早产预测与药物治疗

妊娠满28周至不足37周，新生儿出生体重在10002499g，各器官发育尚未成熟，此间分娩称为早产（preterm labor），新生儿称早产儿。近年国外也有学者将妊娠20周后至36周前中断妊娠者称为早产。早产约占所有分娩人数的5%15%，其中约65%是难以避免的。维持早产儿的生命花费大，效果差，早产儿的死亡率高;即使存活，也易留有智力低下或神经系统后遗症，因此早产的早期诊断和早期防治对优生优育具有重要意义 1，2 。本文仅就早产的预测和药物治疗介绍如下。1 早产的预测因分娩发动机制尚未明确，过早发动分娩的原因也难以查明，目前临床对早产的诊断主要依据临床表现，比如1972年兰德曼拟定的早产诊断标准为:子宫阵缩每隔10min1次，每次持续30s，伴有阴道血性分泌物排出，在观察过程中子宫颈口有进展性扩张至4cm，以上情况出现或胎膜已破裂则早产将不可避免。因此，有效的治疗必须早期进行，可见早产的预测十分重要 35 。目前早产的预测指标大致可以归纳为物理指标、生化指标和免疫指标3类。1.1 物理指标 主要指宫颈评价。早产发生前23周即可出现宫颈的缩短和扩张，宫颈改变是即将分娩的标志。宫颈超声检查克服了指检的主观性、创伤性和易感染等不足，在临床上受到普遍重视。目前宫颈超声检查常以宫颈指数（漏斗长度+1/宫颈长度）及宫颈长度作为宫颈评价的指标，但由于特异性不高，且影响因素较多，单独应用意义不大，需结合其他的检测指标进行综合分析 6 。1.2 生化指标1.2.1 胎儿纤连蛋白（fetal fibronectin，fFN） fFN是由胎盘滋养层细胞合成的一种糖蛋白，存在于绒毛膜-蜕膜界面之间，辅助胎盘粘附于子宫壁。正常妊娠中、晚期羊水和宫颈阴道分泌物中仅含有少量的fFN。当早产有宫缩时，绒毛膜-蜕膜界面连接断裂，fFN渗入羊水和宫颈中，妊娠晚期宫颈阴道分泌物中出现过量fFN是早产的标志。fFN检测方法简便、经济，是一种理想的预测指标 7 。1.2.2 促肾上腺素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH） CRH是一种含41个氨基酸残基的下丘脑多肽，为调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的重要激素。但妊娠期CRH主要由胎盘合成，是分娩发动的中心环节，犹如生物钟控制妊娠的长短。我科研究及文献报道，正常孕妇在妊娠37周前血浆促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）水平接近于正常未妊娠妇女，孕38周后胎盘组织分泌大量CRH进入母体和胎儿血循环，母体血浆CRH水平直线上升，于临产时达高峰，产后24h又迅速下降到正常水平。我们的研究还证实早产孕妇外周血中CRH含量明显高于同周期正常孕妇20倍以上，也就是说早产孕妇外周血中CRH含量高峰提前到来。因此血浆CRH水平的升高是预测早产的一个可靠指标。1.2.3 雌三醇（estriol，E 3 ） 雌激素主要由胎儿和母体共同合成，是监测胎儿成熟度的直接标志。分娩发动前34周E 3 浓度即出现升高，促进子宫收缩物质合成增加。唾液中E 3 水平可代表整个机体E 3 水平，唾液E 3 是监测早产及分娩时间的可靠指标。一般认 为唾液中E 3 水平2.1ng/ml是预测早产的合适指标。1.3 免疫指标 炎性因子与早产的启动密切相关。大量实验证明妊娠组织如绒毛膜、胎膜在细菌和脂多糖刺激下产生大量促炎因子如IL-1、IL-6、IL-8等，促炎因子作用于妊娠组织可促进前列腺素的分泌，后者使子宫收缩加强。感染相关的早产中羊水、胎盘和胎膜也都发现了炎性因子不同程度的增高。IL-6在炎症反应中有免疫调节作用，因此可以作为预测早产尤其是感染相关早产的一个指标。 2 早产的药物治疗先兆早产者除采取卧床休息，密切监测宫缩、胎心和尽量减少宫颈外刺激等措施外，还常用抑制宫缩类药物等进行治疗。