硕士学位论文-间氟苯甲醚的合成工艺研究.pdf

分类号 注 密级 学位论文 间氟苯甲醚的合成工艺研究 题名和副题名 作者姓名 指导教师姓名陆明教授 申 请 学 位 级 别 硕 士专 业 名 称应用化学 论文提交日 期论文答辩日 期 学 位 授 予 单 位 和 日 期南 京 理 工 大 学 答辩委员会主席 评阅人 年月日 注注明 国际十进分类法的分类号 。 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果,尽我所知,在 本学位论文中,除了加以标注和致谢的部分外,不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果,也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料 。 与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 己在论文中作了明确的说明。 研究生签名 瓶年 介, 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档,可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容,可以向有关部门或机构送 交并授权其保存 、 借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容 。 对 于保密论文,按保密的有关规定和程序处理 。 研究生签名 柯年户、 旧 硕士论文间氟苯甲醚的合成工艺研究 摘要 间氟苯甲醚是一种重要的有机化工原料和中间体,可用于合成喳诺酮类抗菌药 物和含氟液晶。 喳诺酮类抗菌药物已经发展到第四代,其药物活性强,耐受性好,不 良反应低,具有重要的应用价值和发展前景 。 论文以间氨基苯酚为原料,经过乙酞化氨基保护 、甲基化 、碱性水解去保护和 一重氮化四步反应得到间氟苯甲醚 。首先以乙酸配为酞化试剂得到间 轻基乙酞苯胺接着在碱性环境中,用硫酸二甲酷进行甲基化反应得到间 甲氧基乙酞苯胺将间甲氧基乙酞苯胺在碱性条件下水解得到间氨基苯甲醚最后经 过重氮化得到重氮盐,重氮盐在四氯化碳中分解得到 目标产物间氟苯甲醚 。 总收率达到。 其中甲基化反应和水解反应连贯进行的“ 一锅化 ” 反应,使得两 步反应的总体收率比文献值提高在有机溶剂中进行的重氮盐分解反应,反应 收率比文献值提高了。 论文还通过实验研究了各影响因素如反应温度 、 反应时间 、 催化剂 、 原料配比、 加料顺序等因素对产物收率的影响,最后通过单因素实验和正交 实验,优化了各步反应工艺并进行了重复实验验证 。采用、弓、 一、 等分析检测手段对产物进行了定性定量分析,确定了目标产物间氟苯甲醚 。 论文经过探索,在提高反应收率的同时,简化了实验操作,减少了有机溶剂的 使用,降低了反应成本,具有广阔的市场前景 。 关键词间氟苯甲醚,间氨基苯酚,合成,氨基保护,一反应, “一锅化 ” 反应 硕士论文 一, , , 一 邓一 一一, 一又一 一 一一 又一一 如尹 一尹 , , , 、 、 一 , 一, , 一,一,”, 一,“, 硕士论文间氟苯甲醚的合成工艺研究 目录 摘要 绪论 , , , , 概述 、 国内外含氟有机中间体的研究概况 合成含氟芳香族化合物的方法 ,二 ,二 间氟苯甲醚的用途 目前间氟苯甲醚的合成路线 以硝基苯为原料 , ,一 ,以间氨基苯酚为原料, 乙酸化反应 一 甲基化反应 , 。 ,一 水解反应 ,重氮化反应 本文的主要研究目的和研究内容 , 研究目的 , 、 ,研究内容 实验部分 试剂及仪器 , , 实验合成路线 一 实验步骤及产物表征 , 间轻基乙酞苯胺的合成及表征 间甲氧基乙酞苯胺的合成及表征 巧 间氨基苯甲醚的合成及表征 , 间氟苯甲醚的合成及表征 结果与讨论 乙酞化氨基保护 反应机理 , , 溶剂的选择, 加料顺序对收率的影响 ,反应时间对收率的影响 反应温度对收率的影响 、 甲基化反应 反应机理,二,二, 反应溶剂的选择 甲基化试剂的选择, 物料比对收率的影响 , ,二,二 浓度对产物收率的影响 。 反应时间对产物收率的影响 催化剂对反应的影响 ,二, , , , , 目录硕士论文 甲基化反应条件的评选 最优条件的验证 “ 一锅化 ” 反应 一氟化反应 反应机理 , 亚硝酸钠用量对重氮盐生成的影响二, 温度对重氮盐生成的影响 重氮盐生成反应时间对反应的影响 , 重氮盐加热分解时间对反应的影响 , 重氮盐分解方法和分解温度的确定 合成间氟苯甲醚的优化工艺条件 结论 丫 内, 谢致 参考文献 硕士论文间氟苯甲醚的合成工艺研究 绪论 概述 间氟苯甲醚一。 分子式,结构式 分子量沸点 密度留,状态为无色透 体 。 国内外含氟有机中间体的研究概况 众所周知,在有机化合物中引入氟原子常常能使其表现出特殊的生物和生理活性, 因而近年来开发了大量的含氟农药 、医药,创造出了惊人的社会效益和经济效益,。 长期以来,制药行业一直是精细化学品工业的发展重点。