乳腺癌内分泌治疗的基本策略讲解

乳腺癌内分泌治疗的基本策略 分子靶向分子靶向 生物治疗生物治疗 手术手术 放疗放疗 内分泌治疗内分泌治疗 化疗化疗 治 疗 方 法 1896年 Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移 1939年 Ulrich用雄激素治疗乳腺癌 1940年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌 1945年 Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌 1966年 Jensen发现雌激素受体(ER) 1977年 FDA批准三苯氧胺上市 1992年 高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市 1981年 氨鲁米特(AG)用于乳腺癌治疗 1984年 甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌治疗 1998年 第三代高选择性芳香化酶抑制剂上市 内分泌治疗的历史 内分泌治疗生物学机制内分泌治疗生物学机制 绝经的定义绝经的定义 绝经通常是生理性的月经永久性终止，也可以绝经通常是生理性的月经永久性终止，也可以 是乳腺癌治疗引起的卵巢合成的雌激素功能永久地是乳腺癌治疗引起的卵巢合成的雌激素功能永久地 丧失。绝经的定义可参考以下几条标准：丧失。绝经的定义可参考以下几条标准： 1.1.双侧卵巢切除术后。双侧卵巢切除术后。 2.2.年龄年龄 6060岁。岁。 3.3.年龄年龄6060岁，且在没有化疗和服用他莫岁，且在没有化疗和服用他莫 昔芬、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗的昔芬、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗的 情况下停经情况下停经1 1年以上，同时血年以上，同时血FSHFSH及雌二及雌二 醇水平符合绝经后的范围；而正在服用醇水平符合绝经后的范围；而正在服用 他莫昔芬、托瑞米芬，年龄他莫昔芬、托瑞米芬，年龄6060岁的停岁的停 经患者，必须连续监测血经患者，必须连续监测血FSHFSH及雌二醇及雌二醇 水平符合绝经后的范围。水平符合绝经后的范围。 绝经的定义绝经的定义 n4、正在接受LH-RH 激动剂或拮抗剂治疗的患者，无法 判定其是否绝经； n5、正在接受辅助化疗的绝经前女性，停经不能作为判 断绝经的依据，因为尽管患者在化疗后会停止排卵或 出现停经，但卵巢功能仍可能正常或仍有恢复的可能 。对于化疗引起停经的女性，如果考虑以芳香化酶抑 制剂作为内分泌治疗，则需要进行卵巢切除或连续多 次监测卵泡刺激素和（或）雌二醇水平，以确保患者 处于绝经后状态。化疗导致的闭经不是真正意义上的 绝经，芳香化酶抑制剂的应用也要慎重，尤其是对年 轻患者，因为年轻患者化疗后月经恢复的可能性要高 于年龄大的患者 绝经前妇女生理绝经前妇女生理 垂体 下丘脑 卵巢 肾上腺 正常的靶器官、 激素受体阳性的肿瘤 雌激素 雄激素 雌激素 FSH-卵泡雌激素 LH-黄体生成素 ACTH-肾上腺皮质激素 GnRH-促性腺激素释放激素 绝经后妇女生理绝经后妇女生理 垂体 下丘脑 卵巢 肾上腺 正常的靶器官、 激素受体阳性的肿瘤 雄激素 