抗慢性心功能不全药ppt课件

1 慢性心功能不全是一种临床综合征，是众多病因所 致心脏疾病的终末阶段的一种病理生理状态，本质 上是一种超负荷的心肌病(cardiomyopathy of overload)。 慢性心功能不全（CHF）症状复杂，预后不良，新确 诊的心衰病人平均存活期达5年的只有35%。所以 CHF仍然是心血管疾病中一大难题。 (chronic or congestive heart failure, CHF) 2 CHF药物治疗的演变 1785年， W. Withering用洋地黄治疗水 肿，洋地黄类强心苷就成为治疗CHF的主 要药物，可谓是单纯应用强心苷的时代。 3 20世纪70年代初，合用血管扩张药治疗CHF，70 年代后期受体激动药(多巴酚丁胺）及PDE-III 抑制药（米力农)用于治疗CHF（未成气候）。 20世纪80年代以来，血管紧张素I转化酶抑制 药成功地用于治疗CHF，为近30多年来CHF治疗 史上的又一重要进展。 在认识到神经、内分泌系统在CHF的发生、发 展中所起的重要作用后，原视为禁忌的受体 阻断药转变为治疗CHF的标准用药。 4 缓解症状(提高运动耐量) 防止心脏进一步受损 防止或逆转心肌肥厚，重构 改善预后，降低死亡率 CHF药物治疗目标 6 5 充血性心力衰竭 心排量降低 交感神经系统激活 血管收缩 心脏重构 心脏灌注 压升高 水钠潴留 Ang I 肾素 Ang II 醛固酮 靶点多多 6 治疗CHF药物的分类 1.强心苷类药：地高辛等 2.肾素血管紧张素-醛固酮系统抑制药 ACE 抑制药：卡托普利、依那普利等 Ang II 受体(AT1)拮抗药：氯沙坦等 3.利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等 4.受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等 5.血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯 6.其他: 非苷类正性肌力药：多巴酚丁胺、米力农 、维司力农 钙拮抗药：氨氯地平等 7 第1节 正性肌力药 一、强心苷类 强心苷(cardiac glycosides)用于治疗心衰 已历史悠久，在临床上应用的强心苷有: 毒毛花苷-K, 毛花苷-丙, 地高辛，洋地黄 毒苷等，最常用的是地高辛。 近20 年来对其作用机制及其在CHF中的治 疗地位有了新的认识。 9 8 指顶花digitalis 9 【药理作用】 1.正性肌力作用 强心苷能直接明显增强心 肌收缩力，增加衰竭心脏的排血量，这是强 心苷治疗CHF的最基本的药理作用。 特点： 加快心肌收缩和心室内压力上升的速度。 （见图-3） 增加衰竭心脏排血量，但对正常心脏排血 量并不增加。（见图-4） 降低衰竭心肌耗氧量。 （见图-5） 10 图-3 11 充血性心力衰竭 心排量降低 交感神经系统激活 血管收缩 心脏重构 心脏灌注 压升高 水钠潴留 Ang I 肾素 Ang II 醛固酮 强心苷类 图-4 12 室壁张力增大 反射性交感 神经系统激活 血管收缩 RAAS激活 心 力 衰 竭 心肌耗氧量增多 左心室压力 和容积增大 强 心 苷 图-5 强心苷降低心肌耗氧量 13 2.负性频率作用 （1）矫正CHF时异常的自主神经活性和内分泌功能 神经内分泌系统 交感神经活性 血中NA 浓度 迷走神经功能 窦弓压力感受器敏感性 RAAS CHF 增高 增加 抑制 降低 激活 地高辛 降低 减少 增强 增高 抑制 15 14 作用于多个部位，如： 敏化窦弓压力感受器 兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动 增敏心肌对Ach的敏感性等。 