由于制药行业增长速度远 远高于其它精细有机合成工业,精细化学品企业对其关注程度有增无减 。 医药中间体化学结构比较复杂,合成往往需要多步反应,产品具有较高的附加值, 因此它不仅在国内有广阔的应用前景,在国外也有潜在的市场 。 据权威机构统计,世界 销售量领先的大品种为、西带他丁 、氯雷地定、氨氯地平 、奥美拉哇、西地那 非 、氟西丁 、普代他丁 、兰索那哇 、等。 含氟芳香族化合物可作为医药 、 农药等生理活性物质,也可作为染料 、感光高分子 材料 、试剂 、助剂等阎。含氟芳香族化合物之所以具有以上作用是由于氟原子的引入改 善了有机化合物的生理活性,这是由氟原子的特性所决定的氟原子的范德华半径与氢 原子最为相近一一,一一,而氯原子的范德华半径就要大得多 一一。故有机化合物中的氢原子被氟原子取代后,体积大小几乎没有变 化,因而不会被生物体中的酶受体所识别,能毫无困难地替代非氟母体进入生物体的代 谢过程,这就是所谓的伪拟效应。由于氟原子半径小,又具有较大的电负性增加了氟 与碳的亲核作用 。氟原子很难以的形式离去,而且由于 一键的键能较大一 一一 一一 一 它们所形成的 一键键能要比 一键 键能大得多,明显地增加了含氟有机化合物的稳定性,也难以自由基形式离去 。这样, 代谢过程中,酶往往不能以断裂一键的方式断裂 一键,结果是含氟化合物因伪拟效应 参与代谢但又不能按正常的过程进行,在一定的阶段就出现了代谢障碍,具有显著的抗 代谢性并产生种种效应。 当氟原子取代了这类化合物中的氢原子,此类脂化合物在生物膜上的溶解性得到增 强,促进其在生物体内吸收与传递速度,使生理作用发生变化 。 所 以含氟化合物 比不含 氟化合物在医药,农药等药物性能上具有用量少 、 毒性低 、 药效高 、 代谢能力强的特点, 这些生物活性含氟化合物作为活性更强、选择性更高的药物及农药已被广泛应用件 绪论硕士论文 用在高分子材料上,由于 一键键能大 、 键长短 、无伸缩性 、折光率小等特点,氟原子 引入非线性光学高分子材料后,反应活性提高 、 性能稳定,比没有氟原子的材料性能得 到较大的提高作为试剂 、助剂等方面,其活性 、稳定性 、光泽性也得到增加 。 瑞士 著名有机化学家最近提出,今后推动有机合成发展的动力将不再是具有复杂 结构有机分子的合成,分子结构与性能关系的研究将取而代之上升到中心位置 。 所有重 要的天然酶和受体的抑制剂将成为有机合成的重要 目标物由于许多氟原子取代的底物 在作为生物过程的选择性抑制剂、 酶或代谢过程的探针 、 抗代谢物等方面具有重要作用, 导致近年得到了不少国内外有机化学工作者和有关公司的研究与开发,川。 目前在医疗机构临床实验的药物中超过是有着含氟芳环结构的,在农用化学品 方面这个比例更是高达。我国氟石储量丰富,是世界含氟药物和中间体产量最大的 国家之一 。 从整体上看,我国氟苯类中间体发展较晚,目前生产规模较小,我国工业和 医药行业对含氟苯类中间体的需求急剧增加 。 近年来,发展速度较快的是 “ 十五 ” 期间 含氟中间体的合成技术 。 因此,氟苯类中间体是今后 一 年国内含氟中间体研发的主要 方向之一 。 合成含氟芳香族化合物的方法 合成含氟芳香族化合物的方法很多,主要有直接氟化法 、卤素交换法 、氟代脱硝法 和一法 。 直接氟化法 直接氟化法是用氟元素直接对芳烃进行取代,这是十分激烈的反应,一般氟元素必 须在氮气或氢气的稀释下,在很低的温度下通入到芳烃的惰性溶剂稀释液中进行反应, 这类反应机理类似于其它卤素分子的亲电取代反应 “, 。 虽然芳香化合物的直接氟化也 是可以进行的,但是其选择性尚未达到商业化生产的要求 。 芳香化合物最好在酸性介质 中如硫酸 、甲酸中通过亲电反应机理实施氟化 。 这类芳香化合物直接氟化工业化生产的 最大障碍在于一些区域位置选择性异构体合一氟及多氟化物的分离 ,“。由于直接进行 反应不易控制,副反应较多,且反应条件及对设备的要求比较苛刻,因此,这类反应较 少用于含氟芳香族化合物的合成 。 卤素交换法 卤素交换法产生的氟化反应,一般出现在被硝基,氰基那样的强吸电子基团所活化 的芳香族卤化物与碱金属氟化物之间,结果将卤素变为氟的方法 。这个方法是在世 纪年代开发,现在 已在工业上被广泛利用 。 一一一 一 吸电子基,其他 硕士论文间氟苯甲醚的合成工艺研究 卤素,特别是氯 ,其他 。 该反应为一种芳香族亲核取代反应,可看作是活性的 “ 裸体 ” 的氟离子,攻击芳香 族分子上电子密度低的碳原子,经由型的中间体,然后发生卤离子的消除 和芳香族环再生的反应 。 氟化反应是固液非均相反应,不同的溶剂对氟化反应结果影响很大,通常都使用非 质子性极性溶剂,如环丁矾 、二甲矾 、 二甲基亚矾 、二甲基甲酞胺 、 一 甲基毗咯烷酮等 , 但是并不是所有连在芳环上的卤素原子都能被碱金属或碱土金属氟化盐氟化而被 取代,实际上只有活化了的卤素原子才能被简单氟化剂进行卤素交换取代 。 一般来说, 在苯的邻位对位存在吸电子基团如硝基 、氰基 、醛基 、酉 旨 基 、三氟氯甲基或磺酸基 等时,与苯环直接相连的卤素主要为氯被诱导活化成为良好的离去基团,从而易于 为与苯环碳成键更为紧密的氟所代替,卤素交换氟化得以实现 。 