肺癌的术后辅助治疗ppt课件(1)

肺癌的术后辅助治 疗 1 1 适应人群 nA期及非高危B期患者不适合辅助治疗 。 n高危B 肿瘤4cm 脏层胸膜受累 Nx（无法评价淋巴结形态） nII期以上患者 2 2 非小细胞肺癌术后辅助治疗的依 据 nI、II期患者术后5年内将有1/3和1/2的患者 出现复发和转移。 n完整切除后的肿瘤负荷最小 n微小转移病灶对放疗和化疗抗拒的克隆最 小 n当肿瘤检测不到时，其生长速度最快 Giogio V, Seagliotti: ASCO 2004 3 3 围手术期治疗的策略：NSCLC术后 辅助治疗依据 nASCO 2009 Abs 7532： nDC与GC辅助化疗对手术完全切除的NSCLC 患者生活质量的影响 nRandomized trial of adjuvant chemotherapy (Cx) with cisplatin nplus gemcitabine (CG) versus cisplatin plus docetaxel (CD) in npatients (pts) with completely resected non- small cell lung cancer n (NSCLC) with quality of life (QoL) as the primary objective nF. Barlesi et al. 4 4 研究设计 F. Barlesi , et al. ASCO 2009. Abstract 7532 入组标准入组标准 (N (N136)136) 中位年龄：57岁 男性占74% 采用标准术式 IB-III期手术完全切除 术后无主要并发症 pTNM：32% IB 34% II 34% III 组织分型：55% ADA 23% SCC R GC 组（n=67） (吉西他滨 1 250 mg/m2, d1,8 ； 顺铂75mg/m2, d1 ) DC 组（ n= 69 ） （多西他赛 75mg/m2, d1； 顺铂75mg/m2, d1 ） 研究终点研究终点 主要终点主要终点: : QOLQOL 次要终点次要终点: : PFSPFS OS OS 安全性安全性 治疗成本治疗成本 5 5 GC组 生活质 量评分 值(分) DC组 DCDC与与GCGC辅助化疗对完全切除的辅助化疗对完全切除的NSCLCNSCLC患者生活质量的影响相似患者生活质量的影响相似 P=0.8 F. Barlesi , et al. ASCO 2009. Abstract 7532 研究结果：生活质量评分 6 6 患 者 生 存 率 (%) DC与GC辅助化疗手术完全切除的NSCLS患者1年和2年生存率相似 GC F. Barlesi , et al. ASCO 2009. Abstract 7532 P值均无统计学差异 DC GC 研究结果：1年和2年生存率 7 7 研究结果安全性 不 良 反 应 发 生 率 (%) 不论血液学毒性还是非血液学毒性，DC辅助化疗的不良反 应发生率均低于GC，但差异未达到统计学显著性 P=0.33P=0.11 F. Barlesi , et al. ASCO 2009. Abstract 7532 DC GC 8 8 结论 nDC与GC辅助化疗对手术完全切除的 NSCLC患者生活质量的影响相似 nDC与GC辅助化疗的疗效、安全性和改善生 活质量优于已报道的长春瑞滨+顺铂（VC） 方案 F. Barlesi , et al. ASCO 2009. Abstract 7532 9 9 研究分期 治 疗 n MST (M) 1YS % 2YS % 3+Y S% P LCSG77 2 完全切除 II-III期 CA P 62237541- 0.07 8 BC G 68166430- LCSG80 1 完全切除 T2N0,T1N 1 CA P 1367389-54* 0.92 OBS1337688-50* Niiranen完全切除 T1-3, N0 CA P 547+年-67* 0.0 5 OBS565+年-56* Booth and Shepherd, 2006 CAP: Cyclophosphamide, 阿霉素, Cisplatin; BCG: Bacillus Calmette et Guerin; RT: Radiotherapy; * Unpublished Lung Cancer Study Group data; OBS: Observation 1990年前的辅助化疗研究阴性结果居多 1990年前的辅化研究 1010 研究分期治疗n MST(M ) 1YS % 2YS % 5YS % P