非内分泌患者的血糖管理

目 录 糖尿病病因概述 糖尿病患者应激期血糖管理 心血管疾病住院患者降糖方案 黄帝内经（公元前500年公元前400年）最早记载， 汉代金 匮要略（公元前206年公元前220年）:“其人消渴，小便反多，一 日饮水一斗，小便一斗。” 公元前400年，古印度医学文件记载“蜜糖味的尿” 罗马时代（公元130201）的医学书籍中第一次使用“糖尿病”这个词 糖尿病的认识不断加深 从“消渴症”到“八重奏 ” Diabetes （希腊语）（希腊语）“排尿如虹吸管排尿如虹吸管” Mellitus （拉丁语）（拉丁语）“甘甜如蜜甘甜如蜜” 高血糖 肠促进胰素分泌减少 神经传导异常肝糖产生增加 胰岛素分泌减少 葡萄糖摄取减少 脂解作用增加 肾脏葡萄糖 重吸收增加 糖尿病的认识 不断加深 从“消渴症”到“八 重奏 ” Ralph DeFronzo, 2008 ADA Banting Lecture 胰高糖素 生成增加 细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因 多数常规治疗方法无法改变细胞功能 Lebovitz, Diabetes Reviews 1999;7:13953 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958); DeFronzo. Presented at the Banting lecture, ADA 2008 0 20 40 100 4610 862024 80 60 128 诊断后时间 （年） 细胞功能 (%, HOMA- B) 诊断时患者50%的细胞功 能已经丧失 诊断前细胞功能推算 1980年 30万全人群 兰州标准 0.67% 1994年 21万 2564岁 WHO1985 2.28% 2002年 10万 18岁 WHO1999 城市4.5% 农村1.8 % 糖尿病患病率 2010中国2型糖尿病防治指南， Yang WY, et al. NEJM 2010;362:1090-101 2007-08年 4.6万20岁 WHO1999 9.7% 中国糖尿病发展迅速 最新调研显示：中国糖尿病患者的人数接近1个亿 Sep 4th, 2013 Presentation titleDate7 Diabetes prevalence: 11.6% Prediabtes prevalence: 50.1% 2 型糖尿病自然史和并发症风险 DeFronzo R. Diabetes Care. 1992;15:318-368. Haffner S, et al. Diabetes Care. 1999;22:562-568. Haffner S, et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234. 符合 2 型糖尿病的 ADA 诊断标准 餐后血糖 空腹血糖 时间（年） PG 200 mg/dL PG 126 mg/dL 胰岛素 抵抗 -细胞功能 在胰岛素抵抗的人群中，胰岛素信号传导缺陷和动脉粥样硬化 的加快之间的关系 Defronzo R. Diabetes 2009, 58: 773 2 型糖尿病和代谢综合征 胰岛素 抵抗 大血管疾病 Matfin G. Ther Adv Endocrinol Metab 2010; 1: 39-45. 2 型糖尿病患者与无糖尿病患者心血管疾病死亡率的比 较 Krolewski et al. Am J Med. 1991;90(suppl 2A):56S-61S. 随访年数 女性 45 x 60 50 40 30 20 10 0 0347 811 1215 1619 2023 60 男性 50 40 30 20 10 0 0347 811121516192023 糖尿病 千人死亡率 千人死亡率 随访年数 无糖尿病 2x 随着HbA1c升高，并发症危 险明显增加 DCCT研究：伴随HbA1C的升高，视网膜病变、肾损害、 神经病变和微量白蛋白尿相对风险升高 Skyler. Endocrinol Metab Clin.1996;25:243-54. 视网膜病变 肾损害 神经病变 微量白蛋白尿 15 13 11 9 7 5 3 1 6789101112 HbA1C(%) 相对危险(RR) 糖尿病并发症令人 担忧 糖尿病肾病 增殖型糖尿病视网膜病变 糖尿病足 动脉粥样硬化 动脉横断面 1.International Diabetes Federation (IDF), Diabetes Atlas, 3rd edition. 2.Hurst and Lee. Ann Intern Med 2003;139:82434. 3.LEA Study Group. Diabet Med 1995;12, pp. 148. 4.Sheetz and King. JAMA 2002;288:257988. 