但若卤素原子处于吸电 子基的间位,则很难被取代 。 所以对合成一些含氟芳香族化合物来说,卤素交换法存在 一定的局限性 。 氟代脱硝法 近年来研究发现,用氟代脱硝可以高收率合成间氟芳香族化合物,其条件是芳环上 具有吸电子基团,这时硝基作为离去基团比氯 、澳容易,故氟代脱硝较卤素交换 、希曼 反应等方法反应条件温和 、 易控制 。 为使无机固相中氟离子能有效的转移到有机液 相 反应底物的溶液中参与反应同时将生成的硝基离子从有机相转移到无机相,通常都 要用相转移催化剂 。 氟代脱硝反应实际上是芳环上的亲核取代反应,芳环上发生亲核取 代反应通常要求芳环上至少存在一个吸电子基团,有利于降低芳环上的电子密度,使亲 核取代反应容易发生 ,。 一反应 尽管氟化学的研究早在世纪就已经开始,世纪年代的一反 应合成含氟苯,标志着重氮化合成含氟芳香族化合物的开端 。 将苯胺类化合物又重氮化得到芳香族氟硼酸重氮盐又,然后把它 分解而生成芳香族氟化物 仙的合成方法希曼反应。该方法如下十一 盐 的制备方法是将与酸成盐后用等无机亚硝酸盐重氮化所得到的到 盐,然后把析出的结晶用冰水 、乙醇 、乙醚等洗净,然后真空干燥制得 。最后用小火焰 加热晶体表面,使其分解而得到。经过多年的研究和实验方法的改进,反应定位性 强,且质量稳定,一反应仍然是实验室制备含氟芳香化合物的主要方法 。 绪论硕士论文 综合考虑以上几种方法,首先直接氟化反应剧烈,十分危险不适合由于化合物为 间氨基苯酚,不存在卤素交换条件,同时由于芳环上含有轻基,轻基是供电子基团,使 得电子云密度增加,不易发生亲核取代反应,所以氟代脱硝方法也不适合 。 最后本实验 选定重氮化一 脱重氮化一 氟化反应 。 间氟苯甲醚的用途 氟原子电负性强 、 体积相对较小,因而含氟芳香族化合物具有很多独特的性质,在 生物学 、医药 、 农药等领域中具有很重要的应用价值 。 含氟的药物分子具有较强的亲脂 性和穿透能力以及药物活性,有利于到达作用部位,从而使得药物的剂量减小有机氟 农药具有生物活性高 、 选择性好的明显特性,因而能达到施药量小、高效 、低残留的效 果 。由于氟原子与氢原子大小相近,因而使药物具有“ 拟态 ” 效应,即氟取代了氢而不影 响药物进入代谢体系的能力 。 又由于氟的强电负性,一 间比一 键键强的多,这不但 使药物稳定性加强,延长药效,同时还可以增加药物的脂溶性,使其易被肌体吸收,从 而达到了用量少 、 疗效好 、 副作用小等特殊功效 。目前,一的农用化学品以及 一的药物中至少含有一个氟原子,。 间氟苯甲醚具有很好的热稳定性及较高的脂溶性,由于氟原子的引入使药效增强 、 作用持久 、副作用降低,是医药 、农药的合成产品的重要中间体,还可以用于合成清洗 液体的氟化光敏抗蚀剂,主要用于制造集成电路 、等离子刻蚀和液晶显示器 , 。 间氟苯甲醚可用于喳诺酮类抗菌药物的合成 。哇诺酮 类抗菌药是一类新型的合成抗菌药,它的问世在药物发展史上具有划时代的意义。自从 年发现具有新结构类型的抗菌药蔡陡酸以来,经过四十多年的发 展,如今已经合成并进行药理筛选的哇诺酮类化合物达十万多个,从中已经开发上市的 有数十种常用药物,目前正在开发的哇诺酮类化合物大约有多个,这类药物在临床 应用中仅次于头抱菌素类药物,其中有的品种抗菌作用和疗效完全可与优 良的半合成头 抱菌素相媲美 。所以,在世纪,哇诺酮类药物将成为世界上竞相开发和生产的重点 抗菌药 。 而作为合成喳诺酮类药物的原料间氟苯甲醚的市场需求量也在不断增大,有着 广阔的市场前景 。 左氧氟沙星为氧氟沙星的一 型异构体,在治疗呼吸道 、泌尿道 、 肠道 、 胆道等各种器官感染方面,作用增强一倍,抗肺炎链球菌或性强,耐受性好,不 良反应低 。 莫西沙星对抗肺炎链球菌 、 无乳链球菌 、 结核分枝杆球菌具有前活 性,其抗厌氧菌的活性与甲硝哇相似,为头抱西丁和头抱替坦的一倍 。 加替沙星年底在美国首次上市,抗革兰阴性菌的活性比环丙沙 星强倍,对肺炎支原体 、表皮葡萄球菌及肺炎链球菌的活性是环丙沙星的倍 。 对大 硕士论文间氟苯甲醚的合成工艺研究 多数呼吸道致病菌 、 包括耐青霉素的肺炎链球菌 、 流感嗜血杆菌和勃膜炎莫拉菌都有较 强的活性 。 左氧氟沙星 莫西沙星 加替沙星 酪氨酸是一种人体内非必需氨基酸,它在动物体内可通过苯丙氨酸的经基化完 成 。 酪氨酸是多种重要蛋白质和酶的组成成分 。同时它也是甲状腺素 、 神经传导子激素 肾上腺素和去甲肾上腺素及中枢神经传导子多巴胺的前体,。间氟苯甲醚合成的 氟一一 碘苯甲醚后,进一步反应合成一 酪氨酸 。 间氟苯甲醚是合成一 氟一一 氰基苯酚的重要原料。而一 氟一一 氰基苯酚是合成含氟 液晶显示的重要原材料 。 含氟液晶是近几年才合成出来的性能优越的新液晶材料 。由于 氟原子与氢原子在体积上较为接近,因此在结构上不会因位阻效应而影响己经有序排 绪论硕士论文 列同时氟原子有较高的电负性,能保证含氟液晶在结构上有适当的偶极矩及合适的 ,含氟液晶粘度较低,显示响应速度较快,是研制中、 高档液晶制作的显示器件 的优 良显示材料一,。 