肝胆代谢消化系统

肝胆生化肝胆生化 1 1 一、肝在物质代谢中的作用一、肝在物质代谢中的作用 二、肝的生物转化作用二、肝的生物转化作用 三、胆汁与胆汁酸的代谢三、胆汁与胆汁酸的代谢 四、胆色素的代谢与黄疸四、胆色素的代谢与黄疸 本本 章章 内内 容容 2 2 教学目的 掌握：胆汁酸的种类和功能 肝脏的生物转化作用 熟悉：胆色素的正常代谢 了解：影响生物转化作用的因素 3 3 人体最大的腺体 1 预 备 知 识 2最大的实质性脏器 3 物质代谢的中枢 4 4 肝脏的组织结构与化学组成特点 有双重血液供应 有两条输出通路 丰富的血窦 丰富的线粒体 丰富的内质网、 高尔基体、核糖体 丰富的酶类 肝动脉、门静脉 肝静脉、胆道系统 提供能量 合成蛋白质、酶类 参与全身代谢、生 物转化 5 5 肝脏的结构、化学组成特点 双重血液供应 门静脉 （养分） 肝动脉 （O2） 肝 静 脉 体 循 环 肾 尿 胆 道 系 统 肠粪 6 独特的组织结构和化学组成 特点赋予肝复杂多样的生物化学功能 肝是多种物质代谢的中枢 生物转化作用 分泌作用（分泌胆汁酸等） 排泄作用（排泄胆红素等） 7 7 第 一 节 肝在物质代谢中 的作用 Function of Liver in Material Metabolism 8 8 一、肝是维持血糖水平相对稳定 的重要器官 维持血糖浓度的恒定： 糖原合成 糖原分解 糖异生 肝功能受损：饥饿时易发生低血糖 9 9 n回顾：肝内主要进行的糖代谢途径？ 糖异生 肝糖原的合成与分解 糖酵解途径 糖的有氧氧化 磷酸戊糖途径 1010 不同营养状态下肝内糖代谢 饱食状态 肝糖原合成 过多糖 脂肪，以VLDL形式输出 空腹状态 肝糖原分解CNS、RBC利用 饥饿状态 以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖 1111 二、肝在脂类代谢中占据中心地位 （一）消化、吸收（一）消化、吸收 : :胆固醇胆固醇 胆汁酸胆汁酸 肝功能受损：肝功能受损：“脂肪泻脂肪泻” （二）合成、运输：（二）合成、运输： 1 1、合成：、合成：TGTG、ChEChE/Ch/Ch、PLPL、LCATLCAT、酮体酮体 2 2、运输：、运输：VLDLVLDL、HDLHDL 肝功能受损：肝功能受损：PL PL “脂肪肝脂肪肝” LCAT LCAT 血血ChEChE/Ch/Ch 1212 脂肪酸的氧化； 脂肪酸的合成及酯化； 酮体的生成； 胆固醇的合成与转变； 脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)； 脂蛋白的降解 (LDL) n回顾：肝内进行的脂类代谢途径主 要有哪些？ （三）分解：（三）分解：TGTG、FAFA（部分生成酮体）（部分生成酮体） （四）利用：甘油（四）利用：甘油 1313 三、三、肝的蛋白质合成及分解代谢 （一）蛋白质的合成：（一）蛋白质的合成： 1 1、自身蛋白、自身蛋白 2 2、血浆蛋白、血浆蛋白 清蛋白清蛋白 凝血因子凝血因子 肝功能受损：肝功能受损：清蛋白清蛋白 水肿、水肿、A/GA/G 凝血因子凝血因子 凝血障碍凝血障碍 胎肝合成：胎肝合成： 甲胎蛋白甲胎蛋白 1414 2001NO32A肝功能不良时，下列 哪种蛋白质的合成受影响较小? A清蛋白 B凝血酶原 C凝血因子V、等 D免疫球蛋白 E纤维蛋白原 1515 转氨基、脱氨基、转甲基、脱羧基转氨基、脱氨基、转甲基、脱羧基 1 1、支链氨基酸、支链氨基酸/ /芳香族氨基酸比值：芳香族氨基酸比值： 支：肝支：肝外外代谢代谢 芳：肝芳：肝内内代谢代谢 肝功能受损：肝功能受损：血中血中支支/ /芳芳 2 2、肝细胞内、肝细胞内ALTALT比其它组织含量高比其它组织含量高 急性肝炎：急性肝炎：血中血中ALTALT （二）氨基酸分解代谢（二）氨基酸分解代谢 1616 肝性脑病肝性脑病 3 3、清除血氨的主要器官、清除血氨的主要器官 氨氨 尿素尿素 肾排肾排 肝功能受损：血氨肝功能受损：血氨 支支/ /芳芳 胺类（假神经递质）胺类（假神经递质） 4 4、合成含氮化合物、合成含氮化合物 1717 四、四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢 （一）吸收：（一）吸收：胆汁酸胆汁酸-脂溶性维生素脂溶性维生素 （二）转化：（二）转化：辅酶合成辅酶合成 维生素维生素A A原原 维生素维生素A A 维生素维生素DD3 3 25-OH-D 25-OH-D 3 3 胆道阻塞胆道阻塞VitkVitk 出血倾向出血倾向 肝功能受损：肝功能受损：肝性佝偻病肝性佝偻病 （三）储存：（三）储存：A A、E E、K K、及、及B B12 12 1818 五、肝参与多种激素的灭活 激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中转化、降解或失去 活性的过程称为激素的灭活。 