雌激素 FSH-卵泡雌激素 LH-黄体生成素 ACTH-肾上腺皮质激素 GnRH-促性腺激素释放激素 负反馈 抑制雌激素依赖性生长抑制雌激素依赖性生长 雌激素生物合成 靶细胞 细胞核 芳香化酶抑制剂 雌激素生物合成 抑制细胞增殖 抗雌激素 药物 内分泌治疗在乳腺癌辅助治疗中的地内分泌治疗在乳腺癌辅助治疗中的地 位位 n n NCCNNCCN指南要求对所有原发性浸润性乳指南要求对所有原发性浸润性乳 腺癌确定其雌激素受体和孕激素受体腺癌确定其雌激素受体和孕激素受体 状态。状态。 n n 雌激素或孕激素受体阳性的浸润性乳雌激素或孕激素受体阳性的浸润性乳 腺癌患者，不论其年龄、淋巴结状况腺癌患者，不论其年龄、淋巴结状况 或是否应用了辅助化疗，都应当考虑或是否应用了辅助化疗，都应当考虑 辅助内分泌治疗辅助内分泌治疗。 乳腺癌术后复发风险的分组乳腺癌术后复发风险的分组 危危险险 度度 判判别别要点要点 转转移淋巴移淋巴结结其他其他 低度低度阴性阴性同同时时具具备备以下以下5 5条条 标标本中病灶大小（本中病灶大小（pTpT） 2cm2cm， 且且 分分级级 a a 1 1级级 且 且 瘤周脉管未瘤周脉管未见肿见肿 瘤侵犯瘤侵犯 b b 且且 Her-2/neu Her-2/neu 基因没有基因没有过过度表达或度表达或扩扩增增c c 且且 年年龄龄 3535岁岁 （ 且且 ERER和和/ /或或PRPR表达）表达） 中度中度以下以下5 5条至少具条至少具备备一条：一条： 标标本中病灶大小（本中病灶大小（pTpT）2cm2cm， 或或 分分级级 2-32-3级级 或或 有瘤周脉管有瘤周脉管肿肿瘤侵犯瘤侵犯 Her-2Her-2基因基因过过度表达或度表达或扩扩增增 或或 年年龄龄3535岁岁 （或（或 ERER和和PRPR表达缺失）表达缺失） 1-31-3个阳性个阳性未未见见Her-2Her-2过过度表达和度表达和扩扩增。（并且增。（并且ERER和和/ /或或PRPR表达表达 ） 高度高度（并且（并且ERER和和PRPR表达缺失）或表达缺失）或Her-2Her-2过过度表达或度表达或扩扩增。增。 44个阳性个阳性 乳腺癌内分泌治疗的选择乳腺癌内分泌治疗的选择 危危险级别险级别ER/PgR ER/PgR 阳性阳性内分泌治内分泌治疗疗反反应应不确定不确定ERER和和PgRPgR阴性阴性 低危低危内分泌治内分泌治疗疗 或或 不用不用 内分泌治内分泌治疗疗 或或 不用不用 不适用内分泌治不适用内分泌治疗疗 中危中危单单用用内分泌治内分泌治疗疗 或或 化化疗疗内分泌治内分泌治疗疗 化化疗疗内分泌治内分泌治疗疗化化疗疗 高危高危化化疗疗内分泌治内分泌治疗疗化化疗疗内分泌治内分泌治疗疗化化疗疗 ER阳性/HER2阴性进展期乳腺 癌的内分泌治疗 原发性内分泌治疗耐药 n指术后辅助内分泌治疗2 年内出现复发 转移的情况，或转移性乳腺癌一线内分 泌治疗6 个月内出现疾病进展。 继发性内分泌治疗耐药 n术后辅助内分泌治疗过程中，治疗2 年 后出现复发转移，辅助内分泌治疗结束 后12 月内出现复发转移，或转移性乳腺 癌一线内分泌治疗6 个月出现疾病进展 。 ER阳性/HER2阴性进展期乳腺 癌 n目前认为，激素受体阳性乳腺癌是一种慢性疾病，患 者的生存时间长、预后好。大部分这类患者对内分泌 治疗敏感，治疗获益大，因此，推荐首选内分泌治疗 。