-65。 由于影响胃癌发生的因素众多，各因素之间往往具有复杂的网络关系，因 此职业暴露因素与胃癌关系的研究，需要前瞻性队列研究进一步加以论证。 5、其他因素 微量元素硒具有抗氧化作用，研究其与胃癌的关系的文献较多。在中国林 县进行的随机营养干预试验显示：血清硒的水平与胃癌负相关，但仅限于贲门 癌66。Chihaya Koriyama 等人对趾甲硒水平和胃癌关系的病例-对照研究提示： 可能只在低硒水平的人群中，硒才发挥对胃癌的保护作用67。而血清铁水平是 否和胃癌有关，目前的研究没有得到一直的结论68-69。国外对残胃模型小鼠 的饮食添加碳酸盐诱发肿瘤已经取得成功70，碳酸盐可能是胃癌的危险因素。 规则的长期服用阿司匹林能降低胃癌的风险71-72，除了阿司匹林，其他非甾 体类消炎药也有类似的降低胃癌风险的作用73。他汀类药物也可能具有降低胃 癌危险的作用74。2013 年国际癌症杂质首次报道了鸦片可能是胃癌的新 的危险因素75。 参考文献： 1 Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. 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