1919 2020 蜘蛛痣 肝掌 2121 蜘蛛痣是一种特殊的毛细血管扩 张症。它多出现于面部、颈部及胸部 ，亦有其他部位出现者。 表现为中心部直径2mm以下的圆 形小血管瘤，向四周伸出许多毛细血 管，且有分支，看上去恰似一个红色 的蜘蛛趴在皮肤上。2222 若用铅笔尖压迫中心部，蜘蛛痣就 会消失，因为蜘蛛痣的血流方向是 从中心点流向周围毛细血管分支， 若中心部受压则血流阻断，蜘蛛痣 因缺血而消失。 2323 蜘蛛痣是怎样形成的？ 大多数学者认为与雌激素代谢有关 ，青春期少女及妊娠期妇女由于体内 雌激素含量增加，会出现蜘蛛痣，这 是一种正常表现。 2424 若是男子或老年妇女突然出现蜘蛛痣则应 提高警惕，因为肝硬变、肝癌及慢性肝炎伴有 肝功能衰竭的病人，由于肝脏灭活雌激素 的能力减弱，雌激素含量相应增加， 引起体内小动脉扩张而造成的，出现 蜘蛛痣。 因此有人说，蜘蛛痣是肝功能衰竭的警示灯。 2525 第 二 节 肝的生物转化作用 Biotransformation Function of Liver P233 2626 一、体内非营养物质有内源 性与外源性两类 （一）生物转化的概念 （BiotransformationBiotransformation） 非营养物质代谢转变，增加其水溶 性、极性利于通过肾脏及胆道系统 排出体外。 2727 内源性： 激素、 神经递质、 胺类等 外源性： 食品添加剂、 药物、毒物等 n生物转化的对象-非营养物质 2828 主要器官：肝脏 肾、肺、胃肠道、皮肤 生物转化的主要场所 2929 二、生物转化的意义 溶解度增加，易于排出体外 灭活、解毒或致毒 肝的生物转化作用解毒作用（ detoxification） 3030 三、肝的生物转化包括两相反应 第一相反应： 氧化、还原、水解反应 第二相反应：结合反应 3131 （一）氧化反应是最多见的 生物转化第一相反应 1.加单氧酶系是氧化异源物 最重要的酶 存在部位：微粒体内 辅酶： NADPH+H 催化的基本反应： 3232 RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O 基本特点： 能直接激活O2 ROH H2O 加单氧酶(混合功能氧化酶) O2 3333 产物：羟化物或环氧化物 举例： 苯胺 对氨基苯酚 3434 意义： 增加药物或毒物水溶性，利于排泄， 参与体内许多重要物质的羟化过程。 VitD3 1, 25,(OH)2D3 胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质 3535 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的 黄曲霉素2, 3环氧化物，可与DNA分子 中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为 原发性肝癌发生的重要危险因素。 3636 2.单胺氧化酶类氧化脂肪族 和芳香族胺类 单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO) 存在部位：线粒体内 催化的反应 胺类 醛 酸 氧化脱氨基 加水脱氢 3737 RCH2NH2+O2+H2O RCHO+NH3+H2O2 3838 3.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最 终氧化成乙酸 存在部位：胞液中 辅酶： NAD 催化的反应 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH) 催化 醇类 醛 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH) 催化 醛类 酸 3939 n 肝微粒体乙醇氧化系统 （microsomal ethanol oxidizing system, MEOS ） MEOS是乙醇-P450加单氧酶， 产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度 很高时才被诱导而起作用。 