动物胰岛素 磺脲类双胍类 人胰岛素 噻唑烷二酮类 -糖苷酶抑制剂 人胰岛素类似物 格列奈类 GLP-1受体激动剂 DDP-4抑制剂 新型糖尿病治疗药物不 断涌现 强化降糖治疗对大血管 并发症的效果各异 研究CVD死亡率 UKPDS ACCORD ADVANCE VADT Steno-2 ADDITION-EU ？ ？ 主要研究期随访期 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-865 Holman RR. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-1589 Gerstein HC, et al. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559 Patel A, et al. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572 Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360 Gaede P, et al. N Engl J Med 2008;358:580-591 Griffin SJ, et al. Lancet. 2011 Jul 9;378(9786):156-167 UKPDS的历史 16 197719821988 1991199419972007 招募 （5个中心）（15个中心）血糖研究 血压研究（1987） （8个中心）血糖研究 阿卡波糖研究 随访研究（前5年为门诊随 访,后5年为问卷随访） 前期由Pro. Robert Turner领 导 后期由 Rury Holman 领导 血压研究 1148例高血压胡奥这随机分为“严格”和“次严格”进行血压控制 葡萄糖研究 （早期联合治疗） 1027例患者，若磺脲类药物最大剂量治疗后FPG6.0mmol/L，则加上胰岛素治疗 阿卡波糖研究 1946例患者随机进行为期3年的阿卡波糖或安慰剂双盲治疗，不考虑血糖和血糖控制 随访研究（3277例患者） 10年随访分为2个阶段，前5年患者每年至门诊进行复查，采集临床和生物学数据，而后5年，则通过调查问卷（欧洲五维 度健康量表和卫生资源问卷调查表）向患者及其医师了解相关情况 小结 2型糖尿病是进展性疾病 随HbA1C升高并发症危险明显增高 糖尿病患者的血糖控制个体化 目 录 糖尿病病因概述 糖尿病患者应激期血糖管理 心血管疾病住院患者降糖方案 胰岛素拮抗激素分泌增加 应激诱因 患者的焦虑状态 糖原分解 ，肝糖输出 炎症因子过度释放 血管加压素 泌乳素 蛋白质、脂肪分解 围手术期禁食 手术创伤 低血糖发生率高 应激期的血糖管理相对复 杂 发现未诊断的DM患者 控制高血糖可改善不良预后 24hU-Alb和U-Pro定量 预防糖尿病急性并发症发生 DKA 高血糖高渗状态 低血糖 乳酸性酸中毒 术前糖代谢因素评估的重要性 择期手术者，血糖控制在7-10mmol/L； 眼科手术者，血糖控制在5.8-6.7mmol/L; 老年患者、急性心肌梗死患者、脑出血或脑梗死急性 期患者应适当放宽目标； FBG10.0mmol/L或随机血糖13.9mmol/L或术前糖化 血红蛋白9%的非急诊手术应予推迟； 酮症酸中毒、高渗性高血糖状态者禁忌手术 手术患者围手术期血糖控 制目标 小结 评估糖代谢指标 应激期胰岛素治疗为主 视患者病程、年龄和并发症情况制定个体化 血糖控制范围 目 录 糖尿病病因概述 糖尿病患者应激期血糖管理 心血管疾病住院患者降糖方案 非急诊住院患者高血糖的监测 建议对所有有糖尿病病史的患者在入院时进行评估。 无糖尿病病史但入院血糖大于7.8 mmol/L者监测末梢血糖2448小时。若血 糖始终高于7.8 mmol/L应持续监测并干预。 非糖尿病患者因药物或治疗引发的高血糖（如接受糖皮质激素、奥曲肽， 肠内或肠外营养）建议监测末梢血糖2448小时，若血糖始终高于7.8 mmol/L应持续监测并干预。 建议所有已确诊的糖尿病患者和高血糖患者检测HbA1c。 2012年美国内分泌学会临床实践指南解读 非急诊住院患者的血糖控制目标 一般来说，血糖目标为餐前血糖低于7.8mmol/L，随机血糖或餐后两 小时血糖低于10.0mmol/L。 根据具体的临床情况可适当调整血糖目标。在血糖控制稳定且不发生 低血糖的前提下，可采用更低的血糖目标值；而对于低血糖风险高或 预期寿命有限的患者，可放宽目标值（11.1 mmol/L）。 当血糖水平低于5.6mmol/L时，应重新评估降糖方案，而血糖水平 3.9mmol/L时应考虑改变降糖策略。 2012年美国内分泌学会临床实践指南解读 非急诊住院患者的血糖控制目标 非妊娠、非手术住院患者对于新诊断、病程较短、无并发 症或严重伴发疾病的非老年（65岁）糖尿病患者，如其 治疗依从性好，既往降糖治疗期间无低血糖及增重等不良 反应发生，且有医疗条件和健康需求者，建议采用严格标 准。 