竺 一 丛鱼冬 苯 尹 阵 八 、 目前间氟苯甲醚的合成路线 目前还没有合成间氟苯甲醚的具体路线,根据国内外合成其相似化合物的文献资 料,间氟苯甲醚的合成主要有以下三条合成路线 。 以硝基苯为原料 硝基苯经澳化 、还原 、重氮化 、醚化制取间氟苯甲醚,其反应历程如下 么二从 一 不 万 一一 ”几气 妙 人气尸 ,场 一 一 一 一 知 卜 , 气 软黑 执 红 级 一一 以硝基苯为原料,在澳化过程中,将硝基苯 、铁粉和碘搅拌下于 滴加进浓硫 酸干燥过的嗅素,加完后搅拌,再加入等量的铁粉和嗅素,重复操作次 。冷至室温后 转至亚硫酸钠水溶液中,经干燥 、 过滤,蒸馏得到间嗅苯甲醚,经卤素交换法制得间 氟苯甲醚 。 卤素交换法制备 目标产物时,向原料中加入氟化钾 、环丁飒,并通入氮气,然后加 热到 左右反应 。通氮气的目的是为了避免空气中的水分进入反应体系 。另外,为 了防止原料和溶剂中的水分对反应产生影响,反应前应对氟化产物进行真空干燥,对氟 化钾进行高温干燥 。 反应完后加入甲苯以萃取有机物,这样可以减少产物的损失,所得 硕士论文间氟苯甲醚的合成工艺研究 萃取液蒸去甲苯后即可获得氟化产物的粗产品。 认为,由于在所用极性非质子性溶剂中溶解度太小,因此,微量水的存 在可以有效增加相间传质作用,从而有利于反应进行 。 通常反应前用真空干燥使其中的 水含量,产物中无水解副产物。年由在合成邻硝基氟苯中首先发 现了由于水存在时得到的副产物邻硝基甲醚 。 水的存在会降低产率,形成可爆炸的苯酚 钾,但是此物质具有极强的亲核性,会进行进一步反应生成二苯基醚类副产物 。 在过多水存在下,反应不进行 。 水含量太少接近无水时,无机相与有机相之间 的传质作用受到很大影响,反应仅限于原料与在溶解于有机相中的微量的和无机固 相表面之间进行,反应速率受到限制 。 具有高电负性的氟能稳定瞬间存在的碳正离子,使之易由亲核进攻向相对容易的置 换发生。 所有氟化剂都具有较强的吸湿性,因而彻底干燥极为困难,因而反应体系中始终有 水存在 。 所以,本合成路线长,操作复杂,总产率低,不适应工业化生产 。因此研究意 义不大 。 以间氨基苯酚为原料 以间氨基苯酚制备间氟苯甲醚时,是间氨基苯酚中两个基团的转化过程,氨基转换 为氟原子,轻基转化为甲氧基 。 因此以间氨基苯酚为原料合成间氟苯甲醚的路线有两种 先甲基化后重氮化 六 一若 一 一刁卜 有文献报道以间氨基苯酚为原料,不经过氨基保护直接进行轻基的甲基化反应, 该反应的甲基化试剂为气体氯甲烷,采用高压设备,安全性差,操作不方便,投资高 。 由于间氨基苯酚中,轻基的供电性使得氨基的亲和能力大于轻基,直接用硫酸二甲酷进 行 甲基化时,氨基和硫酸二甲醋发生副反应 。 硫酸二 甲醋的消耗量增大,而且反应难于 控制,得不到纯净的目标产物 。 先重氮化再甲基化 绪论硕士论文 啦逻 根据合成间滨苯甲醚的文献报道,以间氨基苯酚为原料,经过重氮化将氨基转 化为氟原子后,再经过甲基化将轻基转化为甲氧基 。 在此合成过程中,由于轻基的水溶 性较大,在重氮化反应中,经基和水分子之间容易形成氢键,制备的重氮盐难于彻底干 燥脱水,致使重氮盐的合成收率降低而在重氮盐的分解过程中,水作为亲核试剂 进攻芳正离子,快速形成中间体正离子,再脱质子生成酚类 二鱼叽动 ,二厂,习 二 、 犬,丫, ,十 一一二一句且 十且 匕、 习 所以,重氮盐要充分干燥后才能分解,避免水的存在发生上述副反应 。 但是,由于 苯环上连有轻基,和水的结合能力强,生成的重氮盐溶解在水中,不仅使重氮化反应收 率明显降低,而且降低重氮盐分解收率 。 乙酞化反应 由于胺类化合物对氧化和取代等反应都很敏感,为了使分子其它部位进行反应时 氨基保持不变,通常需要用易于脱去的基团对氨基进行保护 。 将胺变成取代酞胺是一 个简便而应用非常广泛的氨基保护法 。常用的简单酞胺类化合物其稳定性大小顺序为 甲酞基 乙酞基 苯甲酞基 。除此之外,卤代乙酞基衍生物也常用 。这些化合物对于温 和的酸水解反应的活性随取代程度的增加而增加 乙酞基氯代乙酸基二氯乙酞基三氯乙酞基三氟乙酞基 。 一般来讲,在进行亲电取代 、硝化 、卤代等反应常选用乙酞基来保护芳香胺 。胺 类化合物的乙酞化或取代乙酞化是用酞氯 、酸配进行酞化,并且比较稳定,传统上是 通过在强酸性或碱性溶液中加热来实现保护基的脱除。 生成梭酞胺的反应历程可简单表示如下 硕士论文间氟苯甲醚的合成工艺研究 、酬。日姚 厂陌 流 星 一十 又一 一一 一卜 又一一月牙一 又 酞基是吸电子基,它使酞胺分子中氨基氨原子上的电子云密度降低, 电性的酞化剂质点相作用,即不容易生成,二酞化物 。 不容易再与亲 在酞化剂 酞化剂是酸配 分子中,是一 。 时,酞化剂是梭酸是 于于时, 是一时,酞化剂是酞氯 。 如果被酞化的胺和酞化产物熔点不太高,乙酞化时可不另加溶剂 。 例如,由间甲苯 胺制备间甲基乙酞苯胺 。 如果被酞化的胺和酞化产物熔点较高,就需要另外加苯 、 甲苯 、 二甲苯或氯苯等非水溶性惰性有机溶剂,例如,由对氨基苯乙醚制备对水一 乙酞基苯乙 醚。另外,也可以用冰乙酸作溶剂 。例如,从,一 二硝基苯胺制各,一 二硝基一 乙酞基苯胺另有文献报导在间氨基苯酚以酞化时使用冰醋酸为沁爪 一 。 