c 反应蛋白检测的临床应用ppt课件

C 反应蛋白检测的临床应用 首都医科大学附属北京天坛医院 康熙雄 CRP 的发现与结构 1930年由Tillet和Francis发现 一种能在Ca2+存在时与肺炎链球 菌的荚膜C多糖结合的蛋白质 1941年， Avery等先后证实这是 一种急性感染时出现的蛋白质（ 病情恢复后/健康人血清中没有 这种物质） 结构对称的盘状五聚体，归于五 聚素家族 由5个完全相同的非糖基化单体 以非共价键联接形成 每个单体每个含206个氨基酸残 基（相对分子质量23017） C反应蛋白（ c-reactive protein ，CRP） CRP的合成及分布 合成：由肝细胞在IL-6、IL-2 、TNF刺激下合成，炎症局部 巨噬细胞也可少量产生 分布：不能通过胎盘，在体 内分布甚广，除血液外，胸 水、腹水、心包液、关节液 中均可测出 CRP 的动力学 分子量约为115 KD 在感染发生后46h开始升高， 增加1倍/8h 36-50 h达到高峰，比正常值可 高100-1000% CRP的水平和持续时间与感染的 程度呈正相关 半衰期短(47h)，炎症消除后 急速下降， 3-7d可恢复正常 ESR的升高和恢复滞后于CRP 灵敏的急性时相反应蛋白 Erythrocyte sedimentation rate (ESR) 红细胞沉降率 （血沉） CRP的生理功能 阻滞过氧化物释放 激活补体 增强NK细胞活力 促凝血 IL-1r合成增加 抗肿瘤效应 与LDL结合 清除染色质 抑制组织蛋白酶等 趋向性 血红素凝集增加 抑制血小板聚集 阻滞巨噬细胞活性 对细菌/细胞的调理作用 u结合磷酸胆碱 u激活补体 u结合细胞受体 超敏CRP (hsCRP) 以往CRP的检测基于免疫透射比浊和免疫散射比浊方法，检 测能力在35mg/L以上，因缺乏较高的灵敏性已不足以预测 心血管事件的危险 近年相继采用免疫增强比浊法等技术大大提高了分析的灵敏 度（检测低限为0.0050.10mg/L），这些方法所进行测定的 CRP称为超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP） CRP的临床应用 CRP与疾病的活动性及检测的临床意义 CRP与疾病的活动性CRP检测 的临床意 义 1. CRP升高见于感染、炎症、心梗、手术和 创伤 当组织损伤 或急性感染数小时后即可明显上 升（100-1000%） 在细菌感染时显著性增高，而病毒感染时增 高不明显（正常或轻度升高） 高敏C反应蛋白水平高的人患心血管病的风险 较高，反之则低 2. 当感染得到控制、创伤 消失时迅速下降 炎症恢复期，在24h内可下降约50%，此反应不 受放疗、化疗、抗生素、免疫抑制剂、糖皮 质激素治疗的影响 手术第2天达高峰，57d后恢复正常。恢复时 间因手术部位、组织损伤 程度而异 3. CRP水平和持续时间 与病理状态呈正相关 不受病人的个体差异、机体状态、机体急性应 激反应的影响 1. 鉴别细 菌或病毒 感染（首选指标 ） 2. 监测 病情 3. 监控感染 4. 抗生素疗效观察 ，指导和监测 治 疗 5. 心血管病的风险 评估 杨惠元，C反应蛋白检测的临床应用，检验医学与临床,2010,7（2）:193194 CRP的临床应用 1. 1. 鉴别细菌或病毒感染的一个首选指标鉴别细菌或病毒感染的一个首选指标 建议：血常规建议：血常规+CRP+CRP CRP的临床应用 2. 2. 监控病情变化及术后感染监控病情变化及术后感染 当手术后伴有细菌感染 ，高值CRP会持续存在 。连续定量地检测CRP 比只在某一个时间点测 定更有意义 期望值： 术后23天： 250350mg/l 术后57天：100mg/l 白血病病人并发感染 CRP的临床应用 4. 4. 用于器官移植用于器官移植 早期排异反应：早期排异反应：器官移植后，器官移植后，CRP CRP 是一个很有用的监测是一个很有用的监测 指标。在器官移植后的前指标。