严格控制： FBG 4.4-6.0mmol/L PBG 6.0-8.0mmol/L 非急诊住院患者的血糖控制目标 对于低血糖高危患者，糖尿病病程15年、有无感知性低 血糖病史、有严重伴发疾病（如肝肾功能不全或全天血糖 波动较大，并反复出现低血糖症状）者，已患有心脑血管 疾病的患者，超老年（80岁）患者，预期寿命5年患 者，建议采用宽松目标 宽松控制：FBG 8-10mmol/L PBG 8-13.9mmol/L 非急诊住院患者的血糖控制目标 低血糖与ACS患者的不良预后密切相关 住院期间一次血糖水平低于3mmol/L者远期死亡的相对危 险度增加93% 入院时存在低血糖者其30天死亡率与心肌梗死发生率均显 著增加 非急诊住院患者的血糖控制目标 对于疑似或确诊的ACS患者，首次就诊时应检测其血糖水 平。 血糖水平超过10mmol/L的ACS患者应尽快启动降糖治疗， ICU内患者应将血糖控制在5-7.8mmol/L，但应注意避免低 血糖发生。 冠心病患者合并高血糖诊疗流程图 治疗原则 1、饮食控制医学营养治疗（medical nutrition therapy，MNT） 作为糖尿病及高血糖住院患者血糖管理的一部分，贯穿整个住院期 间的治疗措施。 2、入院过渡期 可延续住院前治疗方案，根据实际情况适当调整剂量或稍作调整。 3、药物治疗 4、出院过渡期 若患者住院前血糖控制较好且无禁忌证，出院后可继续原方案。 至少在出院前一天开始启用过渡期的胰岛素治疗方案，以便评估该 方案的效果和安全性。 出院后内分泌科随诊。 2012年美国内分泌学会临床实践指南解读 2013版中国糖尿病防治指南初始胰岛素治疗建议 应用指征 1型糖尿病 2型糖尿病口服药物无效 成人迟发性自身免疫性糖尿病 糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病 继发性糖尿病：胰源性糖尿病、肝源性糖尿病等 合并严重慢性并发症、肝肾功能不全 应激情况下，如大型手术、外伤、严重感染等 一、胰岛素 胰岛素的发展史已有80余年 1923 动物胰岛素 192019301940195019601970198019902000 1973 单组分胰岛素 1987 人胰岛素 1996 胰岛素类似物 1938 NPH insulin 1953 长效胰岛素 不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别 B30A8A10 人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸 猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸 牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸 GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn 15101521 PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyr Cys LeuVal Cys Gly Glu Arg Gly PhePheTyrThrProLysThr 151015 20 25 30 S S S S SS Thr Lys Asp Thr Tyr Phe PheGly Arg Glu Gly Glu Cys Val Le u Tyr Leu Ala Val Leu His Ser Gly Cys Leu HisGlnAsnValPheB1 AsnCys Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser CysIleSerThr Cys Cys Gln Glu Val Ile Gly A21 A1 B28 B30 Asp Pro 门冬胰岛素类似物 Thr Glu Lys ValPhe Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser CysIleSer Cys Cys Gln Glu Val Ile Gly Tyr CysAsn Lys Pro Thr Tyr Phe Phe Arg Gly Glu Gly Cys Val Leu Tyr Leu Ala Val Leu His Ser Gly Cys AsnGln Leu His B1 A21 A1 B29 C14 脂肪酸链 (Myristic acid) Thr Insulin detemir 胰岛素制剂种类 注射用制剂 口服制剂 喷雾剂 滴鼻剂 栓剂 口服胰岛素 包肠溶衣制剂 加酶抑制剂或保护剂 加入吸收促进剂 微球或毫微囊 脂质体 微乳 l动物胰岛素（牛、猪、牛- 猪混合胰岛素） l基因重组的人胰岛素 l基因重组的人胰岛素类似物 l超短效胰岛素(诺和锐、优泌乐) l短效胰岛素(诺和灵R、优泌林R、RI) l中效胰岛素(诺和灵N、优泌林N、NPH) l长效胰岛素(甘精胰岛素、地特胰岛素、PZI) l预混胰岛素(诺和灵30R或50R、诺和锐30、优泌乐25 