egfr突变的nsclc治疗新进展_ppt课件

EGFR突变的晚期NSCLC治疗新进展 非小细胞肺癌的驱动基因组成 Shi Y et al. J Thorac Oncol. 2014 Feb;9(2):154-62. East Asia Others EGFR驱动基因的发现开启了肺癌靶向治疗 主要内容 EGFR-TKI的作用机制 EGFR突变的检测标本及方法 晚期EGFR突变NSCLC治疗及新进展 EGFR-TKI进展后治疗及耐药机制探讨 EGFR少见突变的治疗情况 EGFR基因位于7号染色体短臂12-14区，其由28个外显子组成 其酪氨酸激酶功能区由18-24外显子编码，检测发现EGFR基因突变 90%发生在19-21外显子 Sharma et al. Nature Reviews Cancer 7, 169181 EGFR突变 EGFR-TKI的作用机制： European Journal of Cancer 37 (2001) S3S8.Lung Cancer. 2003 Aug;41Suppl 1:S29-42. 小分子EGFR-TKI 抑制剂通过扩散进入肿瘤细胞后与ATP 竞争性结合TK催化结合域的ATP结合位点，从而抑制TK 的磷酸化，阻断受体下游信号的传导。 EGFR突变的检测标本及方法： 检测人群： 所有肺腺癌患者；肺鳞癌患者中不吸烟者、组织分型中伴有腺鳞癌类型 经典检测标本： 原发部位组织（手术、微创）、转移部位肿瘤组织（胸水、淋巴结） 新型检测标本：肿瘤患者的血液, 尿液 常用检测方法： 直接测序法： 直观且相对成本低；已知和未知突变序列；工作量大且敏感性低，易污染 突变扩增阻滞系统（ARMS ）： 检查已知突变，高效方便，费用略高 二代测序（ NGS ）： 一次检测多种突变基因，快速，平均成本低，多用于体液检查 2016年6月1日美国食品药品管 理局（FDA）批准了第一个基于 血液样本的基因检测技术 CONVINCE研究： III期、开放、随机、多中心临床研究 NCT01719536，中国18个研究中心 首要终点：PFS（RECIST 1.1，独立评审） 次要终点：ORR、DCR、OS、QoL、安全性与耐受性 分层因素：突变类型、PS评分、吸烟状态、疾病分期 既往未经治疗的 组织病理证实的 肺腺癌 19/21 EGFR突 变 筛选669例 n=296 埃克替尼，125mg，Tid n=148， 培美曲塞，500mg/m2 ，D1 顺铂，75mg/m2，D1 q21，4个周期 n=137 培美曲塞 500mg/ m2，D1 维持 PD或不可 耐受的毒 性 R Yuankai Shi. Abs 9041 ASCO 2016. 主要终点PFS：研究者评估，总体人群 Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041. 0200400600800 PFS Logrank P=0.0082 埃克替尼 (n=148) 时间 (天) 化疗 (n=137) 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 PFS 9.9m 7.3m PFS分层分析森林图 Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041. 亚组患者数(%) 性别 男85(30) 女200(70) 吸烟状态 吸烟62(22) 不吸烟223(78) ECOG 046(16) =0239(84) 分期 IIIB29(10) IV256(90) EGFR突变 外显子19154(54) 外显子21131(46) 合计285(100) HR(95%CI)P交互P 0.088 0.82(0.42,1.60)0.562 0.42(0.29,0.63)0.001 0.693 0.56(0.27,1.19)0.130 0.62(0.43,0.88)0.006 0.103 0.77(0.34,1.74)0.524 0.55(0.39,0.77)0.001 0.711 0.82(0.19,3.50)0.789 0.59(0.42,0.81)0.001 0.077 0.43(0.27,0.69)0.001 0.93(0.58,1.50)0.767 0.67(0.49,0.90)0.008 0.00.51.01.52.0 埃克替尼组更佳对照组更佳 安全性：总体安全性 埃克替尼组与化疗组相比，不良事件、3级以上不良事件级药物相关 不良事件发生率均显著更低 Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041. 不良事件，%埃克替尼 N=148化疗 N=137P值 1次不良事件78.3894.16 化疗 Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9. 