在器官移植后的前3d 3d ，CRP CRP 升高，然后开始下降升高，然后开始下降 ，如，如CRP CRP 浓度不降，可怀疑存在早期排异反应浓度不降，可怀疑存在早期排异反应 CRP CRP 基础浓度：基础浓度：推荐移植术前测量每个患者的推荐移植术前测量每个患者的CRP CRP 基础基础 浓度，作为移植后确定排异反应的参考浓度，作为移植后确定排异反应的参考 建议：建议：CRPCRP器官移植器官移植 上呼吸道感染时的CRP变化 正常人 普通感冒 急性中耳炎，血培养阳性 急性中耳炎，血培养阴性 非细菌性鼻窦炎 急性细菌性鼻窦炎 扁桃体炎 咽炎 5. CRP 在呼吸道感染中的变化 CRP的临床应用 下呼吸道感染时的CRP变化 病毒性支气管炎 细菌性支气管炎 病毒性肺炎 细菌性肺炎 支原体肺炎 粟粒性结核 肺结核 细菌性胸膜炎 5. CRP 在呼吸道感染中的变化 CRP的临床应用 部分病毒感染时的CRP变化 流感病毒 A 或 B 无并发症 流感病毒 A 或 B 并发细菌感染 巨细胞病毒感染 单核细胞增多症 单核细胞增多症并发细菌感染 5. CRP 在呼吸道感染中的变化 CRP的临床应用 5. CRP 在呼吸道感染中的变化 一般: 例外: 下呼吸道感染时 CRP 水平较上呼吸道感染 高 细菌性呼吸道感染CRP 较病毒性呼吸道感染 高, 鉴别肺炎和支气管炎：急性支气管炎多源于病毒鉴别肺炎和支气管炎：急性支气管炎多源于病毒 感染，很少导致感染，很少导致CRP CRP 浓度显著升高，减少对非细浓度显著升高，减少对非细 菌性急性支气管炎作抗生素治疗菌性急性支气管炎作抗生素治疗 某些病毒感染时CRP可较高 EB病毒 腺病毒 细小病毒 CRP的临床应用 建议：建议：CRPCRP呼吸科呼吸科 6. 6. 脑膜炎脑膜炎 脑脊液中的脑脊液中的CRPCRP量要远远低于血清量要远远低于血清 。细菌性。细菌性 脑膜炎经积极治疗后，脑膜炎经积极治疗后，CRPCRP在几天内迅速下降在几天内迅速下降 ，CRPCRP对治疗的反应要优于其它辅助检查对治疗的反应要优于其它辅助检查 CRP的临床应用 建议：建议：CRPCRP神经内科神经内科 7. 7. 尿路感染尿路感染 CRP CRP 浓度大于浓度大于100100 140mg/ L140mg/ L提示存在细提示存在细 菌性肾盂肾炎菌性肾盂肾炎 无症状膀 胱炎 有症状膀 胱炎 无症状肾盂 肾炎 有症状肾盂 肾炎 CRP的临床应用 建议：建议：CRPCRP泌尿外科泌尿外科 CRP浓度的解释 在儿科感染疾病时 25mg/L 细菌感染 新生儿感染分界值为2mg/L 浓度下降 治疗有效，病情好转 常用感染指标的比较 细菌或病毒感染鉴别的特异性、灵敏性：CRPWBCESR C-反应应蛋白（CRP）白细细胞（WBC）血沉（ESR） 对对急性炎症的反 应应 出现现升高、消退 时间时间 CRP浓浓度在炎症进进程开始后 4 6h明显显上升；36h50h达高 峰（可为为正常值值的100倍 1000倍），当感染被控制后血 的CRP水平迅速下降 wbc升高较较慢，在炎症早期 WBC不如CRP出现现的快；治疗疗 后变变化缓缓慢* 一般23d才开始升 高,有效治疗疗后,血 沉几周后仍不降至 正常 影响因素 不受病人的个体差异、机体状 态态和治疗药疗药物的影响 易受年龄龄、日间变间变化、妊娠 与分娩、机体抵抗力、药药物 治疗疗等多种混杂杂因素的影响 , 解热镇热镇痛药药、抗生素均可使 WBC降低 易受年龄龄、性别别、 温度、贫贫血、血沉 管位置、药药物等因 素影响 相关疾病的活动动性 （细细菌感染） CRP量的动态变动态变 化能反应应疾 病的活动动性* 在细细菌感染时时增高,而病 毒感染时时不增高 升高的幅度与细细菌感染的 程度呈正相关 不受抗生素、免疫抑制剂剂 和激素的影响,直到炎症 吸收CRP才恢复正常 wbc量的变变化不能反应应疾病 的活动动性* WBC正常范围较宽围较宽 ，一些 WBC基数低的患儿，轻轻度 升高不会超过过正常范围围 上限； 部分细细菌感染时时，患儿 WBC不能相应应提高，WBC 计计数及分类类指数变变化不 显显著 无相关性 1.间间接测测量纤维纤维 蛋白的水平,但 其变变化范围围在 病人与健康人 之间间交叉较较大 ,因而对对其正常 结结果的制定受 到影响 细细菌或病毒感染 鉴别鉴别 能（显显著性差异） 不易（部分差异不显显著） 不是可靠指标标，尤其是小婴婴 儿 不能（无显显著差异 ） 血培养：至少需要48h，结结果滞后，且阳性率低，标标本易污污染；血培养阴性也不能完全排除败败血症 *林晓.