、 优泌林70/30、甘舒霖30R等) 按作用时间：按来源： 胰岛素制剂分类 每日1次方案(1) 适用人群 生活方式干预及两种或两种以上口服降糖药最大有效剂量治 疗后HbA1c7.0%的患者 长效胰岛素类似物 - 甘精胰岛素 - 地特胰岛素 预混胰岛素的选择 低预混人胰岛素 低预混胰岛素类似物 中预混人胰岛素 中预混胰岛素类似物 每日1次方案(2) 起始剂量 0.2u/(kg.d) 晚餐前注射 根据患者情况作适当调整 注意事项 若HbA1c或空腹血糖仍不达标，可改为每日2次治疗方案或参考1-2-3次方案 预混人胰岛素应在餐前30分钟皮下注射，预混胰岛素类似物可在餐前即刻注射或餐后立即注 射 根据患者具体情况选择预混胰岛素，中预混胰岛素主要针对餐后血糖升高明显的患者 可根据患者具体情况调整口服降糖药 每日1次预混胰岛素类似物注射患者的SMBG*方案 血糖监测监测空腹早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前 未达标 每周3天 复诊前1天 已达标 每周3次 复诊前1天 *SMBG：自我血糖监测 注：“”表示需测血糖的时间 每日2次方案(1) 适用人群 新诊断T2DM患者，HbA1c9.0%同时合并明显临床症状 生活方式干预及两种或两种以上口服降糖药次大有效剂量治疗后HbA1c9.0%的患者 口服降糖药联合基础胰岛素治疗后HbA1c7%而空腹血糖已达标的患者 预混胰岛素的选择 低预混人胰岛素 低预混胰岛素类似物 中预混人胰岛素 中预混胰岛素类似物 每日2次方案(2) 起始剂量 适用人群前2种，0.2-0.4u/(kg.d)或10-12u/d，按1：1分配到早餐前和晚餐前 适用人群第3种，基础胰岛素与预混胰岛素以1：1.3的比例进行剂量转换，按1：1分配到早餐 前和晚餐前 注意事项 用预混胰岛素每日2次治疗方案时，不建议同时使用胰岛素促泌剂 可继续使用二甲双胍或葡萄糖苷酶抑制剂，视患者个体情况决定是否停用TZD类药物 按时、定量进餐及规律运动，预混人胰岛素应在早晚餐前30分钟皮下注射，预混胰岛素类似 物可在餐前即刻注射或餐后立即注射 中预混胰岛素主要针对餐后血糖升高明显的患者 若低预混人胰岛素每日2次治疗的患者餐后血糖8 mmol/L，可等剂量改为低预混胰岛素类 似物；或根据具体情况改为中预混人胰岛素或中预混胰岛素类似物 每日2次预混胰岛素注射患者的SMBG方案 血糖监测监测空腹早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前 未达标 每周3天 复诊前1天 已达标 每周3次 复诊前1天 中国血糖监测临床应用指南（2011年版） 每日1-2次预混胰岛素剂量调整方案 空腹/餐前血糖水平(mmol/L)剂剂量调调整(U) 10+6 注：通常每35天调整1次，每次调整14u，直至血糖达标 每日3次方案(1) 适用人群 预混胰岛素每日2次治疗后HbA1c7.0%的患者 血糖控制不达标，需要基础+餐时胰岛素强化治疗，但不愿 意接受该治疗方案的患者 预混胰岛素的选择 低预混胰岛素类似物 中预混胰岛素类似物 每日3次方案(2) 起始剂量 适用人群第1种，早晚餐前等剂量转换，午餐前加2-4u或每天胰岛素总量的10%，并可能需要 减少早餐前的剂量2-4u 适用人群第2种，根据具体情况决定 注意事项 如果预混胰岛素从每日2次增加至每日3次时，建议将预混人胰岛素改为预混胰岛素类似物 若低预混胰岛素每日2次治疗，HbA1c7.0%，早餐后血糖10mmol/L，可调整为低预混胰 岛素类似物每日3次；若早餐后血糖10mmol/L的患者，则可调整为中预混胰岛素类似物每日 3次治疗 预混胰岛素类似物可在餐前即刻注射或餐后立即注射 对于中预混胰岛素类似物每日3次治疗患者，如果餐后血糖控制好而空腹血糖6mmol/L时， 可将晚餐前调整为低预混胰岛素类似物 每日3次预混胰岛素类似物注射患者的SMBG方案 血糖监测监测空腹早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前 未达标标 已达标标 注：“”表示可省去的测血糖时间 (1-2-3次)方案(2) 起始剂量 每日1次：10-12u，晚餐前注射，根据早餐前血糖调整剂量 治疗后HbA1c或餐前血糖不达标，则早餐前加用预混胰岛素 类似物3-6u，根据晚餐前和空腹血糖调整早餐前和晚餐前剂量 如果治疗后HbA1c或午餐后血糖不达标，则午餐前加用预混胰岛素类似物 3u或将早餐前剂量按1：1分配到早午餐前，根据午餐后（或晚餐前）血糖 调整午餐前剂量 注：通常每35天调整1次，每次调整14u，直至血糖达标 预混胰岛素治疗流程 新诊断T2DM HbA1c9.0% HbA1c0.5U/kgd 生 活 方 式 干 预 HbA1c9.0% 预混胰岛素 BID* HbA1c7.0% PPG176.8umol/L； 肝功异常； 感染、发热； 严重造血系统功能障碍； 孕妇儿童 胃肠道反