本文着重介绍抑制宫缩类药物。2.1 2 受体激动剂 子宫分布有和肾上腺素能受体，前者介导子宫收缩，后者介导子宫松弛。型受体又分 1 和 2 亚型， 1 受体激动剂可使心率加快，心肌收缩力增强，促进脂肪分解; 2 受体介导子宫、支气管及小动脉平滑肌松弛。现有选择性 2 受体激动剂均有一定的兴奋 1 受体作用。目前应用的 2 受体激动剂主要有:海索那林（hexooprenaline）、非诺特罗（酚丙喘宁，fenoterol）、利托君（羟苄羟麻黄碱，ritodrine）、沙丁胺醇（舒喘宁，salbutamol）、特布他林（叔丁喘宁，terbutaline）等。其中利托君是美国FDA批准的第一个用于产科松弛子宫的 2 受体激动剂。国内常用舒喘宁和硫酸舒喘灵，具有兴奋 1 和 2 受体作用。舒喘灵较硫酸舒喘灵的分子式中少了硫酸基，故它对 1 受体的兴奋作用较硫酸舒喘灵强，即副作用发生机会相对较多。 硫酸舒喘灵松弛子宫平滑肌的作用主要是通过兴奋 2 受体使细胞膜上的腺苷酸环化酶激活，ATP转化为环磷酸腺苷，调节钠、钾、钙等离子交换，降低钙水平及肌液蛋白激酶，抑制肌液蛋白磷酸化，松弛子宫平滑肌，从而抑制宫缩。硫酸舒喘灵使 2 受体兴奋后，同样可使血管平滑肌松弛，动脉血管扩张，子宫胎盘血流量增加，致血压降低，脉压增大，改善宫内供氧环境，为胎儿继续生长提供良好的环境，从而达到预防早产的目的。对先兆早产的孕妇，首次口服硫酸舒喘灵4.8mg，观察1530min，若宫缩频率或强度减弱，即按4.8mg/6h服用，直至宫缩消失后停药。若30min后宫缩未见减弱可以加服2.44.8mg，以后仍按4.8mg/6h服用。为提高疗效应注意以下问题:明确早产病因，只有对子宫收缩所致的先兆早产有效，而对宫颈及宫体正常、因胎膜早破引起的早产无效。治疗中注意观察宫缩变化，及时调整剂量，使药物达到有效浓度。2.2 硫酸镁 硫酸镁（magnesium sulfate）可拮抗钙在肌肉-神经交界处的活性，使乙酰胆碱下降;还可以直接作用于肌细胞，使膜电位降低，肌肉收缩频率和强度减弱。有报道血清镁离子浓度为9.612mg/L时可完全抑制子宫肌的自然收缩力和催产素引起的宫缩，而浓度为48mg/L时可有效减弱子宫收缩力。据统计，在羊膜完整、宫口开放4cm者，硫酸镁治疗早产的成功率为74%77%。通常将25%硫酸镁10ml稀释于25%葡萄糖液20ml中，在5min内缓慢静脉推注，作为负荷剂量，然后用25%硫酸镁60ml溶于5%葡萄糖1000ml中，以13g/h（平均2g）的速度静脉滴注，直至宫缩被抑制后，再继续滴注2h。治疗过程中，每2h测呼吸、尿量和肌腱反射，有条件时可考虑测血清镁离子浓度作为监护 8，9 。2.3 前列腺素合成酶抑制剂 常用药物为阿司匹林（aspirin）和吲哚美辛（indometacin，即消炎痛，indomethacin）。早在20世纪70年代，人们就认识到合并内科疾病或因成瘾而长期服用水杨酸类药物后可以延长妊娠期，但水杨酸类药物可以干扰胎儿及母体的凝血机制，母亲及新生儿均有出血倾向。吲哚美辛抑制宫缩作用与 2 受体激动剂同样有效，但前者可通过胎盘屏障，对新生儿心血管也有不良作用，特别是胎儿动脉导管狭窄和原发性肺动脉高压问题。尽管这些有明显副作用的报道均发生在长时间、大剂量应用吲哚美辛的情况下，但为安全起见，临床应用较少 10，11 。2.4 催产素受体拮抗剂 是目前研究的热点，可分为肽类和非肽类。催产素受体拮抗剂可妨碍催产素发挥作用，减少前列腺素的合成，降低子宫平滑肌的收缩性并对催产素受体有下调作用。2000年欧洲奥地利、丹麦、瑞典等国有第一个肽类催产素受体拮抗剂Atosiban（Tractocile）上市 12 。国内亦有多个单位在加紧这方面的研究工作。2.5 NO供体 子宫平滑肌有少量含一氧化氮合酶（NOS）神经支配，胎盘合体滋养层细胞也可检测到NOS。NO供体药物硝普钠可抑制胎盘细胞分泌CRH，因此可利用NO供体药物对CRH合成分泌的调控来治疗早产。