小儿感染性疾病血清crp测定的意义.中国实验诊断学，2005，1：78. 194 与细菌感染相关指标的ROC曲线 ROC for variables associated with bacterial infection CRP WBC GRA CRP比WBC、GRA 在诊断细菌感染能力方面要高 单小鸥， 何时军， 钱彩，等. C反应蛋白在预测细菌感染中的作用. 中华急诊医学杂志, 2007，16(3):295298 AUC 诊诊断细细菌 感染能力 参考线线RL 中性粒细细胞(GRA)百分比0.564意义义不大 白细细胞计计数(WBC)0.670低度 c反应应蛋白（CRP）0.767中度 CRPCRP可以辅助细菌与非细菌感染间的鉴别，判断可以辅助细菌与非细菌感染间的鉴别，判断 组织炎症或损伤的程度，而且有利于观察患者对组织炎症或损伤的程度，而且有利于观察患者对 治疗的反应及术后监测治疗的反应及术后监测 快速定量测定快速定量测定CRPCRP，可快速指导临床用药，可快速指导临床用药，避免避免 对病毒感染或可能自限性表皮细菌感染的病人滥对病毒感染或可能自限性表皮细菌感染的病人滥 用抗生素用抗生素 hsCRP的临床应用 AS形成过程 hsCRP的临床应用 hsCRPhsCRP可用于监测他汀类药物的疗效可用于监测他汀类药物的疗效 最为理想的他汀类药物治疗效果被认为是同时将最为理想的他汀类药物治疗效果被认为是同时将 LDL-CLDL-C和和hsCRPhsCRP分别降至分别降至100mg/dL100mg/dL和和2mg/L2mg/L以以 下，下， 这种这种“ “双重目标双重目标” ”的治疗概念已经被引入心血管疾的治疗概念已经被引入心血管疾 病的临床实践中病的临床实践中 把把hsCRPhsCRP纳入常规的胆固醇筛查纳入常规的胆固醇筛查: : 1)1)、提高对心血管风险预测的水平，而不再单独依、提高对心血管风险预测的水平，而不再单独依 赖于赖于LDL-CLDL-C的预测的预测 2)2)、hsCRPhsCRP浓度的升高可以筛选出胆固醇水平正常浓度的升高可以筛选出胆固醇水平正常 ，但未来心血管病事件的高风险无症状者，但未来心血管病事件的高风险无症状者 1. 1. 对健康人群首发心血管事件的预测对健康人群首发心血管事件的预测 hsCRP的临床应用 中年男性男性未来心肌梗死的相对发病率 脂蛋白（a） 高半胱氨酸 胆固醇总量 纤维蛋白原 组织型纤溶酶原激活物抗原 胆固醇总量：高密度脂蛋白 胆固醇量 超敏C反应蛋白 超敏C反应蛋白+胆固醇总量/ 高密度脂蛋白胆固醇量 未来心肌梗死的相对发病率 Ridker PM. Ann Intern Med 1999;130:933-937. 引发心血管疾病的危险因素：妇女妇女健康研究 脂蛋白a 高半胱氨酸 白细胞介素6 胆固醇总量 低密度脂蛋白胆固醇 可溶性细胞间粘合分子 血清淀粉样蛋白A 脂蛋白B TC:HDL-C 超敏C反应蛋白 hsCRP+TC:HDL-C 未来冠心病的发病率 Ridker PM et al. N Engl J Med 2000;342:836-843. hsCRP (mg/L)Risk 3 High Ridker PM. Circulation. 2003;107:363-369. 02468 Follow-up (years) 0.95 0.96 0.97 0.98 0.99 1.00 160130 - 160 3.0 Multivariate Relative Risk LDL Cholesterol hsCRP mg/L hsCRPhsCRP用于预测心血管事件的生存率用于预测心血管事件的生存率 联合hsCRP和LDL-C预测心血管事件的生存率 Ridker PM et al. N Engl J Med 2002;347:1557-1565 心血管事件的生存率 当冠心病患者血清中当冠心病患者血清中hsCRP hsCRP 浓度每增加一个标准浓度每增加一个标准 差时，发生非致命性心肌梗死的相对危险增加差时，发生非致命性心肌梗死的相对危险增加45 % 45 % hsCRP hsCRP 可作为冠心病患者病情恶化及发生心梗危可作为冠心病患者病情恶化及发生心梗危 险的独立预报因子，提示可利用险的独立预报因子，提示可利用hsCRP hsCRP 来区分高来区分高 危险和低危险患者危险和低危险患者 2. 