缓慢进展患者总体 生存好于快速进展 一线EGFR-TKI治疗影像学进展后EGFR-TKI用于EGFR突变 阳性突变晚期或复发NSCLC的观察研究 目的：评估EGFR+的NSCLC患者一线TKI治疗，根据RECIST标准判断PD后，临床上实际治疗模式 研究人群：一线EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变/复发NSCLC 主要终点：根据自RECIST判断PD后继续EGFR-TKI治疗至临床PD的时间 EGFR突变的晚期 NSCLC (N=511) 无R-PD仍接受TKI治疗 (E组，N=61，12%) 因毒性等其他原因中止TKI (D组，N=64，13%) R-PD后持续TKI (C组，N=84，16%) R-PD但未C-PD时，中止TKI (B组，N=154，30%) 同时出现R-PD/C-PD时中止TKI (A组，N=148，29%) R-PD EGFR-TKI R-PD但未出现临床恶化的患者中，35%(84/238)持续接受TKI治疗 Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071. R-PD=RECIST-PD; C-PD=临床PD 生存期 开始TKI治疗 后的中位时间 ( 月) A (n=148)16.7 B (n=154)24.4 C (n=84)28.6 D (n=64)15.9 研究结论： 约35%的R-PD但未C-PD的患者持续TKI治疗，中位至C-PD或TKI中止时间为162天，其中 40%的患者在R-PD后接受TKI治疗并且至少临床稳定6个月 TKI治疗中止后的“疾病反弹”率低于既往报告 初始TKI治疗直至临床进展(C组)患者的预后看来更好 1/3的患者再次接受EGFR-TKI治疗 EGFR-TKI联合化疗：IMPRESS研究 终点 主要终点 PFS 次要终点 OS ORR DCR 安全性和耐受性 健康相关生活质量 探索性终点 生物标志物(包括 T790M EGFR突变) 顺铂 75mg/m2+ 培美曲塞 500mg/m2(6个周 期)+吉非替尼 250mg 顺铂 75mg/m2 IV +培美曲塞 500mg/m2 IV (6个周期)+安慰剂 250mg 年龄18岁(在日本为20岁 ) WHO PS 0-1 组织学证实的IIIB/IV期 EGFR突变阳性晚期 NSCLC 未接受过化疗 一线吉非替尼治疗达到 CR/PR4个月或SD6个月 在进行随机分组前疾病进 展(RECIST)12周 随后PD N=202 阶段A (非随机) 阶段B (随机2:1) 主要终点：B部分的PFS (RECIST v1.1；研究者评估)；次要终点：B部分的OS、A部分的PFS、A 95%CI:0.43-0.85 P=0.0031 时间 (月) PFS OR=3.1 P=0.0049 OR=3.4 P0.0001 Schuler M, et al. 2014 ASCO Abstract 8019. 单中心、单臂、开放，在使用凯美纳 125mg tid 治疗进展后， 增加剂量治疗非小细胞肺癌患者，观察其疗效和安全性的临床试验 l 主要终点：PFS l l 次要终点：ORR，DCR， 安全性指标 l l 晚期晚期NSCLC NSCLC (IIIB/IV)(IIIB/IV) l l 接受过接受过1-21-2次化疗次化疗 l l 年龄年龄1818岁岁 l l PS 0-2PS 0-2 l l 预计生存时间至少预计生存时间至少 12 12周周 PD 凯美纳 125mg tid 凯美纳 250mg tid 凯美纳 375mg tid PD PD PFS1 PFS3 PFS2 EGFR-TKI加量治疗： TKI耐药后不同剂量的中位PFS PFS 125：4.4 months PFS 250：2.1 months PFS 375：2.4 months 250 mg tid375 mg tid 皮疹 (N)Grade 1/270 Grade 3/400 腹泻 (N)Grade 1/230 Grade 3/400 总不良事件55.56% (15/29) 16.67% (1/6) 总不良反应 51.85%（14/29 ） 0（0/6） 不良反应 研究结论： 埃克替尼250mg Tid或375mg Tid安全性良好 NSCLC患者接受埃克替尼125mg Tid进站后增加剂量仍可获益 埃克替尼常规剂量中位PFS超过3个月的患者在增加剂量时获益更加明显 CSCO原发性肺癌诊疗指南 2016.V1版（2016.11.22更新） 进展原因分为原发性耐药和获得性耐药： Lancet Oncol 2015; 16: e44759 TKI获得性耐药的定义： 既往接受过单药EGFR-TKI治疗； 符合以下标准之一： 存在EGFR基因敏感突变(如G719X、 19del、L858R、L561Q)； 一线使用EGFR-TKI有临床获益，包括 完全缓解(CR)、部分缓解PR或超过6个 月的疾病稳定(SD)； 持续接受EGFR-TKI治疗至少1个月后 疾病进展；停用EGFR-TKI及开始新的治 疗前未接受其他全身治疗 Unknown 30% PIK3CA 5% SCLC 14% MET amp 5% T790M 49% 再次检测很有必要！ ？ 从分子机制研究EGFR-TKI获得性耐药 EGFR 靶基 因改变 60% 旁路激活20% 机制不明 15-20% Nature review, Clinical Oncology Augest,2014 T790M导致EGFR TKI耐药存在两种可能的机制 lT790M突变是20号外显子的790位点出现了错以突变，苏氨酸(T)被替换为甲硫氨酸(M) ，使侧链空间结构增大，出现位阻现象（steric hindrance），阻碍了EGFR TKI与 EGFR的结合，T790M突变还导致EGFR与ATP亲和力增加并显著降低了EGFR TKI的作 用 33 1.Kobayashi S, et al. N Engl J Med 2005;352:786792; 2.Cross DA, et al. Cancer Discov 2014;4:10461061. 厄洛替尼与EGFR 结合 厄洛替尼与T790M EGFR结合 吉非替尼与T790M EGFR结合 CL-387,785与T790M EGFR结合 空间结构上阻止了EGFR TKI的结合, 同时增加了EGFR酪氨酸激酶与ATP的亲和力 三代TKI临床期 别 NORR T790M+ T790M- PFS （月） 副作用 AZD9291I/II 期25361%21%9.7腹泻 CO1686I/II 期25653%37%8高血糖、QT延长 HM61713II 期7054%-6.9气短/皮疹 EGF816XII 期14746.9%-9.7皮疹 ASP8273I 期6030%-6低钠/腹泻 艾维替尼I 期5238.9%-皮疹、转氨酶升高 肺炎 第三代EGFR-TKI： Janne. NEJM2015；SequistASCO2015.Abs8001 Keunchil Park. Abs 9055 ASCO 2016.；Daniel Shao-Weng Tan. Abs 9044 ASCO 2016.；Helena Yu. Abs 9050 ASCO 2016.LI Zhang ESMO 2016 BPI- 15086 I 期- AZD9291通过与C797氨基酸共价键结合，选择性、不可逆抑制 EGFR敏感突变伴T790M突变的肿瘤细胞 l AZD9291能够不可逆的与EGFR激酶ATP结合位点的第797位氨基酸半胱氨酸结 合，从而抑制EGFR激酶磷酸化及下游肿瘤信号通路的激活 l AZD9291的化学结构较一代、二代TKI及其他三代TKI（如Rociletinib和 WZ4002 ）差异明显 35 1. Cross DA, et al. Cancer Discov 2014;4:10461061; 2. Kobayashi S, et al. N Engl J Med 2005;352:786792; 3. Peters S, et al. Cancer Treat Rev 2014;40:917926. 吉非替尼 化学结构 AZD9291 化学结构 N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99. 既往接受过EGFR-TKI治疗 出现进展或转移的患者 经中心确认EGFRm+ 疾病进展时再次活检经中 心检测确认T790M+ T790M+ (n=210) T790M- AZD9291 80mg,QD 关键入组标准： 年龄18岁(日本20岁) 确认EGFRm+ 至少有一个可重复评估病灶 PS：0/1 脏器功能可接受 允许有稳定脑转移 主要终点：评估T790+的NSCLC AZD9291疗效首要重点指标：（ORR） 次要终点指标：DCR、mPFS 不符合入组条件 AURA 2: AZD9291 J. Yang, LBA2_PR: 14th April 2016 AUAR结果更新在63例期扩展队列中的缓解率为71%， 中位PFS为9.7个月 ，在411例患者的两项期研究的合并分析的缓解率为66%，中位PFS为11个 月。 AURA 2: AZD9291 第三代TKI是否可以代替第一代TKI? 如何解释在T790M阴性的患者中代TKI 有效率达1030% ？ 第三代TKI耐药后治疗？ 第三代TKI抑制剂用于一线治疗（ LBA1_PR）:显示总缓解率为77%。其 160mg剂量组的中位无进展生存（PFS）为19.3个月，但现在仅进行I 期临床试 验，进一步的结果仍需期待。 肿瘤不同部位存在异质性，EGFR-TKI的再治疗效应，活性代谢产物激活旁通 路、检测的假阴性。 