如果被酸化的 胺和酞化产物易溶于水,而乙酞化的速度比乙酸醉的水解速度快的多,乙酞化反应也可 以在水介质中进行 。例如,从间苯二胺单盐酸盐的水溶液制备间氨基一一 乙酞苯胺 。 甲基化反应 酚轻基上的氢原子被甲基取代而生成的反应称为一 甲基化 。 一 甲基化的方法主要 有以下几种 用醇类的一 甲基化 用醇类作一 甲基化剂时,反应是在大量浓硫酸存在下进行的 。可能是醇先于浓硫 酸作用生成酸性硫酸酷,然后再与酚作用生成醚 。 例如 州,用 甲醇或乙醇在浓硫酸的存 在下,对一 蔡酚或一 蔡酚进行一 烷化,可制得相应的蔡 甲醚或蔡 乙醚 。 厂 汁八卜 。 气人洲 浓硫酸 一 赢 万 鑫 公。 ,用卤烷的一 甲基化 用卤烷的一 甲基化是亲核取代反应 。 对于被烷化的酚来说,他们的负离子 尺 的活性远远大于酚本身的活性,因此,在反应物中总是要加入碱性剂,例如金属钠 、 氢 绪论硕士论文 氧化钠 、氢氧化钾 、碳酸钠或是碳酸钾等,以生成一 一 负离子 。 当烷基相同时,各种卤烷的活泼性次序是 一一一 由对苯二酚在氢氧化钠水溶液中通氯甲烷制得对二甲氧基苯吩 。 声 飞 十 叹叫 十“ 人 用环氧烷类的一 烷化 醇或酚与环氧乙烷反应时可在醇轻基或酚轻基的氧原子上引入轻乙基 。 这个反应是 在酸或碱的催化作用下完成的。 酸催化是单分子亲电取代反应,常用的酸性催化剂是三 氟化硼和它的乙醚配合物,有时也用到酸性氧化铝碱催化是双分子亲电加成反应,常 用的碱催化剂是固体氢氧化钠和固体氢氧化钾。 用酉 旨 类的一 烷化 传统甲基化合成方法 传统的合成方法是采用间 一 乙酞氨基苯酚与以氯甲烷在氢氧化钠存在下进行反应, 由于一氯甲烷为气体,反应难于操作 。该工艺具有简单 、成熟等优点,但操作周期长 、 能耗高、效率低 。 以碳酸二甲酷为甲基化试剂 碳酸二甲酷对人体及环境无毒 、 无害,具有许多种反应性能,可作为性能 优 良的溶剂,是一种广谱的“ 绿色 ” 化学品,受到广泛的关注 。的分子结构中含有甲 基,可以取代硫酸二甲酷或甲醇作为甲基化试剂书 。 以硫酸二甲醋为甲基化试剂 早期曾有人提出用硫酸二甲酷作烷化剂,在碱性条件下,利用相转移催化剂,使间 一 乙酞氨基苯酚通过甲基化合成间 一 乙酞氨基苯甲醚。 虽然硫酸二甲酷毒性极大, 使用过程中稍有不慎即会对人体和环境造成极大危害 。 但是,由于硫酸二甲酷的反应活 性较强,反应进行的比较彻底,操作简便 。因此,可以用于实验室和工业化生产合成醚 类化合物 。 用硫酸二甲酷合成醚时,是以衍一 作为亲核试剂进攻硫酸酷,从而取代了 一,属于 历程 。 水解反应 硕士论文间氟苯甲醚的合成工艺研究 乙酞胺基的水解反应一般都较难去除,耗时较长 。 通常乙酞胺的水解脱保护主要有 酸性水解和碱性水解两种 。 酸性水解主要使用盐酸作为反应剂 。 但是对于苯环上含有甲 氧基团的醚类来说,醚键在酸性环境中不稳定,由于醚链上的氧原子具有未共用电子对, 能接受酸中的而生成盐类 ,。 一一 一 刁 卜一 犷 盐的生成使醚分子中的一 。键变弱,由于氧原子和芳环之间的键由于一 共扼结 合的较牢,在水中分解,醚分解为酚类 。 基于以上原因,在含有醚键的乙酸胺基水解时, 一般选择在碱性环境中进行 。 同时水解出来的氨基容易与盐酸成盐,对于产物的分离提纯和收率都会造成很大的 影响 。 重氮化反应 重氮化反应的一般表达式为 一夕一 十十 式中代表无机酸 。 使用不同性质的无机酸时,在反应中向芳胺进攻的亲质点也 不同,所以无机酸的种类对反应有一定的影响, 。在稀硫酸中反应质点为亚硝酸配 在浓硫酸中则为亚硝基正离子在盐酸中,除亚硝酸配外还有亚硝酞氯 。 在盐酸介质中 重氮化时,如果加入少量嗅化物,由于嗅离子存在则有亚硝酞溟生成 。 各种反应质点亲电性大小的顺序如下 一一 现阶段我国在向芳香胺中引入氟原子时一般用反应 。例如,以一 氯一 氨基毗咙为原料制备一 氯一一 氟毗陡以一 氨基烟酸为原料制备一 氟烟酸,一一 氟一 酪氨 酸的合成研究等一 川。 近年来反应经过一些改进,重氮盐不再分离出来,而是用相应的芳胺在 含水或一 毗陡与于 一 反应,此反应混合物直接加热至一 分解得到产物 。 还有报道直接以无水一 毗淀为反应体系在芳胺中引入氟原子,而且反应收率 达到一,远远高于重氮化的收率约。 但是此反应 由于使用无水,毒性 绪论硕士论文 大,对设备腐蚀严重,气体反应较难控制,相对成本较高,不适合实验室操作 。由于不 经过重氮盐的剧烈分解,工艺路线简单,收率高,所以对于有条件的工厂适宜用此方法 进行含氟芳香化合物的工业化生产 。 本文的主要研究目的和研究内容 研究目的 以间氨基苯酚为原料经过乙酞化 、甲基化 、 水解和重氮化得到产物,是合成间氟苯 甲醚中比较具有竞争力的方法 。 该工艺的优点原料间氨基苯酚廉价易得,其他辅助试 剂价格低 、简便易得,生产成本低实验操作简便,适用于工业化生产 。 有机化合物分子中引进氟原子,其生理活性显著提高,同时由于氟原子有模拟效应 、 电子效益 、阻碍效应和渗透效应四种效应,它的引入有可能使化合物的生物活性倍增 。 