强心苷的迷走效应是其减慢心动频率和治 疗室上性心律失常的主要依据。 15 在CHF时窦弓压力感受器中Na+-K+ATP酶活 性明显增高，结果使感受器细胞内钾增多 ，细胞呈超极化，压力感受器敏感性下降 。 强心苷通过抑制Na+-K+ATP酶活性，使感受 器细胞内钾不再增多，从而改善和恢复压 力感受器的正常敏感性。 长时间应用强心苷，能否对CHF患者的神经 内分泌失调发挥持续而有效的调节，还有 待于进一步的临床研究来证实。 16 （1）对自律性的影响： 降低窦房结自律性。 提高浦肯野纤维自律性。 治疗量强心苷加强迷走神经活性，加速钾 外流，增大最大舒张电位（MDP，更负）， 自律性降低，而使窦性频率减慢。 18 强心苷通过直接抑制Na+-K+ATP 酶，使 细胞内失K+，最大舒张电位上移而提高 浦肯野纤维的自律性 17 3. 对心肌电生理特性的影响 （2）对传导的影响 通过增强迷走神经张力而阻滞房 室结0期Ca2+内流，使房室传导减 慢，房室结的传导性降低。 18 3. 对心肌电生理特性的影响 （3）对有效不应期的影响 缩短心房肌有效不应期 通过增强迷走神经张力而促进心房肌 K+外流，使复极加快，缩短心房肌有 效不应期。 缩短浦肯野纤维的有效不应期 通过直接抑制Na+-K+ATP 酶，使 细胞内失K+ ，最大舒张电位上移 而缩短浦肯野纤维有效不应期。 19 电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维 自律性 降低 增高 传导性 减慢 有效不应期 缩短 缩短 20 4.强心苷对神经内分泌功能的影响 （1）抑制交感神经活性，降低血浆肾 素和去甲肾上腺素浓度： （2）增强迷走神经活性： （3）增加心房钠尿肽和内皮细胞松弛因 子（EDRF）的分泌： 结果：降低外周血管阻力，减轻心脏负荷 ，降低心肌耗氧量；减慢心率，抑制心肌 收缩力，降低心肌耗氧量。 结果：延长舒张期，有利于衰竭心脏充分休息 同，增加静脉血回流及冠脉供血；减慢心率， 降低心肌耗氧量。 结果：扩张血管，降低外周血管阻力，减轻 心脏负荷，降低心肌耗氧量。 21 5.对肾脏的影响 强心苷对CHF病人有明显的利尿作用， 原因是： 强心苷正性肌力作用导致肾血流量增加 和直接抑制肾小管细胞膜Na+-K+ATP 酶 ，减少肾小管对的Na+重吸收，促进Na+ 和水的排出而产生利尿作用。 22 【正性肌力作用机制】强心苷 Na+-K+ATP 酶（降20%-40%） Na+-K+交换受阻， 细胞内Na+增多、 K+减少 Na+-Ca2+交换增强 轻度 抑制 细胞内Ca2+交浓度升高 兴奋-收缩偶联过程增强 产生正性肌力作用 23 【强心苷中毒机制】 强心苷 Na+-K+ATP 酶（降60%-80%） Na+-K+交换显著受阻， 细胞内Na+大增、 K+锐减 Na+-Ca2+交换显著增强 明显 抑制 细胞内Ca2+浓度 显著升高 心肌细胞内Ca2+超负荷 诱发强心苷中毒 最大舒张电位 或静电位上移息 自律性增高 传导减慢 不应期缩短 易致各种心律失常 24 25 1.CHF 凡有收缩功能障碍，都可用强心苷： 强心苷能发生良好对症疗效，增加心输出量， 降低LVEDP与体积，减轻水肿，缓解呼吸困难。 对心包填塞、缩窄性心包炎、严重二尖瓣 狭窄、肥厚性心肌病伴左室流出道狭窄等所 致的CHF疗效很差甚至无效。理由是： 其中伴房颤而室率过快的CHF者疗效最好。 对瓣膜病、先天性心脏病、高血压性心脏 病等所致的CHF也有较好疗效。 理由是： 机械性阻塞而引起CHF,强心苷不能消除此因素。 