耐药后再次检测为重点，同时联合治疗成为更有效趋势，但如何权衡获益、不良 反应及经济效益仍需个体化，同时针对新耐药基因为靶点的药物为研发趋势。 关于第三代TKI思考 LBA1_PR,Abstract ELCC.2016 第三代EGFR-TKI的耐药研究 T790M突变 +C797S T790M突变 +旁路、下游 信号通路激活 T790M突变缺失 ，旁路、下游信 号通路激活 第三代EGFR-TKIs的耐药基因 研究发现C797(C797S及C797G)为三代EGFR TKIs最常见的继发耐药基因 另外两个耐药基因L718Q及L844V更多发生于WZ4002及CO1686的耐药模 型 Ercan D et al.Clin Cancer Res. 2015 Sep 1;21(17):3913-23. 三代EGFR TKIs一线治疗后的产生耐药 EGFR C797S仍对一代EGFR TKIs 敏感 Niederst MJ et al.Clin Cancer Res. 2015 Sep 1;21(17):3924-33. EGFR L798I Presented By Pasi Janne at 2016 ASCO Annual Meeting EGFR L798I促使Rociletinib、 第二代和三代EGFR TKIs耐药 Chabon JJ, et al. 2016 ASCO Abstract 9000. EGFR L798I促使Rociletinib耐药EGFR L798I促使第二代和三代 EGFR TKIs耐药 0.03 0.13 0.64 3.21680 4002,000 10,000 0 8x105 6x105 4x105 2x105 EGFR Ex19Del EGFR Ex19Del + T790M EGFR Ex19Del + T790M + l798I RLU Rociletinib剂量nM Ba/F3稳定表达EGFR相关突变 0.03 0.13 0.64 3.21680 4002,000 10,000 0 8x105 6x105 4x105 2x105 阿法替尼 Rociletinib 奥希替尼 RLU 剂量nM EGFR Ex19Del + T790M 其他多种耐药机制影响疾病转归 * 采用CAPP-Seq ctDNA分析法确定MET状态。FISH用于肿瘤活检或既往患者病史 Chabon JJ, et al. 2016 ASCO Abstract 9000. -100 -80 -60 -40 -20 -0 20 PD SD PR 肿瘤体积的 最大改变(%) MET+且T790M+ 治疗前 MET-且T790M+ 治疗前 P 0.05 进行治疗前MET评估的扩大队列* A组： MET+且T790M+患者(n=16) B组： MET-且T790M+患者(n=33) 100 PFS(%) 50 0510152025 MET+且T790M+治疗前(n=16) MET-且T790M+治疗前(n=33) 时间(月) 中位PFS 3.3 5.6 Log Rank P=0.043 AZD9291耐药后携带C797S突变患者 EA1045联合爱必妥在小鼠模型中的有效 率高达80% 2016.05 Nature. 其他耐药基因对应化合物的研发进展 机制发生率可能的治疗正在进行的研究 MET扩增5-11% Cabozantinib+厄洛替尼 LY2875358厄洛替尼 INC280+吉非替尼 II期 (NCT1866410) II期 (NCT01900652) IB/II期 (NCT01610336) HER2扩增12-13% 高剂量间插式阿法替尼 Dacomitinib Ib期 (NCT01647711) III期 (NCT1000025) (vs. 安慰剂， 预设EGFR突变亚组分析) PIK3CA突变0-5% 间插式Dacomitinib BKM1120+吉非替尼 BKM1120+厄洛替尼 II期(NCT01858389) I期(NCT01570296) II期(NCT01487265) ERK扩增NASelumetinib+吉非替尼IB/II期(NCT02025114) BRAF V600E 1% CRC中：BRAF抑制剂 +EGFR抑制剂 EGFR-TKI耐药后治疗策略：个体化治疗 第三代 EGFR TKI EP 方案 其他旁路信号通路抑制 免疫靶向治疗？ 化疗？ 二次检测 肺癌EGFR-TKI耐药后何去何从？ EGFR 敏感突变 一代EGFR TKIs 其他耐药突变 ，如cMET 联合/不联合其他 靶向药物，如INC280 联合/不联合化疗 C797 L718Q及 L844V 继发耐药 继发耐药 联合/不联合免疫治疗 联合或循环？ 原发耐药 原发耐药 继发耐药 T790M 三代EGFR TKIs EGFR少见突变的治疗 定义：除19del和21 L858R以外的所有突变被称为少见突变，约占EGFR突变