但是，对于存在内脏危象、症状严重、明确存在内 分泌治疗耐药的患者，如果其在内分泌治疗阶段出现 疾病进展，可以首选化疗，以便快速减轻或缓解临床 症状，控制肿瘤发展，改善生活质量。 n也有部分专家认为，即使是激素受体阳性的患者，也 可以优先选择化疗，之后序贯内分泌治疗以维持治疗 效果，患者也可能会获益。所以，辩证地考虑患者的 治疗获益并使其经历更少的不良反应，是临床选择治 疗的基本原则。 常用的内分泌治疗药物 n选择性雌激素受体调节剂：他莫昔芬、 托瑞米芬、氟维司群；芳香化酶抑制剂 ：依西美坦、来曲唑、阿那曲唑；逆转 内分泌耐药或联合内分泌治疗的靶向药 物：依维莫司、CDK4/6。 优先化疗还是内分泌治疗 n优先内分泌治疗的条件：无病生存时间 大于2 年，没有内脏危象，无症状或症 状很轻。 n优先化疗的条件：无病生存时间小于1 年，内脏危象，症状严重。介于上述两 者之间的情况选择个体化治疗。通常建 议给予患者更少的化疗，或者更少的化 疗周期。 选择内分泌治疗的一般状况 n如果没有内分泌耐药的证据或没有快速减轻肿 瘤负荷的需要，即使患者存在内脏转移，内分 泌治疗也是激素受体阳性进展期乳腺癌患者的 首选治疗。 n根据治疗的反应和患者的情况，可以进行23 线的内分泌治疗。医生在为进展期乳腺癌患者 选择内分泌治疗的药物时，一定要考虑患者在 辅助内分泌治疗阶段使用的内分泌药物的治疗 时间和耐药情况。 化疗联合内分泌治疗 n目前尚无报道患者可自此类治疗中获得 生存益处，因此，专家组不建议内分泌 治疗和化疗的联合应用。 内分泌治疗药物的应用 n绝经后的患者，一线内分泌治疗可以选择芳香化酶抑 制剂（aromataseinhibitor，AI）、氟维司群、他莫昔 芬或托瑞米芬。通常会优先选择芳香化酶抑制剂，存 在芳香化酶抑制剂治疗禁忌证、曾行芳香化酶抑制剂 辅助内分泌治疗且无病生存时间短、或因经济原因不 能接受芳香化酶抑制剂治疗的患者，可考虑给予他莫 昔芬或托瑞米芬。 n氟维司群是雌激素受体拮抗剂，有两种给药方式，即 每4 周250 mg和每4 周500 mg。大剂量氟维司群能显 著延长患者的mPFS（23.4 个月vs 13.1 个月），且耐 受性良好。因此，大剂量氟维司群（每4周500 mg） 目前也被推荐用于绝经后患者的一线内分泌治疗。 绝经前患者通常采用他莫昔芬 n如果患者辅助阶段应用过他莫昔芬，也 可以考虑卵巢功能完全抑制（包括药物 性卵巢功能抑制），去势后加用芳香化 酶抑制剂。这里要强调的是：对45 岁以 下、未绝经的患者，在给予药物性卵巢 功能抑制加用芳香化酶抑制剂时要慎重 ，要检测激素水平（雌二醇和卵泡刺激 素）；因为如果卵巢功能不能被完全抑 制，该疗法的效果不佳。 绝经后芳香化酶抑制剂治疗进 展的患者 n芳香化酶抑制剂治疗后进展的乳腺癌患者，可以根据 患者的实际情况，考虑以下几种治疗。 n非甾体类芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑）治 疗失败后，依维莫司联合依西美坦是有效的治疗方式 ；对内分泌治疗失败的患者，依维莫司也可以联合他 莫昔芬、来曲唑和氟维司群。2012 年7月20 日，美国 FDA 基于BOLERO-2 研究的结果批准了依维莫司绝经 后激素受体阳性、HER2 阴性的晚期乳腺癌患者。使用 依维莫司治疗应权衡其疗效和不良反应。患者接受依 维莫司治疗的主要不良反应是口腔溃疡和肺间质纤维 化；对于口腔溃疡在用药时就要预防，包括口腔淡盐 水漱口，及时治疗口腔溃疡等。总之，应根据具体情