尽管含氟化合物的制备工艺要求高、 价格昂贵,但可从含氟化合物获得生物活性中得到 弥补,加之公认含氟化合物的污染较小、 用量少,所以含氟药物及中间体的发展非常迅 速,并很受世人亲睐 。而作为重要的含氟有机中间体之一 间氟苯甲醚的合成方法 在国内尚无文献公开报道过 。 因此有必要对间氟苯甲醚的合成及工艺进行详细的探讨和 研究 。 研究内容 本试验以间氨基苯酚为原料,乙酸配为酞化剂进行乙酞化得到间轻基乙酸苯胺, 用硫酸二甲酷对间轻基乙酞苯胺进行甲基化得到产物间甲氧基乙酞苯胺,然后对 间甲氧基乙酞苯胺水解去掉氨基保护 、 重氮化一 脱重氮化一 氟化反应即得 目标产物 。 研究试验条件,优化工艺路线,减少副产物的生成,提高目标产物的产率对各 步反应的机理进行研究探讨 。 硕士论文间氟苯甲醚的合成工艺研究 实验部分 试剂及仪器 试剂规格出产厂家 间氨基苯酚江苏方舟化工有限公司 乙酸配上海化学试剂厂 乙酸上海化学试剂厂 硫酸二甲酷山东金坤化学工业有限公司 碳酸二甲酷山东金坤化学工业有限公司 氢氧化钠上海凌锋化学试剂有限公司 丙酮上海凌锋化学试剂有限公司 无水乙醚上海凌锋化学试剂有限公司 无水乙醇上海凌锋化学试剂有限公司 氟硼酸几京化学试剂一厂 亚硝酸钠南京化学试剂一厂 十二烷基磺酸钠昆山市石浦年沙助剂厂 十六烷基三甲基澳化按江阴市月城江南精细化工厂 四丁基澳化钱上海凌峰化学试剂有限公司 一广东光华试剂厂有限公司 仪器 玲控温仪 一增力电动搅拌器 循环水式真空泵 电子天平 电子继 电器 液质联用仪 确气质联用仪 琅 型红外光谱仪,美国公司 实验合成路线 实验部分 硕士论文 综合物质的性质 、反应机理和已有的文献资料,确定间氟苯甲醚的合成路线如下 以间氨基苯酚为原料,经过乙酸配进行氨基保护得到间轻基乙酞苯胺,然后用硫酸二甲 酷进行甲基化,水解去保护后,经过重氮化得到目标产物间氟苯甲醚 。 一 鱼因些乌 肘 而 面面记 不卜 为人 、 沙 一一 一一卜 胜 一 一知 卜 实验步骤及产物表征 间经基乙酞苯胺的合成及表征 间轻基乙酞苯胺的合成 在四口烧瓶上装好回流冷凝管、机械搅拌系统和温度计 。 在四口烧瓶中加入间氨基苯酚,水,溶液呈浅棕色,快速搅拌 。 温度升至 时,原料全部溶解,加入乙酸配,恒温反应,得到浅 棕色液体 。 将浅棕色液体放在冰箱中冷却,析出白色针状晶体 。冷至冰点后抽滤,用去 离子水充分洗涤滤饼直至滤液呈中性 。干燥得白色针状晶体 。 间氨基乙酞苯胺的表征 熔点检测 仪器水银温度计未校正管俗称形管 测定方法和结果用毛细管法测定 。 通过测定间经基乙酞苯胺的熔点一 文 献 熔点一。 质谱 仪器州公司 谱图,见图, , 硕士论文间氟苯甲醚的合成工艺研究 一, 一刀刀。 一 图间轻基乙酞苯石 图 间甲氧基乙酞苯胺的合成及表征 间甲氧基乙酞苯胺的合成 在四口烧瓶上装好机械搅拌系统和温度计 。 在四口烧瓶中加入的,一间轻基 乙酞苯胺, 搅拌,溶液呈淡棕黄色 。用试纸测溶液值,加入少量溶液保持 在一之间。加入十二烷基磺酸钠作为相转移催化剂,用恒压滴液漏斗缓 慢滴加硫酸二甲醋。 在室温下反应。 反应过程 中不断有白 色固体析出,搅拌速度逐渐加快 。在反应时,不断测量体系的值,补加溶 液,使体系的保持在一之间。反应结束后,向溶液中加入少量溶液 搅拌,与过量的反应 。 抽滤,先后用的溶液和去离子水洗涤滤饼 呈中性 。干燥得到白色粉末状固体 。一 文献值一 。 ,间甲氧基乙酞苯胺的表征 熔点检测 仪器水银温度计未校正管俗称形管 测定方法和结果用毛细管法测定 。通过测定间甲氧基乙酸苯胺的熔点一 实验部分 硕士论文 文献 熔点一一。 质谱 仪器 谱图,见图 , 一仆只忍 二一 乃,一刀 可公司 叫三一三一 三一三二二二二二一 二二一 二二一 三二二一 二二一 三二 二二二 一一 三二 三 勺目 月 口 口 二口哎 口,目 门邓匡 一 二,。或 。氏 。 一、。” 习,、一 “ “ 一一一 一一一,下一一一一 一一一,一一节一 一一一一一尸 图间甲氧基乙酞苯胺质谱图 间氨基苯甲醚的合成及表征 间氨基苯甲醚的合成 在四口烧瓶上装好回流冷凝管 、机械搅拌系统和温度计 。 在四口烧瓶中加入间经基乙酞苯胺,无水乙醇,的 溶液,搅拌,溶液呈黄色 。水浴加热至回流并保温反应。反应结束后,溶液 自动分层,上层为浅黄色油层,下层为水层 。 用分液漏斗分液,水层用乙醚 萃取,合并油层 。由于加入了十二烷基磺酸钠,所以在减压蒸馏的过程中会出现起泡现 象,所以在蒸除大部分溶剂后,十二烷基磺酸钠从体系中析出,过滤除去,再进一步减 压蒸馏蒸除溶剂,得到淡黄色油状液体 。 间氨基苯 甲醚的表征 质谱 硕士论文 间氟苯甲醚的合成工艺研究 仪器 谱图,见图 公司 , 一正丁、 书 曦 仍哎之 招一比 月 匀飞 卜 和 甲 一,尸尸 一一 甲 一 一 奋一 丁 , 甲,下,一,下,一,下 一飞一 间氨基苯甲醚质谱图 间氟苯甲醚的合成及表征 间氟苯 甲醚的合成 在四颈瓶中加入间氨基苯 甲醚,再加入, 经冰盐浴冷却到一 ,强烈搅拌下开始滴加溶液,重氮化反应完成 后,必有少量剩余的亚硝酸存在 。因为若亚硝酸量不足,多余的芳胺将与重氮化合物生 成重氮氨基化合物或偶氮化合 。 