Ohta完全切除 III期 Vdp9031-35 0.86 OBS9137-41 ALPI完全切除 I-III期 MV P 60 6 55-48 0.59 OBS 60 3 48-42 Park完全切除 I期 MV P 5911.9Y-81.4 0.19 OBS59未达-74.6 Tada完全切除 III期(N2) Vdp5936-28 0.89 OBS6036-36 Big Lung 完全或不 完全切除I- III期 含铂 19 2 - 0.90 OBS 18 9 - 1990年代的辅助化疗研究仍显阴性结果 Booth and Shepherd, 2006 1990年代的二代长春碱类等辅助 化疗研究 1111 WCLC 2009 Abs. PD 12.3.6 IB-IIIA期NSCLC患者手术完全切除后用或不用多西 他赛+卡铂辅助化疗的比较：中国肺癌协会 CSLC201/TAX210研究最终结果 Adjuvant docetaxel plus carboplatin compared with surgery only in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer: final esults of CSLC201/TAX210 with Chinese Society of Lung Cancer Wu Yilong, et al NSCLC术后辅助化疗 1212 研究设计 入组标准 (N82) 中位年龄：61岁 分期：54.9% IB期 24.4% II期 20.7% IIIA期 组织分型： 62.2% ADA 辅助化疗组辅助化疗组 （n=43n=43） Taxotere (75mg/m2) Carboplatin (AUC=5) 3周方案3个周期 仅手术组仅手术组 （N=39)N=39) 研究终点研究终点 主要终点：主要终点： DFSDFS 次要终点：次要终点： OSOS ORRORR 安全性安全性 R * This trial was closed early by the EC as adjuvant chemotherapy became a standard therapy for resected NSCLC in 2005 1313 研究结果 DFS n 辅助化疗组 n 仅手术组 截尾数据 截尾数据 无病生存期（年）无病生存期（年） 累 计 生 存 概 率 n 辅助化疗组 n 仅手术组 截尾数据 截尾数据 总生存期（年）总生存期（年） 累 计 生 存 概 率 中位化疗3周期；中位随访51.5个月（369.1） P=0.013 P=0.100 1414 2000年后的几组辅助治疗研究 IAILJRB10CALGB 9633AXJITA 入组数1867482344840 TNM分期IB，II，IIIAIB，IIIBIB，II，IIIA 联合化疗以顺铂为主顺铂+诺维本卡铂+泰素顺铂+诺维本 5年无瘤生存 率 39.4% vs 34.3% (5.1%) 61% vs 48% (13%) 61% vs 50% (11%) / 5年生存率44.5% vs 40% (4.5%) 69% vs 54% (15%) 71% vs 59% (12%) 51.2% vs 42.6% (8.6%) 1515 CALGB 9633 nIB期非小细胞肺癌手术切除后以泰素联合 伯尔定辅助化疗的随机临床研究 1616 CALGB 9633 T2N0M0 IB期NSCLC 外科全切除术 切除后4-8周内随机化 观察 联合化疗 泰素：200mg/m2 卡铂：AUC=6 治疗4个周期，共12周 1717 CALGB 9633 入选标准 n年龄18岁以上 n组织学证实为NSCLC nT2原发病灶 n纵隔镜和/或手术获得淋巴结标本 nN和N2淋巴结标本阴性 n肺叶切除术或全肺切除术 1818 CALGB 9633 n启动 1996年9月5日 n暂停 2003年11月26日 n2003年11月数据安全监测委员会 n（DSMB）按计划进行中期分析 生存期对数秩检验p值小于预期的中止界限 DSMB推荐 n研究可提前终止 n无效假设不成立 n入选目标384 n暂停时入选344（90%） 1919 辅助化疗的实施 n随机分至化疗组的173名患者中共收集到 124名患者的数据 n所有4个周期的实施 n85%（105/124）完成4个周期的辅助化疗 n55%（68/124）完成4个周期的全量化疗 n剂量调整 n完成4个周期的105名患者中 65%（68/105）完成全量化疗 35%（37/105）需要减少剂量 2020 CALGB 9633总体生存率 