甲亢、严重贫血、肺心病所致CHF，强心苷 治疗疗效较差，临床应以根除病因为主。理 由是： 心肌存在能量障碍，为高心排血量型CHF， 故强心苷难改善心功能。 急性心肌梗死所致CHF，强心苷应与降低前 负荷的血管扩张药（如硝酸酯类）合用。理 由是： 强心苷单独用可能增加心肌氧耗， 导致心肌梗死范围扩大。 26 DACEI DACEI -心衰病例6800 27 房颤的主要危害：引起心室频率过快，妨碍 心室排血而致循环障碍。 用地高辛，抑制房室结的传导，使发自心房 的过多冲动不能通过房室结下传至心室而 减慢心室频率，从而保护心室免受过多冲 动的影响。 故其治疗目的不在于停止房颤而在于防止室 率过快，保护心室，避免循环障碍。 28 地高辛兴奋迷走神经活性，因而有效。 但强心苷中毒时也会出现阵发性室上性心动 过速，已少用。 4.阵发性室上性心动过速 地高辛不均一地缩短心房不应期，引起折返 激动，将房扑房颤，其对房颤的治疗作 用使心室率得以维持。某些患者，可因停 用地高辛而成功转复窦性心律。 29 【分类和药物的体内过程特点】 1.地高辛 为最常用的中效类药物。口服 吸收率70%-80%，血浆蛋白结合率20%-30% ，口服后1-2小时开始发挥作用，3-6小时 作用达高峰，4-7天作用消失，半衰期36小 时。主要经肾排泄，故肾功能不全时应慎 用。由于吸收率个体差异大，临床应用时 要掌握用量。 2.洋地黄毒苷 为长效类药物。口服吸收率90% -100%，口服后2-4小时发挥作用，8-12小时作 用达高峰，2-3周作用消失，半衰期5-7天。主 要在肝脏代谢，故肝功能不全时应慎用。 3.毛花苷C（西地兰） 为最常用的短效类药物 。静脉注射后，5-10分钟发挥作用，1-2小时作 用达高峰，3-4天作用消失，半衰期33-36小时 。几乎全部以原形经肾排泄。 4.毒毛花苷K 为短效类药物。静注后，5- 15分钟开始发挥作用，1-2小时作用达高峰 ，1-4天作用消失，半衰期19小时，几乎全 部以原形经肾排泄。 30 （1）胃肠道反应： 如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。 （2）神经症状： 需要注意强心苷引起的胃肠道反应 和强心苷用量不足而未能控制CHF者 的胃肠道於血表现出的胃肠道症状相鉴别。 还应注意强心苷治疗CHF时，如果病人 剧烈呕吐可导致失钾，而诱发或 加重强心苷中毒，应注意补钾或停药。 如头痛、疲乏、眩晕、恶梦、谵妄、幻觉，偶见惊厥， 还有黄、绿视症及视力模糊等视觉障碍。 视觉障碍是强心苷心脏中毒的先兆，是停药指征之一。 1.毒性反应 31 （3）心脏毒性反应 各种心律失常，其中各自约占比例为： 室性早搏 33% 房室传导阻滞 18% 房室结性心动过速 17% 房室结代节律 12% 房性过速兼房室阻滞 10% 室性过速（最严重） 8% 窦性停搏 2% 32 （1）预防： 注意剂量个体化，随时调整剂量 避免中毒诱因：如低血钾（最常见），低血镁、 高血钙 警惕中毒先兆：如视觉障碍，一旦出现，立即 停药 进行强心苷血药浓度监测（TDM）：地高辛 3ngml，洋地黄毒苷45ngml时，即可诊断为 中毒 33 停药 给抗心律失常药 补钾 轻度中毒者口服，中重度中毒者须静注。补钾 不可过量，并要注意病人的肾功能，以防高血 钾发生。对并发传导阻滞的，不能补钾，因可 致心脏停搏。 地高辛抗体Fab片段苯妥英钠：阻止强心苷和Na+-K+ATP酶结合而 解毒，并能控制室性心律失常，故首选。 利多卡因：解救室性心动过速和室颤。 阿托品：解救窦性心动过缓，房室传导阻滞等 缓慢型心律失常。 静脉注射，能迅速结合并中和体内的强心苷，使强 心苷从Na+-K+ATP酶结合中脱离而解除毒性，效果 迅速可靠，可用于危及生命的致死性中毒。 