检验重氮化反应终点的常用方法是碘化钾一 淀粉试纸法 即在无机酸存在下,亚硝酸和碘化钾反应,析出的碘使淀粉变蓝 。 一一卜 试验结果显蓝色为好 。 若为褐色,说明亚硝酸过量太多 。 检测要在加完最后一次亚 硝酸钠一巧后进行 。若含有过量的亚硝酸,会促使重氮化合物分解,因此需除 实验部分 硕士论文 去 。除去的方法是基于非芳香族重氮化合物的不稳定性 。 加尿素至重氮化溶液中,直至 无气体逸出 。 一 保持温度在以下反应分钟,结束后抽滤,用冰水 、 冰乙醇 、 冰乙醚洗涤得到 米黄色氟硼酸盐,真空千燥后,装入配有搅拌 、 温度计和两根回流冷凝管的四口烧瓶中, 以四氯化碳为溶剂溶解重氮盐,缓慢加热,开始分解,冒出烟雾,迅速撤掉加热装置, 几分钟后恢复平静,再 保温反应。 尾气用橡胶管直接通入碳酸钠溶液中吸收 。 接着冷却后加入水,乙醚分出有机相,水相用乙醚萃取三次 。蒸 出乙醚后,常压下蒸馏,收集一馏分得到无色油状液体间氟苯甲醚 。 间氟苯甲醚的表征 质谱 仪器州公司 谱图,见图 耐, 创泊摘祥 习 容,的 卫 丘 匀 吟 “ 郊 ,弘 漆 一 、 一汁 魂 寸 二 认 丁 甘 旅 叫司一一 淞一曰 ”一 一 一,曰 一一 八八, 哎也,一带币匕 怜,叫叮 一“ ” 一, , ,犷, 一怡伙甲,丁 律,门,陈 丫出、 “, 下,甲仔 卜, 加 ,间氟苯甲醚质谱图 红外谱图 仪器型红外光谱仪,美国公司 硕士论文间氟苯甲醚的合成工艺研究 分析条件压片 图谱,见图 岁 卜 一 间氟苯甲醚的红外谱图 表 编号振动类型 间氟苯甲醚红外波谱分析 波数峰的强度 弱中强中强强中强苯环一 伸缩振动 一 伸缩振动 芳环骨架振动 一 弯 曲振动面内 一 伸缩振动 一 伸缩振动 一一 伸缩振动 一 弯 曲振动面外 实验部分 硕士论文 从上表可以看出,编号为、 、 、的红外吸收峰是芳香化合物的特征吸收峰, 编号为波数为一 的强吸收峰为一 吸收峰,可证明氟基团的存在,编号为、 的吸收峰分别为碳苯环碳氧键和氧碳甲基碳键的伸缩振动吸收峰,可证明甲 氧基团的存在,与目标产物间氟苯甲醚所含基团相同。 硕士论文间氟苯甲醚的合成工艺研究 结果与讨论 乙酞化氨基保护 反应机理 乙酸醉是一个强酞化剂,在有些酞化反应中需加入酸或是碱进行催化 。 反应为不可 逆性 。常用的催化剂有硫酸 、氯化锌 、三氟化硼 、对 甲基苯磺酸 、毗陡 、醋酸钠 、喳琳 以及二甲基苯胺等 。 这些都有助于增强酸配的活性,使其反应更加容易 。 但是由于本实 验原料中的含有轻基,所以在反应中要控制酸醉的氧化活性,以防止轻基被氧化 。 由于氨基的氮原子上含有孤对电子,易作为亲核试剂,进攻带有部分正电荷的碳原 子,从而发生反应 。 氨基上的未共用电子对与酞基中拨基可形成一 共辘,从而削弱了 氨基的亲核性,使其在一些激烈条件下的反应中得到保护 。 姚。 犷一一 一 对于拨基官能团,由于氧原子的电负性比碳原子大,氧原子具有吸电子一效 应,使碳原子带部分正电荷 。因此,作为亲核试剂的氨基易于与毅基发生反应 。采用乙 酸配的优点是反应能力强,反应速度快,操作方便 。 乙酸配遇水会发生水解反应,放出大量的热量 。 所以在进行实验的过程中,还要考 虑酸醉的酞化反应和水解反应之间的竞争 。 扮 共 一 。 一 巡 一 溶剂的选择 乙酞化反应可以在溶剂中进行,也可以不使用溶剂 。对于不使用溶剂的反应来说, 一般反应物和产物的熔点较低,在反应时可以熔化为液相进行反应而在一般情况下, 由于反应温度达不到反应物的熔点,反应中需加入溶剂 。 乙酞化的反应溶剂为苯 、 甲苯 、 二甲苯或氯苯等非水溶性惰性有机溶剂,也可以使用乙酸和水作为反应溶剂 。 在酸性环境中,间氨基苯酚中氨基的活性强于轻基 。 若选用乙酸为溶剂,为防止酚 轻基被酸醉氧化发生副反应,所以要对氨基进行选择性地酞化,反应式如下反应温 度需控制在以下,在此温度下产物以固体形式存在,反应时间长,反应不完全 。 结果与讨论 硕士论文 岁贯 厂 勺二三 纽 竺厂 叹井气人 一、 由于反应物和产物都溶于热水,而且轻基的强供电性,苯环上氨基的碱性增强,反 应活性增强,间氨基苯酚的乙酞化速度比乙酸配的水解速度快,所以乙酞化反应在水介 质中进行 。 加料顺序对收率的影响 反应条件间氨基苯酚,乙酸配一,水,反 应温度为,反应时间。反应先加入水,升温到 后加入乙酸配反应同 时加入水和乙酸配 。反应结果见表。 表加料顺序对产物收率的影响 实验号 产品质量 收率 由表可以看出,采用方法先加入水作为溶剂升温到反应温度后,加入乙酸 配进行乙酞化产品收率较高 。 这是因为乙酸醉的水解反应是较为剧烈的放热反应,升高 温度抑制反应的进行而两者同时加入到反应体系中时,部分乙酸配发生水解反应,浪 费原料 。 反应时间对收率的影响 由于间氨基苯酚中轻基的供电性,使得氨基上电子云密度增大,氨基碱性增强,反 应活性增强 。所 以间氨基苯酚的乙酞化是快速反应,反应时间短 。 反应条件间氨基苯酚,乙酸配,水,反 应温度为。改变反应时间,反应结果见表。 硕士论文间氟苯甲醚的合成工艺研究 表反应时间对收率的影响 实验号 反应时间爪 产品质量 口 收率 由表,可以看出,在的时候,反应已经进行了大部分 。 