我科采用使用方便的硝酸甘油贴膜（nitroglycerin patch）作为NO供体药物治疗有早产倾向的孕妇，结果表明，硝酸甘油贴膜延迟分娩48h有效率达90%，且起效迅速，多数患者在24h内宫缩消 失，副作用轻微，仅少数患者因头痛、头晕症状明显改用常规治疗。硝酸甘油贴膜另一个显著优点就是使用非常方便，无创伤，可随时移去药源，且文献报道硝酸甘油对母体及胎儿发育均没有不良影响 13 。因此硝酸甘油贴膜可望作为临床有效、安全的抗早产药物使用。2.6 钙离子通道拮抗剂 常用药物为硝苯地平（nifedipine），能减少细胞质内游离钙浓度，抑制宫缩，延长孕期。但该药也作用于血管平滑肌，舒张全身血管，减少了子宫血供，降低胎盘灌注量，因此其应用尚有争议 14，15 。【参考文献】1 陈春林, 张随学. 在体女性盆腔动脉血管网数字化三维模型构建方法及意义J. 中国实用妇科与产科杂志. /yxyy/main/index.php.2011(04) 2 徐玉静,欧阳振波,刘萍,陈春林. 磁共振成像在子宫肌瘤动脉栓塞术中的应用价值J. 中国实用妇科与产科杂志. 2011(04) 3 方驰华,苏仲和. 数字医学技术在胰腺肿瘤诊断和可切除性评估中的研究J. 实用医学杂志. /xyfm/class/. 2010(10) 4 欧阳振波,刘萍,余艳红. 女性骨盆研究进展及意义J. 中国实用妇科与产科杂志. /chuanmei/class/.2010(02) 5 刘萍,余艳红,陈春林,欧阳振波,宋小磊,王宏琢,昌仁民,王建平. CT扫描计算机三维重建女性骨盆的研究方法和应用J. 中国实用妇科与产科杂志. 2010(01) 6 欧阳振波,张随学,刘萍,陈春林,唐雷,李泽宇,黄睿,钟光明,梁波,全显跃,刘畅,钟世镇. 宫颈癌子宫动脉血管网模型的构建及其三维可视化研究J. 中国临床解剖学杂志. 2009(06) 7 吴龙,周义军,高劲松,孙建永,李玉飞,马俊,金科. 女性盆腔的MRI三维重建J. 第四军医大学学报. /qikan/class/. 2009(12) 8 张绍祥. 数字化人体与数字医学的研究概况及发展趋势J. 第三军医大学学报. /.2009(01) 9 高成杰, 张随学,裴强,徐达传. 成人盆腔血管多层螺旋CT三维重建初步研究J. 中国临床解剖学杂志. 2006(01) 10 单锦露,张绍祥,刘正津,谭立文,林支付,唐泽圣. 中国数字化可视人女性盆腔的计算机三维重建J. 解剖学杂志. 2005(03) 11 续靖宁,邓晓红. 子痫前期患者血清游离脂肪酸浓度测定的临床意义J. 右江医学. 2009(02) 12 刘增佑,朱艳宾,王淼,崔艳双, 张随学,胡群英. 巨噬细胞集落刺激因子与妊娠期高血压疾病相关性的初步探讨J. 中国妇幼保健. 2010(31) 13 佟艳,张晶,钱荣华,李蕊. 血清钙水平与妊娠期高血压疾病的关系分析J. 河北医药. /news/class/.2010(24) 14 林丽珍,杨茵. 妊娠期高血压疾病的临床预测研究进展J. 中国优生与遗传杂志. 2010(11) 15 狄海红. 妊娠期高血压疾病子痫前期对胎儿的影响J. 临床医学. 2011(09) 16 张随学,杨彦,杨伟文. 可溶性细胞间粘附分子-1在妊娠期高血压疾病中的作用J. 中国妇幼保健. /news/class/. 2007(09) 17 马丽,叶新红,张文静. 311例妊娠期高血压临床分析J. 河南科技大学学报(医学版). 2008(04) 18 冯妍,刘蒙娜,赵兰娣. 褪黑素受体与妊娠期高血压疾病的相关性研究J. 医学信息(上旬刊). 2011(08) 19 易媛媛,其木格, 张随学. 182例妊娠期高血压疾病的临床分析J. 内蒙古医学杂志. 2009(02) 20 杨宏兰. 非洲妇产科的特点和临床工作体会J. 现代妇产科进展. 1998(04) 6佚名.贺茜 早产预测与药物治疗 .中国医学期刊学会http:/www.yixue68.co