抗抑郁药快速起效的作用探讨PPT演示课件

让抗抑郁治疗赢在起跑线！ 抗抑郁药快速起效的作用探讨 PP-DD-CN-0633 1. 第一部分 抗抑郁药快速起效的临床价值 影响抗抑郁药快速起效的因素 抗抑郁药未来的研发方向 2 抗抑郁药快速起效可以增加患者的用药依从性 该随机试验共纳入患有抑郁的395名退伍军人，通过患者自评，药房数据和定性访谈等对患者的服药依从 性进行分析。在6个月的随访期间，患者停药的最主要的原因的是觉得抗抑郁药本身无效，不能够给自己带 来帮助(46.4%)。 Fortney JC, et al. J Clin Psychiatry 2011 Jun ;72(6) 46.4% 42.9% 32.1% 28.6%28.6% 抗抑郁药治疗无效或延迟起效显著影响患者 的用药依从性 3 P=0.0014 P=0.0018 Seemller F, et al. J Affect Disord 2010 Jul ;124(1-2) 研究共纳入705名MDD住院患者，早期起效定义为治疗2周，HAMD评分减少大于20%，使 用HAMD量表自杀亚项以及MADR量表自杀亚项来评定患者的自杀想法，结果显示早期起效 者的自杀想法显著低于无早期起效者，提示早期起效可以迅速缓解患者的悲观情绪。 早期起效者自杀想法显著低于无早期起效者 4 1.Jeffrey Habert, et al. Prim Care Companion CNS Disord, 2016, 18(5) 2. Paul A Kudlow, et al. Can J Psychiatry 2012;57(12):782788 提示：如果治疗早期没有改善，预示着无法达到临床治愈，应考虑其他优化 的治疗方案，如果治疗早期即得到改善，继续治疗，定期评估2 抗抑郁药快速起效是临床治愈的关键因素之一 一篇Meta分析对1995-2014年间发表的30项抗抑郁研究进行了的分析，涉 及到各类抗抑郁药，包括TCA，SSRI, SNRI等1 大多数研究认为，在治疗早期（1周-2周），HAMD21评分减少大于20% 可以作为随后（8周-6个月不等）治疗有效或治愈的预测因子 影响MDD临床治愈的关键因素之一：早期症状的改善 5 该研究共纳入17个随机对照试验，分析了14799名的MDD患者，早期改善定义为治疗2周后 症状减轻大于20%/25%，结果显示，就所有抗抑郁药而言，早期改善预测临床治愈的敏感度高 达86%；此外，早期改善者在治疗终点达到有效或治愈的可能分别是是无早期改善者的8.37倍 和6.38倍。 Stefanie Wagner,et al. Journal of Psychiatric Research 94 (2017) 96-106 早期改善预测临床治愈的敏感度高达86% 6 一项纳入795个MDD患者的前瞻性研究发现，早期改善者（在治疗后2周，HAMD21 评分较基线减少20%）在治疗终点的临床治愈率和有效率均高于无早期改善者。 Verena Henkel, et al. Journal of Affective Disorders 115 (2009) 439449 早期改善者临床治愈率/有效率高于无早期改善者 7 小结 8 u抗抑郁药治疗无效或延迟起效显著影响患者的用 药依从性 u早期症状改善者临床治愈率高于无早期改善者 u抗抑郁药快速起效是临床治愈的关键因素之一 第二部分 抗抑郁药快速起效的临床价值 影响抗抑郁药快速起效的因素 神经适应性的改变 认知神经心理学假说 抗抑郁药未来的研发方向 9 Madhukar H. Trivedi, et al. Am J Psychiatry. 2006 Jan;163(1):28-40. 结果显示，达到QIDS-SR有效指标 的患者，其平均有效周期为5.7周（SD 为3.5周) 达到QIDS-SR治愈指标的患者，其 平均治愈周期为6.7周（SD=3.8) 在达到临床治愈的患者中，约40%患 者是在8周后才达到治愈。 研究共纳入2876名MDD患者，接受 西酞普兰14周的治疗，这些患者分别 来自23个专业精神病护理机构和18个 初级保健机构 有效定义：QIDS-SR评分较基线改善50% 治愈定义：QIDS-SR评分在终点5 STAR*D第一阶段研究结果提示： 约40%MDD患者达到临床治愈需要大于8周的时间 10 大鼠体内微透析结果显示：SSRI类药物给药后，额叶皮质区细胞外5-HT的水平在早期发生下降，但 在其他脑区变化各异。 该项meta分析共纳入42个微透析研究（798只大鼠数据），结果显示在给药第一周，额叶皮质区的5 -HT浓度是降低的，随后开始呈现线性增加的趋势，至第三周，浓度达到基线水平的350%；但是在其 他脑区，如海马，伏隔核，下丘脑，腹侧被盖区，在给药前3天，细胞外5-HT的水平却是增加的。