乙醇经MEOS氧化，不能产生 ATP；还可增加对氧和NADPH的 消耗；产生羟乙基自由基 4040 ADH与MEOS之间的比较 ADHMEOS 肝细胞内定位胞液 微粒体 底物与辅酶乙醇、NAD+ 乙醇、NADPH、O2 对乙醇的 Km值2mmol/L 8.6mmol/L 乙醇的诱导作用无 有 与乙醇氧化相关 的能量变化 氧化磷酸化释能 耗能 4141 （二）硝基还原酶和偶氮还原酶是 第一相反应的主要还原酶 硝基还原酶类 (nitroreductase) 偶氮还原酶类 (azoreductase) 存在部位：微粒体 辅酶：NADPH 还原产物：相应胺类 4242 4343 （三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶 是生物转化的主要水解酶 存在部位:胞液和微粒体 4444 结合对象：凡含有羟基、羧基或氨 基的药物、毒物或激素 结合剂： 葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、 谷胱甘肽、 甘氨酸、甲基 等物质或基团 （四）结合反应是生物转化第二相反应 4545 1. 葡萄糖醛酸结合反应 最普遍 葡萄糖醛酸基的直接供体： 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+ 2NADH UDPG脱氢酶 H2O 4646 酶： 葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases，UGT) 微粒体 4747 2.硫酸结合也是常见的结合反应 硫酸供体：PAPS 酶：硫酸转移酶 胞液 (sulfate transferase ) +PAP 雌酮 PAPS 雌酮硫酸酯 4848 3.乙酰化是某些含胺非营养物质 的重要转化方式 异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A n主要转化对象：芳香胺类 n催化酶：乙酰基转移酶 (acetyltransferase) 4949 4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性 异源物的重要防御反应 环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽 结合对象：卤代、环氧化物 催化酶：谷胱甘肽S-转移酶 (glutathione S-transferase, GST) 5050 黄曲霉素B1- 8、9环氧化物 1 HO SG 谷胱甘肽结合产物 GSH GST 5151 5.甲基化是代谢内源化合物 的重要反应 尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺 甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM) 5252 6.甘氨酸主要参与含羧基异源物 的结合转化 胆酸 甘氨酸 甘氨胆酸 5353 小结：生物转化小结：生物转化 2、部位 最常见在肝脏微粒体，小部分在胞液 1、概念 非营养物质非营养物质代谢转变，增加其水溶性代谢转变，增加其水溶性 、极性、极性利于通过肾脏及胆道系统排出利于通过肾脏及胆道系统排出 体外体外 5454 小结：生物转化小结：生物转化 3、分类 第一相反应-氧化、还原、水解反应 （以微粒体依赖的单加氧酶系最重要） 第二相反应-结合反应： 葡萄糖醛酸(UDPGA) 5555 小结：生物转化小结：生物转化 4、意义 溶解度增加，易于排出体外 （ 灭活、解毒或致毒） 肝的生物转化作用解毒作用 5656 反应类应类 型反应应作用反应应部位 氧化反应应 微粒体依赖的单 加氧酶系 最重要，占总总 反应应50% 微粒体 线线粒体单单胺氧化 酶系MAO 胺类变类变 成 醛醛 ，生成酸 线线粒体 醇脱氢氢酶与醛醛脱 氢氢酶 醇类类生成 醛醛 ，生成酸 肝细细胞胞液 