这说明间氨基苯酚 的乙酞化是快速反应 。当反应时,产率达到最高 。继续延长反应时间,产率没有 明显变化 。 这是由于随着反应的进行,体系中乙酸配的量逐渐降低,而且部分乙酸醉水 解为乙酸,乙酸的酞化能力低,而且乙酸酞化是可逆反应,所以要在反应过程中不断蒸 除水 。 所以在有水存在时,乙酸基本丧失酞化能力 。反应达到平衡状态,所以收率变化 不明显 。 反应温度对收率的影响 用乙酸配进行酞化反应和乙酸配的水解反应均为放热反应 。 升高反应温度不利于反 应的进行,其中乙酸配的水解反应时较为剧烈的放热反应 。 为使反应在均相体系中进行, 需要使间氨基苯酚溶解在热水中,所以反应温度必须维持在间氨基苯酚的溶解温度之 上 。 反应条件间氨基苯酚,乙酸配,水,反 应时间为。改变反应温度,反应结果见表。 表反应温度对收率的影响 实验号 反应温度 产品质量德 收率 由表可以看出,在 之前,反应温度对产品收率的影响较大,乙酞化 目标 产物的收率不断提高 。 而在 之后产率反而降低 。 由于乙酸配的水解是较为剧烈的放 热反应,所以升高反应温度对水解反应的抑制作用更强 。 在时,部分间氨基苯酚溶 结果与讨论 硕士论文 解,反应没有完全在均相体系中进行 。 温度超过时,对于放热反应不利,使得产品 收率降低 。所以 为最佳反应温度 。 甲基化反应 反应机理 威廉姆逊合成法是混合醚的一个简便方法 。 用卤代烃或是硫酸酷与酚钠作用制备芳 香醚 。一般加氢氧化钠即可形成芳氧负离子,或用碳酸钾钠作去酸剂 。反应时,可 用水 、醇类 、丙酮 、苯或二甲苯等作为溶剂 。待溶液接近中性时,反应 基本完成 。 硫酸二甲酷是最近常用的甲基化试剂 。 其为中性化合物,由于是酷类,在 水中溶解度较小,并易于水解,生成 甲醇及硫酸氢甲酷而失效 。 一一 一 卜 日曰曰曰 日日日曰曰门 由于硫酸的酞基吸电性很强,使酷分子中烷基碳原子上的正电荷较大 。 异 乎 一 队 与酚反应可在碱性水溶液中或无水条件下直接加热进行,两个甲基中只有一个参加 了反应 。失去一个甲基后,另一个甲基的活性降低,只有温度升高到以上时,其 活性才会增强 。 威廉姆逊合成法是以一 作为亲核试剂进攻硫酸醋,从而取代了一,属于 历程。 仔 少 一 关 一一 田 日日日日门 。 卜。 减 一 一一 硕士论文间氟苯甲醚的合成工艺研究 整个反应过程是一步完成的,亲核试剂间乙酞胺基酚氧负离子的亲核性强,带有负 电荷的氧离子进攻硫酸二甲酷中的碳正离子,两者之间一键的形成和硫酸二甲酷中 一的断裂同时进行,硫酸氢甲酷基的脱落 。 反应溶剂的选择 甲基化反应一般是在碱性环境下的亲核取代反应 。 根据反应的温度不同,反应溶剂 一般使用丙酮 、甲苯 、四氯化碳等惰性有机溶剂,加入碳酸钾作为缚酸剂 。 但是对于本 反应来说,反应温度升高,乙酞基在碱性环境中会水解脱落,失去了氨基保护作用 。同 时间轻基乙酞苯胺在丙酮和四氯化碳中的溶解度不是很大 。由于经基的存在,反应物在 氢氧化钠溶液中溶解性 良好,所以本文选择直接在氢氧化钠溶液中进行烷基化,不另加 入其它有机溶剂 。生成的间甲氧基乙酞苯胺为白色固体从体系中析出。体系并不粘稠, 所 以无需快速搅拌反应即可顺利进行 。 甲基化试剂的选择 一 烷基化试剂很多,常用的有醇类在大量浓硫酸作用下进行的烷基化用卤烷的亲 核取代反应在酸或碱的催化下用环氧烷类进行的烷基化和用酷类的烷基化 。 在实际生 产应用中,常用的甲基化试剂是硫酸二甲酷和碳酸二甲酷。 是近年来发展起来的环境友好的绿色有机化学,具有与其他有机物相溶性好, 微毒且蒸发速度快等特性 。 广泛应用于以下领域是半导体工业使用的对大气臭氧 层有破坏作用的清洗剂和三氯乙烷的替代品在清洗剂和特殊涂料油漆 、 油墨 、医药化学品等的生产中用作溶剂 、溶媒作为的载体,应用于喷雾方 面 。 在一些工业生产中,有时会代替作为甲基化试剂,对醇类 、 酚类进行甲 基化 。 反应条件间经基乙酞苯胺一一,叹,物料 比均为, 十二烷基磺酸钠,控制反应体系保持在一,室温下反应。 表和做 甲基化试剂的对比 甲基化试剂 产品质量 收率 由表可以看出,做甲基化试剂时,其反应收率明显低于。主要是 结果与讨论 硕士论文 因为在反应过程中,中的电负性较 甲基中的碳原子上正电性不明显,反应活性较低 。 甲基碳酸酷酚酷反应式如下 中的小,吸电子能力较弱,所以其 同时,与轻基发生副反应生成 几 劝 日川入 户 人、侧 上 姚一一 物料比对收率的影响 从理论上来说,硫酸二甲酷中的两个甲基上烷基碳原子上的正电荷都比较大,两个 甲基都会参与烷基化反应 。 但是,实验证明,当硫酸二甲酷中的一个甲基脱落参与反应 后,剩余部分的电子排布发生变化如式,使得一 键的极性减小,另一个甲基 的活性明显降低 。只有达到较高的温度以上,反应活性增强 。 反应条件间经基乙酞苯胺一,十二烷基磺酸钠 ,控制反应体系保持在一,室温下反应。 改变反应中硫酸二 甲酷的用量,反应结果见表。 表与物料比对产物收率的影响 实验号 物料比 产品质量 收率 由表可以看出,硫酸二甲酷的用量对反应收率的影响很大 。随