辅助化疗对照组P值 人数1731710.028 死亡数36 (20.8%)52 (30.4%) 1年生存率95%94% 2年生存率93%84% 3年生存率82%69% 4年生存率71%59% 2121 CALGB9633： IB期NSCLC患者辅助化疗的随机临 床试验总结 n辅助化疗显著降低IB期NSCLC患者的肺癌 以及所有原因所致死亡 n所有原因死亡率降低38% n研究第4年生存率绝对值提高12% n肺癌死亡率降低49% n研究第4年肺癌死亡绝对值降低11% n化疗卓越的依从性 n无毒性相关死亡 2222 CALGB9633： IB期NSCLC患者辅助化疗的随机临 床试验总结 n北美首次证实辅助化疗对NSCLC人群有效 性的随机临床试验 n是首次正式以卡铂为基础的辅助化疗方案 可以改善生存率的随机临床试验 n治疗依从性高 n安全可靠，适用于辅助治疗 n唯一一个针对单一TNM分期内属于可手术 的肺癌患者的随机临床试验 2323 Douillard et al, Lancet Oncol, 2006,7(9):719-727 IB(T2,N0) II IIIA (n=840) 观察 顺铂长春瑞滨 5年生存率中位生存期 IBIIIIIA总体 化疗组6252425165.7 观察组6339264343.7 随访 中位随访时间：76个月 非小细胞肺癌的术后辅助化疗: ANITA临床研究 2424 IB(T2,N0) II (T1, N1或T2,N1) 根治术后 ECOG PS 0/1 (n=482) 观察 (n=240) 顺铂长春瑞滨 (n=242) 中位生存期 (m)94730.04 5年生存率 (%)69540.003 Winton T et al, N Engl J Med, 2005, 352(25):2589 中位随访期，5.1年 中位随访期，5.3年 化疗组 观察组 P值 JBR.10 2525 *II-III期患者能得到确切的益处（hazard ratio HR, 0.83; 95% confidence interval CI, 0.73 0.95） IA期患者辅化可能具有潜在的危害（hazard ratio HR, 1.41; 95% confidence interval CI, 0.96 2.09） *J Clin Oncol 2006(abstract 7008);24:366s 非小细胞肺癌术后辅助化疗 n基于以上试验的研究结果： 1、推荐II和III期的NSCLC患者术后接受含顺 铂的化疗药物治疗 2、高危Ib期进行术后化疗 2626 免疫组组 织织化学染 色 ERCC1 （切除修复交叉互补集团1 ） 预后标志物、顺铂疗效预测 RRM1 （核糖核苷酸还原酶亚单位1） 预后标志物、吉西他滨疗效预测 1. Lung Cancer 2004, 44:311 2. N Engl J Med 2006, 355:983 Clin Can Res 2004, 10(4):1318 TS （胸苷酸合酶） 培美曲塞疗效相关 1. J Thorac Oncol. 2008, 3(10):1112 2. J Clin Oncol 2009, 27(15S): Abstr 8000 3. Cancer Sci. 2009, Sep 10 -Tubulin （微管蛋白III） 与蛋白微管类化疗药物 （紫杉类/长春异花碱） 疗效有关 EGFR VEGFR、PDGFR? 1. Mol Cancer Ther 2005, 4 (12) :2001 2. Clin Cancer Res 2007, 13 (3) :994 分子标标志物与疗疗效预测预测 基因突变预测小分子酪氨酸酶抑制剂疗效 NSCLC术后辅助治疗的优势: 分子病理学的依据 2727 NER与顺铂耐药 n核苷酸切除修复通路（Nucleotide excision repair pathway NER）是DNA修复途径（ DNA repair pathway）的一种。 nNER在正常人体预防肿瘤发生起重要作用 。 n人类遗传性着色性干皮病（Xeroderma pigmentosum XP）患者中常有NER功能的 缺陷。 nNER可以去除肿瘤细胞中CDDP-DNA复合 体，修复受损的DNA，CDDP功能失效。 2828 ERCC1与顺铂耐药 nDNA修复机制包括许多蛋白通路，例如： XRCC1、ERCC1、XRCC3等1。 nERCC1是第一个被克隆出来的NER基因1。 nERCC1-XPF复合体，可切断DNA损伤部位5端 ，具有同源性 重组（Homologous recobination ）、双链断裂修复（Double-strand break repair ）、链内交联修复（repair of Interstrand crosslink）的功能2。 