34 【给药方法】 1.传统给药方法：先达全效量，后改维持量。 即先在短期内给予能充分发挥疗效的剂量，此为全效量， 或称为“洋地黄化”，然后逐日给予小剂量以补充每天从 体内的消除量，以维持疗效，此为维持量。 （1）缓给法 （2）速给法 适于轻症慢性病例，可于3- 4天内给予全效量，通常用 地高辛口服。 适于急重病例，且近两周内 未用过强心苷者，可在24小 时给足全效量，可用毛花苷C 或毒毛花苷K2.每日维持量疗法 目前对病情轻缓者 ，多采用小剂量地 高辛逐日恒量给药 法，既可达到治疗 目的，又可减少中 毒的发生率。 如地高辛每日给予 0.25mg，需经4-5个 半衰期（即6-7天） ，可发挥稳定可靠 的疗效。 35 二、非苷类正性肌力作用药 这类药物短期内应用可获得一定疗效，但长期应用 不良反应多，并可增加CHF病人的病死率， 故不宜作常规治疗药物。 （一）受体激动药：多巴酚丁胺 1.药理作用及机制 2.临床应用 3.不良反应 （1）产生明显的正性肌力 作用，增加衰竭心脏的排 血量。机制为激动心脏1 受体。 （2）扩张血管，降低外 周血管阻力，减轻心脏后 负荷。机制为对血管的 2受体也有一定的激动 作用。 主要用于强心苷 治疗效果不好的 严重CHF者。 剂量过大可引起血压升高、心 率加快，并可因心肌耗氧量增 加而诱发心律失常、心绞痛， 故应注意控制剂量。 （二）磷酸二酯酶抑制药：米力农， 依诺昔酮，匹莫苯等 1.药理作用及机制 增加心肌收缩力，扩张血管。 机制为选择性抑制PDE-而明 显提高细胞内cAMP，增加心肌 收缩成分对Ca2+的敏感性。 2.临床应用 主要用于短期静 脉给药治疗急性 CHF者 36 RAAS抑制药治疗CHF是近年来最重要的 进展之一。 转换酶抑制药 Ang II受体拮抗药 醛固酮受体拮抗药 第2节 RAAS抑制药 缓解心衰症状 提高生活质量 降低病死率 37 一、血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI） 本类药物的研制是近代心血管药物研究进展的 里程碑之一。其研究思路颇具启发性。 1965年，Ferreira从巴西洞蛇(Bothrops jararaca)蛇毒中分离出能增加缓激肽作用的肽 ，称其为缓激肽增强因子。 稍后发现此肽能抑制ACE(Ang I转化成Ang II), 并证明ACE与激肽酶II是同一物质。 38 1971年，Ondetti合成了壬肽抗压素（tiprotide)， 是第一个用于临床的ACEI。 1981年，卡托普利用于临床，目前已是主要的卡托普利用于临床，目前已是主要的 心血管药物类别之一。心血管药物类别之一。 39 18 40 （二）ACEI的药理作用 1.血流动力学作用 （1）扩血管而降血压 舒张动脉，降低全身 外周阻力；醛固酮分泌减少，血容量降低； 扩张静脉，回心血量减少。对正常人心输出 量较少影响，可增加衰竭心脏的心输出量。 （2）增加心脑肾血流量 舒张心脑血管，增 加血管顺应性，降低血管阻力，增加心脑血流 量。舒张出球小动脉，减低滤过压，肾血流量 增加。 20 41 2.抗心血管病理性重构作用 Ang II 具有生长因子作用，ACEI减少Ang II的生成，从而阻止或逆转心脏、血管、肾 脏的重构。 42 4.抗心肌缺血和心肌保护作用 5.抗动脉粥样硬化作用 3.保护血管内皮细胞 43 3.抗氧化作用 动物试验见ACEI降低血浆脂 质过氧化物浓度，对抗自由基对心脏和血管 的损伤作用。 （三）作用机制 1.减少Ang II的生成 因Ang II量减少，削弱 Ang II对心血管的直接和间接作用。 2.