2. 冠心病患者再发心血管事件的预测冠心病患者再发心血管事件的预测 hsCRP的临床应用 Chew DP, et al. Circulation. 2001;104:974-975. 6.0 % 9.6 % 12.3 % 2.3 % 0.4 % 0 %0 % 15.3 % 0 % 5 % 10 % 15 % 20 % 11mg/L Death MI (n=216) (n=218) (n=227)(n=216) *2 for trend=0.001 *2 for trend=0.003 * * hsCRP Quartiles (mg/L) hsCRP预测冠状动脉支架置入患者的预后 1 2 3 4 0 1 2 3 4 安慰剂 hsCRP 四个水平浓度 3. 3. 监测药物疗效监测药物疗效 hsCRPhsCRP升高（升高（2.1mg/L2.1mg/L）的健康男子，服用阿司匹林）的健康男子，服用阿司匹林 可使未来心梗危险降低可使未来心梗危险降低60%60% 心肌梗死相对发生 率 阿司匹林 hsCRP的临床应用 hsCRP用于他汀类药物治疗 Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195- 2207 JUPITERJUPITER 2008年美国心脏协会：JUPITER Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin 验证他汀类药物干预作用瑞舒伐他汀评估试验 JUPITER JUPTERJUPTER效应：九大行星位于太阳的同一侧时可能加剧地球效应：九大行星位于太阳的同一侧时可能加剧地球 上的地震活动和气候突变上的地震活动和气候突变 JUPITER 朱庇特，罗马神话中的宙斯神，众神之王 JUPITER AHA November 9, 2008 A Randomized Trial of Rosuvastatin in the Prevention of Cardiovascular Events Among 17,802 Apparently Healthy Men and Women With Elevated Levels of C-Reactive Protein (hsCRP): The JUPITER Trial JUPITER试验为心血管一级预防领域带来了具有震撼性 的研究结果。研究的结果提示：对于hsCRP2 mg/L的 健康人群，即使血脂水平正常或达标，仍应积极给予他 汀药物控制hsCRP水平以预防冠心病、脑卒中等心脑血 管事件 JUPITER 研究设计 脂质 CRP 耐受性 脂质 CRP 耐受性 HbA1C 安慰剂 导入 1 6 2 4 3 0 4 13 最终3-4年 6个月 随访: 周数: 随机化 脂质 CRP 耐受性 20 mg 瑞舒伐他汀(n=8901) 安慰剂 (n=8901) 导入/合格 无CAD史 男性50岁 女性60岁 LDL-C 65 岁9,261 性别0.80 男性11,001 女性6,801 种族0.57 白人12,683 非白人5,117 高血压病0.53 是10,208 否7,586 地区0.51 美国或加拿大6,041 其他11,761 代谢综合征0.14 是7,375 否10,296 CHD的家族史0.07 是2,045 否15,684 Framingham 风险积分 0.99 10%8,882 10%8,895 JUPITER：亚组分析 N Eng J Med 2008;359:2195-207 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 JUPITR hsCRP (mg/L) LDL (mg/dL) Months 012243648 TG (mg/dL) HDL (mg/dL) Months JUPITER Effects of rosuvastatin 20 mg on LDL, HDL, TG, and hsCRP LDL decrease 50 % at 12 months hsCRP decrease 37 % at 12 months HDL increase 4 % at 12 months TG decrease 17 % at 12 months hsCRP用于他汀类药物治疗 安慰剂 瑞舒伐他汀 心血管疾病的相对发生率 Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2207. 