还还原反应应硝基还还原酶类类硝基化合物生 成胺类类 微粒体 偶氮还还原酶类类偶氮化合物生 成胺类类 微粒体 生物转化的第一、二相反应生物转化的第一、二相反应 5757 反应类应类 型 反应应作用反应应部位 水解反应应 多种水解酶类类 酯类酯类 、酰酰胺类类和糖 苷类类水解 胞液、 微粒体 结结合反 应应 葡萄糖醛醛酸结结合 反应应 极性基团团化合物与 UDPGA结合 微粒体 硫酸（PAPS）结结 合反应应 醇、酚或芳香胺类类生 成硫酸酯类酯类 胞液 谷胱甘肽肽（ GSH ）结结合反应应 卤卤代、环环氧化物生成 含-SH化合物 胞液 酰酰基化反应应乙酰辅酰辅 酶A转转到芳香 胺类化合物 胞液 甘氨酸结结合反应应参与含羧羧基异源物的 结结合转转化：胆酸 线线粒体 甲基反应应胺类经类经 甲基化灭灭活微粒体 生物转化的第一、二相反应生物转化的第一、二相反应 5858 2000NO146X肝中进行生物转化时 ，较常见的结合物是 A乙酰CoA B葡萄糖醛酸 C谷胱甘肽 D 3磷酸腺苷5磷酸硫酸 5959 n 生物转化反应的特点 转化反应的连续性 反应类型的多样性 解毒与致毒的双重性 6060 多环芳烃的 生物转化过程 6161 四、生物转化作用受许多 因素的影响 （一）年龄、性别、营养、疾病及遗传等 因素对生物转化产生明显影响 年龄：新生儿对药物及毒物耐受性较差 老年人对许多药物的耐受性下降 疾病：肝功能药物或毒物的灭活速度 下降 （二）许多异源物可诱导生物转化 的酶类 6262 第 三 节 胆汁与胆汁酸的代谢 Metabolism of Bile and Bile Acids 6363 一、胆汁的主要固体成分是胆汁酸盐 正常成人分泌量：300700ml/天 胆 汁 胆汁酸的代谢 胆汁酸的分类 胆汁酸的代谢 胆汁酸的功能 6464 n肝胆汁(肝分泌) n胆囊胆汁(胆囊浓 缩) n水分多,比重小 n透明,澄清,偏碱 性,金黄色 n水分少,比重大 n黄褐色/棕绿色 n有苦味 胆汁胆汁 65 胆总管和胰管 共同开口处 6666 两种胆汁的百分组成和部分性质 肝胆汁胆囊胆汁 比重 1.0091.013 1.0261.032 pH 7.18.5 5.57.7 水 9697 8086 固体成分 34 1420 无机盐盐 0.20.9 0.51.1 粘蛋白 0.10.9 14 粘蛋白 0.52 1.510 胆色素 0.050.17 0.21.5 总总脂类类 0.10.5 1.84.7 胆固醇 0.050.17 0.20.9 磷脂 0.050.08 0.20.5 6767 n胆汁成分 n胆汁酸 (胆汁酸盐) n蛋白质 n脂肪酸/胆固醇/磷脂 n胆红素 n磷酸酶 n无机盐 n排泄物 n水 68 n胆汁的功能 1.作为消化液，促进脂类的消化和吸收 2.作为排泄液，将体内某些代谢产物( 胆红素、胆固醇)及经肝生物转化的非 营养物排入肠腔，随粪便排出体外。 69 胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁 中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或 钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简 称胆盐 。 二、胆汁酸有游离型、结合型 及初级、次级之分 7070 （一）胆汁酸的分类 游离胆汁酸(free bile acid) 结合胆汁酸(conjugated bile acid) 1、 按结构分 7171 游离胆汁酸 7272 7373 结合胆汁酸 7474 2、按来源分 是肝细胞以胆固醇为原料直接 合成的胆汁酸。 包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应 结合型胆汁酸。 初级胆汁酸 7575 在在肠道肠道细菌作用下初级胆汁酸细菌作用下初级胆汁酸 7-7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，羟基脱氧后生成的胆汁酸， 包括包括脱氧胆酸脱氧胆酸及及石胆酸石胆酸。 