nERCC1基因在NER中发挥关键性作用。 n避开或抑制ERCC1有可能改善CDDP化疗效 果。 1Winscy SL,Halder NA,Marsh HP,et al.A variant within the DNA repair gene XPCC3 is associated with the development of melanoma skin cancer.Cancer Res.2000.60:5612-5616 2Westerved A,Hoeijmakers THJ,van Duin M,et al.Molecular cloning of a human DNA repair gene. Nature. 1984. 310:425-429 2929 -tubulin与紫杉醇耐药 n 紫杉醇的耐药机制包括：化疗的泵出（P- glycoprotein 介导）、微管蛋白结构的改变 。 n 由ClassIII (H4基因产物)和微管蛋白组成 的微管与普通微管蛋白（unfractionated tubulin）组成的微管相比对紫杉醇不敏感 1。 n微管蛋白的突变会导致肿瘤对紫杉醇的耐 药，并影响紫杉醇的化疗效果，所以- tubulin基因的状态是判断NSCLC对 Paclitaxel疗效较为敏感的指标。 1Ranganathan S,Benetatos CA,Colarusso PJ,et al.Altered beta-tubulin isotype expression in paclitael- resistant human prostate carcinomaJ.Br J Cancer, 1998, 77:562-566 3030 一线治疗 一线治疗的适应人群 n铂类为主的两药联合化疗 nEGFR突变，一线运用吉非替尼。 3232 吉非替尼与卡铂/紫杉醇 两联化疗相比用于临床 选择的晚期非小细胞肺 癌患者的一线治疗的随 机开放III期研究(IPASS) 莫树锦,1 吴一龙,2 Sumitra Thongprasert,3 杨志新,4 储大同,5 Nagahiro Saijo,6 Haiyi Jiang ,7 Claire Watkins,8 Alison Armour,8 Masahiro Fukuoka9 1香港中文大学; 2广东省人民医院; 3Maharaj Nakorn Chiang Mai Hospital, Chiang Mai, Thailand; 4台大医院; 5 中国医学科学院肿瘤医 院; 6National Cancer Centre Hospital East, Chiba, Japan; 7AstraZeneca, Osaka, Japan; 8AstraZeneca, Macclesfield, UK; 9Kinki University, Osaka, Japan ESMO 2008 3333 研究设计 吉非替尼 (250 mg / 天) 卡铂 (AUC 5 或6) / 紫杉醇 (200 mg / m2) 3 周# 1:1随机入组 *不吸烟：吸烟数目100支; 轻度的曽吸烟者： 戒烟 15 年 且吸烟量10 年包; #最多 6 个周期 吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗 入组条件 未经过化疗 年龄 18 岁 腺癌 非吸烟或已戒烟的轻度 吸烟 * 生存预期 12 周 PS 0-2 可测量的 IIIB / IV 主要研究终点 无疾病生存期 (非劣效性) 次要研究终点 客观缓解率 总生存 生活质量 疾病相关症状 安全性与耐受性 探索性研究 生物标记 EGFR 基因突变 EGFR基因拷贝数目 EGFR蛋白表达 研究终点 3434 研究结论 n本研究超过了主要研究终点，证实了吉非 替尼组PFS优于卡铂/紫杉醇组 n然而，这种疗效随着随访时间而有所变化。在 前6个月C/P占优势，在后16个月中G占优势， 这种现象可能是由于EGFR突变阳性和阴性的 患者的疗效不同而引起的 nEGFR突变是吉非替尼组优于卡铂/紫杉醇组的 强有力的预测性生物标记物 n吉非替尼组的客观缓解率优于卡铂/紫杉醇 n两个治疗组的总生存近似(生存的后续研究 正在进行中，而且生存的结果受后续治疗 的影响) 3535 维持治疗 概念 n维持治疗 n一线治疗46个周期之后，假如无疾病进展， 运用至多一种一线治疗曾用药物维持治疗 n换药维持治疗 n一线治疗46个周期之后，若无疾病进展，运 用