血脂正常血脂正常而而hsCRPhsCRP升高人群早期使用他汀类药物治疗可升高人群早期使用他汀类药物治疗可 使发生心血管事件的风险几乎减半使发生心血管事件的风险几乎减半 44% hsCRP用于他汀类药物治疗 安慰剂 瑞舒伐他汀 心血管疾病的死亡率 Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2207. 4. 4. 预测心力衰竭预测心力衰竭 hsCRP的临床应用 Scirica BM, et al. Clinical Chemistry 2009;55:267-253. 4. 4. 预测心力衰竭或死亡预测心力衰竭或死亡 hsCRP的临床应用 Scirica BM, et al. Clinical Chemistry 2009;55:267-253. 研究报道患者在入院时研究报道患者在入院时hsCRPhsCRP浓度浓度5 mg/L5 mg/L，则任何原因导，则任何原因导 致的死亡率均升高致的死亡率均升高5050至至330330不等不等 如入院时患者如入院时患者hsCRPhsCRP浓度浓度10 mg/L10 mg/L，死亡危险性成倍增加，死亡危险性成倍增加 5. 5. 预测所有因素的死亡率预测所有因素的死亡率 作为一项独一无二的死亡危险性分选标志物作为一项独一无二的死亡危险性分选标志物， hsCRP hsCRP应应 在患者入院时进行常规检测，并根据检测结果来分选出在患者入院时进行常规检测，并根据检测结果来分选出 需要特别监护的高危患者需要特别监护的高危患者 Marsik C et al. Clin Chem 2008;54:343-349. 建议：建议：CRPCRP到心内科、急诊科到心内科、急诊科 hsCRP的临床应用 hsCRPhsCRP的检测费用远小于其他心血管疾病检查项的检测费用远小于其他心血管疾病检查项 目的费用，目的费用，hsCRPhsCRP筛查是高度有效的筛查是高度有效的 美国一些临床医师已将美国一些临床医师已将hsCRPhsCRP检测作为每年检测作为每年健康健康 体检的内容体检的内容之一之一 hsCRP的临床应用 在一级预防中，将在一级预防中，将hsCRPhsCRP与与HDL-CHDL-C、 LDL-C LDL-C、 TCTC一起检测，特别是结合一起检测，特别是结合LDL-CLDL-C或或TC/HDL-CTC/HDL-C进进 行分析行分析 在二级预防中，将在二级预防中，将hsCRPhsCRP同同cTnTcTnT一起检测。特别一起检测。特别 适合急诊有胸痛症状、但适合急诊有胸痛症状、但cTnTcTnT正常的患者，此时正常的患者，此时 hsCRPhsCRP升高预示着短期和长期的发病危险增加升高预示着短期和长期的发病危险增加 hsCRP的临床应用 1 mg/L3 mg/L10 mg/L Low Risk Moderate Risk High Risk Acute Phase Response Ignore Value, Repeat Test in 3 weeks 100 mg/L Adapted from Ridker PM. Circulation. 2003;107:363-369. hsCRP对心血管疾病风险预测的临床应用 l美国心脏学会(AHA)和美国心脏病学会(ACC)关于冠脉和其他 动脉粥样硬化性血管疾病的二级预防指南更新版提出，对于所 有CHD以及其他动脉粥样硬化性疾病患者，应该将LDL-C降 至3.0mg/L 为高度危险 hsCRP的临床应用 hsCRP的临床应用 小 结 hs-CRPhs-CRP是健康人群或心绞痛（或心梗）患者发生心血管事件是健康人群或心绞痛（或心梗）患者发生心血管事件 的有效预测指标，是独立