减少缓激肽（BK）的代谢 BK量增加，通过 激活PLC和PLA2，使NO和PGI2增加舒张血管、 抗血小板聚集、抗心血管细胞肥大增生。 24 44 n 血管紧张素原 激肽原 肾素 激肽释放酶 血管紧张素 缓激肽 ACE 血管紧张素 无活性物 PGE2 NO EDHF 血管平滑肌 肾上腺皮质 血管舒张 （分泌醛固酮） 增殖 收缩 水钠潴留 外周阻力 外周阻力 血压 血压 34 ACEI 45 (四)临床应用 1.治疗充血性心力衰竭 为近代心衰治疗的一大进展。改善病人生活质量，降 低住院率，延长病人寿命，明显降低病死率。对高血 压合并心衰，ACEI是首选药。 2.治疗高血压 属一线抗高血压药，对轻中度高血压，单用有效控制 血压者约70%，加用利尿药，可达95%。减少终末器官 损伤，使心脑肾等器官得到保护。改善对胰岛素的敏 感性。 46 试验名称 病例数 心功能 随 访 降低死亡率 依那普利治疗CHF的临床试验结果 CONSENSUS 253 6-12月 30% V-HeFT- 804 , 2-5年 14% SOLVD-T 2569 , 4年 18% SOLVD-P 4228 , 3年 8% 分别于1987、1991、1991、1992年完成。 47 3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病 4.心肌梗死后的治疗 5.防治心血管病理性重构 48 最近研究还表明：对所有CHF病人，除非有禁忌证或 不能耐受，均需终生应用ACEI，治疗从小剂量开始， 逐步递增至最大耐受量。 （五）禁忌证 肾功能衰竭，双侧肾动脉狭窄和低血压。 对于咳嗽或光敏感而不能耐受ACEI 治疗的病人，可改用什么药物来治疗产， 并能获得较好疗效呢？ 49 问题的提出 尽管ACEI在很大程度上改善了高血压和充血 性心力衰竭的治疗，但仍有许多不尽人意之处 ： 1、不良反应：干咳、血管神经性水肿等。 2、ACE不是Ang II生成的唯一途径，甚至不 是主要途径: 如糜酶(chymase)的作用,其他如 胰蛋白酶、组织蛋白酶G、激肽释放酶等也可 将Ang I转化成Ang II。 寻找新的途径！ 50 51 二、血管紧张素II受体（AT1）拮抗药 不管其生成途径如何，如在受体水平上拮抗 Ang II的作用，应该可达较好之治疗效果。 35 多年来，人们致力于寻找有效的Ang II受体拮抗 药，如肌丙降压素(Saralasin)，是小分子肽， 虽然降压作用不错，但必须静脉给药、半衰期极 短、且有部分激动剂活性。 52 1982年，Furakawa申请了关于咪唑-5-乙酸 衍生物能与Ang 竞争受体的专利，美国杜 邦公司从中受到启发。 杜邦公司有关于联苯四唑降压的专利，通过计 算机模拟，将咪唑衍生物与联苯四唑接起来， 合成了大量的化合物，经不断改构，筛选出洛 沙坦(losartan),1995年在美国作为抗高血压药 物上市。商品名科素亚(Cozaar)。 53 ANG II受体拮抗药的品种 Losartan(DuP753)、 Candesartan（TCV-116） Irbesartan（SR47436） Tasosartan（ANA-756） Valsartan（CGP48933） Telmisartan（BIBR277） Eprosartan（SK&F108566） Zolarsartan（GR117289） 54 55 【药理作用】 1、降血压 40 2、抗充血性心力衰竭 疗效与卡托普利相似，降低左室舒张末压、减 少左室舒张末容积、增加静脉容量。 56 4、抗心血管重构 阻滞Ang II生长因子作用(原癌基因表达、 MAPK活化)，减轻心脏和血管的病理性重构 。 5、减少NA释放 阻滞Ang II促进交感神经递质释放之作用。 