次级胆汁酸 7676 7-羟基脱氧 胆酸 脱氧胆酸 初级胆汁酸 次级胆汁酸 H COOH OH OH OH 3 12 7 7777 7-羟基脱氧 鹅脱氧胆酸 石胆酸 次级胆汁酸 初级胆汁酸 H COOH OH 3 12 7 7878 初级胆汁酸（肝细胞） n初级游离胆汁酸 n初级结合胆汁酸 （甘氨酸/牛磺酸 ） n胆酸 n鹅脱氧胆酸 n甘氨胆酸 n牛磺胆酸 n甘氨鹅脱氧胆酸 n牛磺鹅脱氧胆酸 79 次级胆汁酸（肠道） n次级游离胆汁酸 n次级结合胆汁酸 （甘氨酸/牛磺酸 ） n脱氧胆酸 n石胆酸 n甘氨脱氧胆酸 n牛磺脱氧胆酸 n甘氨石胆酸 n牛磺石胆酸 80 胆汁酸及胆汁酸盐 甘氨胆酸 牛磺胆酸 初级游离胆汁酸（肝） 胆固醇 7-羟化酶 7-羟胆固醇 胆酸鹅脱氧胆酸 甘氨酸牛磺酸甘氨酸牛磺酸 甘氨鹅脱 氧胆酸 牛磺鹅脱 氧胆酸 肠菌水解脱羟 肠菌水解脱羟 脱氧胆酸石胆酸次级游离胆汁酸（肠） 初级级胆汁酸在肝脏脏合成，7位有羟羟基，包括胆酸和鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸、牛磺酸结合产物 次级级胆汁酸初级级胆汁酸进进入肠肠道后，在肠肠菌作用下，7位脱羟羟基 游离胆汁酸型无论论是初级还级还 是次级级胆汁酸，未与甘氨酸、牛磺酸结合的 结结合型胆汁酸无论论是初级还级还 是次级级胆汁酸，只要与甘氨酸、牛磺酸结合的 胆汁酸盐盐胆汁酸以钠盐钠盐 或钾盐钾盐 形式存在，称胆汁酸盐盐。习惯习惯 上称胆汁酸或胆盐盐。 8181 1996NO143X属于次级胆汁酸的有 A7-脱氧胆酸 B牛磺胆酸 C石胆酸 D鹅脱氧胆酸 8282 2008NO160X肝脏合成的初级胆汁酸有 A胆酸 B鹅脱氧胆酸 C甘氨胆酸 D牛磺胆酸 8383 胆汁酸的种类 按结构分类： 游离型胆汁酸： 胆酸、鹅脱氧胆酸、 脱氧胆酸、石胆酸 结合型胆汁酸： 胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氧胆酸及 石胆酸与甘氨酸和牛磺酸的结合产物 按来源分类： 初级胆汁酸： 胆酸、鹅脱氧胆酸，及其与 甘氨酸和牛磺酸的结合产物 次级胆汁酸： 脱氧胆酸、石胆酸，及其与 甘氨酸和牛磺酸的结合产物 84 7 7 3 3 1212 7 7 3 3 1212 7 7 7 7 1717 3 3 3 3 1212 2424 图17-2 8585 （一）促进脂类的消化与吸收促进脂类的消化与吸收 立体构型 亲水面亲水面- -疏水面（较强的乳化剂）疏水面（较强的乳化剂） 三、胆汁酸的功能三、胆汁酸的功能 P P 241241 8686 8787 （二）维持胆汁中胆固醇的溶解 状态以抑制胆固醇析出 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与 胆固醇的正常比值 101 8888 四、胆汁酸代谢及胆汁酸的肠肝循环 （一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇 为原料生成 部位：肝细胞的胞液和微粒体中 原料：胆固醇 体内清除胆固醇的主要去路 限速酶：7-羟化酶 8989 初级胆汁酸的生成 胆固醇(27C) 7-羟胆固醇初级胆汁酸 0.4 0.6g/日 (24C) 肝细胞 7-羟化酶 胆酸 鹅脱氧胆酸 甘氨酸 牛磺酸 90 初级游离胆汁酸 初级结合胆汁酸 （甘氨酸/牛磺酸） 胆酸 鹅脱氧胆酸 甘氨胆酸 牛磺胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺鹅脱氧胆酸 9191 （二）次级胆汁酸在肠道由肠菌 作用生成 部位：小肠下段和大肠 过程 初级胆汁酸次级胆汁酸 肠菌 水解脱羟基 9292 次级胆汁酸的生成 初级结合 胆汁酸 肠道 胆汁细菌 甘氨酸 牛磺酸 初级游离 胆汁酸 胆酸 鹅脱氧胆酸 7脱羟 脱氧胆酸 石胆酸 次级胆 汁酸 93 次级游离胆汁酸 次级结合胆汁酸 （甘氨酸/牛磺酸） 脱氧胆酸 石胆酸 甘氨脱氧胆酸 牛磺脱氧胆酸 甘氨石胆酸 牛磺石胆酸 94 （三）胆汁酸的肠肝循环 胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁 酸可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合 胆汁酸,并与肝新合成的胆汁酸一道再次排入 肠道，此循环过程称胆汁酸的肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid) 。 概念: 9595 胆汁酸肠肝循环 回肠 结合型胆汁酸结合型胆汁酸 游离