3、肾脏保护作用 57 【临床应用】 1.治疗高血压：是目前正式获准的唯一的临床应用。 可用于轻-中度原发性高血压，维持量50mg/日。 2.治疗CHF: 目前在心衰治疗中的应用日趋广泛， 前景很好。尤其对因咳嗽或光敏感不能耐受ACEI治 疗的CHF病人，改用血管紧张素受体阻滞药，疗 效更好。 58 AT1受体阻断药治疗CHF的临床研究 试验名称 病例数 心功能 对照药物 死亡率 ELITE-1 722 以上 卡托普利 46% ELITE- 3152 以上 卡托普利 无差异* 另据RESOLVD结果，依那普利和坎地沙坦合 用，治疗心衰疗效增强，优于二药单用。 氯沙坦与卡托普利治疗CHF的比较 59 【不良反应】 氯沙坦 安慰剂 头痛 14.1% 17.2% 眩晕 4.1% 2.4% 无力 3.8% 3.9% 咳嗽 3.1% 2.6% 即与安慰剂无明显差别。临床上较多见的是 轻微头痛和眩晕，但可自行缓解。 46 60 较少不良反应的解释： 由于AT1阻断药不干扰缓激肽、PG、SP等炎性 介质或血管活性物质的代谢，故： 不引起ACEI的许多不良反应，如刺激性干咳 ，血管性水肿，皮肤瘙痒，斑丘疹以及味觉 缺失、恶心呕吐、腹泻等胃肠道反应。 因而其适用于对ACEI无法耐受的病人。 61 三、醛固酮拮抗药（螺内酯、依普利酮） 新近研究表明，CHF时血中醛固酮浓度可增高20倍 以上，大量的醛固酮除产生保钠排钾作用外， 还有明显的促进生长作用，进而引起心肌和血管 的重构，加速心力衰竭恶化。 临床研究证明，如果在心力衰竭常规治疗的基础上加用螺内酯， 可明显降低CHF的病死率，防止左心室肥厚时心肌间质纤维化， 改善临床症状。在CHF治疗时若单用螺内酯疗效较弱，如和ACEI 合用，既能降低病死率，又能降低室性心率失常的发生率， 疗效很好。 62 促进Na+和水的排泄，减少体液量，降低心 脏前后负荷，缓解或消除充血症状(肺淤血 和外周水肿)、改善运动耐量。 强效：如呋塞米 中效：噻嗪类, 如氢氯噻嗪 弱效：留钾利尿，如螺内酯 63 1.除了醛固酮受体阻断药外，没有证据表明 利尿药能改善心衰患者的存活。 2.有充血性心衰症状者均应给利尿药，但应 与ACE抑制药或受体阻断药合用。 3.根据情况，选用和不断调整利尿药的种类 、剂量和给药途径。既要达到缓解淤血症 状和消除体征，又要避免低血压、氮质血 症、电解质紊乱。 64 第4节 血管扩张药 【药理作用】 心脏前后负荷降低，改善心脏泵血功能，延长病人存活时间。 扩张容量血管，降低心脏前 负荷，减轻静脉系统於血 扩张阻力血管，降低心脏后负 荷，改善动脉系统缺血 65 第4节 血管扩张药 【临床应用】 1.扩张阻力血管药：如钙通道阻滞药（硝苯地平，氨氯地平等）， 直接扩血管药（肼屈嗪）及ACEI（卡托普利等）。 用于心排血量明显减少，外周阻力高的CHF病人。 2.扩张容量血管药：如硝酸酯类（硝酸甘油等）。 用于肺静脉淤血症状明显的CHF病人。 3.扩张阻力和容量血管药（均衡扩血管药)： 如直接扩血管药（硝普钠），1受体阻滞药（哌唑嗪等）。 用于心排出量低，有肺静脉高压或肺淤血的CHF病人。 应用扩血管药时，要注意调整剂量，使血压维持在 90-100mmHg50-60mmHg为宜，否则可因冠状动脉 血流量减少而影响心肌供血。 66 第5节 受体阻断药 传统观念认为，CHF时禁用受体阻断药， 因其可抑制心肌收縮力，使心衰恶化。 心衰患者交感神经兴奋性增强，原本是机 体的适应机制，但持久的过度增强导致： 1受体下调，血管收缩，心律加快，心肌肥 厚和纤维化，加重心肌细胞缺血、凋亡和坏 死，降低心律失常阈值等。 67 1975年，Waugstein报道了7例扩张性心肌