提示 还存在他的机制介导SSRI的起效延迟。 Stefan Fritze, et al. J. Neurochem. (2017) 142, 747755 海马 下丘脑 伏隔核 前额叶皮层 腹侧被盖区 给药后时间（天） 给药后时间（天） 额叶皮质 SSRIs抗抑郁药起效延迟的神经适应性假说: 11 1. J Psychiatry Neurosci. 2004 Jul;29(4):252-65 2. J Clin Psychiatry. 2001;62 Suppl 15:12-7. SSRI给药后早期阻断5-HT的重摄取，使得突触间隙5-HT的浓度增加，对突触前膜的5-HT自 受体产生负反馈作用，5-HT自受体发生适应性的增加，抑制剂了5-HT的进一步释放，当持续 给药后，突触前膜5-HT自受体发生脱敏，不再抑制5-HT的释放，使得突触间隙的5-HT的浓度 持续增加，发挥抗抑郁作用1。 SSRI类药物起效延迟源于突触前自受体在给药初期的 适应性增加，短期内抑制了5-HT的进一步释放 抑制5-HT重摄取 （前脑） 抑制5-HT重摄取 （前脑） 细胞外5-HT浓度 (前脑) 5-HT1A 自受体 （突触胞体） 5-HT1B 自受体 （神经末梢） 突触后5-HT受体 +- - 使用5-HT1A受体的阻断剂吲哚洛尔可以加速帕罗 西汀的抗抑郁作用2 A 12 认知神经心理学假说认为：抗抑郁药首先改变抑郁患者对负性情绪的注意偏向，随后才 会改变患者的抑郁情绪，这两个阶段的转变过程正好可以解释抗抑郁药的延迟起效。 Catherine J. Harmer, et al. The British Journal of Psychiatry (2009) 195, 102108. 抗抑郁药越早改善对负性情绪的注意偏向，起效就越快 5-HT浓度 增加 延迟 延迟 下游神经适 应性改变 改善抑 郁情绪 改善注意 偏向 SSRIs抗抑郁药起效延迟的认知神经心理学假说 ： 越早改善患者对负性情绪的注意偏向，就可以越早起效 13 14 抗抑郁治疗有效者伴有早期注意偏向的改善 研究纳入35名未治疗的MDD患者，给予6周西酞普兰（10mg/天）治疗，结束治疗后，其中22名患者为 治疗有效者（50%症状减轻），13名为无效者。在给药后7天运用核磁共振记录受试者对不同情绪面孔的反 应，结果显示，经过6周治疗有效的患者的某些脑区，面对恐惧面孔时呈现降低的激活程度，而面对快乐面 孔呈现增加的激活程度，提示患者早期对注意偏向的改善可以预测抗抑郁药的疗效。 BR Godlewska, et al. Transl Psychiatry 2016 Nov 22 ;6(11) 恐惧面孔快乐面孔 恐惧面孔快乐面孔 恐惧面孔快乐面孔 15 研究共纳入33名抑郁患者和31名健康对照，观察去甲肾上腺素重摄取抑制剂瑞波西汀对面部表情识别的影 响，结果显示4mg/kg瑞波西汀给药后3小时即可显著改善抑郁患者对正性情绪的偏向，同时降低平均反应时 间，提示靶向NE系统的药物在很早期即对情绪偏向有调控作用。 Harmer CJ, et al. Am J Psychiatry 2009; 166:11781184 靶向NE系统的药物3小时即可改善抑郁患者的 注意偏向 小结 16 u抗抑郁药延迟起效主要有2种假说：神经适应性改变假说和 认知神经心理学假说 神经适应性改变假说认为，突触前自受体在用药早期的适应 性增加，阻断了5-HT的进一步释放，当自受体脱敏时，抗抑 郁药才会真正开始起效 认知神经心理学假说认为，抗抑郁药先改变患者对负性情绪 的注意偏向，随后才会改善抑郁情绪。因此越早改善注意偏 向，越快改善情绪。 u靶向NE系统的药物在患者早期注意偏向的调控中发挥了重要 的作用。 17 该双盲研究共纳入24名健康志愿者，分别接受度洛西汀（60mg）或安慰剂，给药后6小时评 估受试者对面部表情的识别，情绪的分类等，结果显示，度洛西汀增加了受试者对厌恶和快乐 表情的识别；且在自由回忆侵入测试中增加了受试者对积极人格特性的回忆；提示度洛西汀可 以在很早期即对情绪加工产生积极影响。 Harmer CJ, et al. Psychopharmacology (2008) 199:495502f 度洛西汀给药后6小时即可改善注意偏向 * * * Depress Anxiety. 2005;21(4):170-7. * * * * * * 该为期9周的对照研究纳入MDD患者，分为度洛西汀60 mg Qd治疗组（n=251）和安慰剂 治疗组（n=261）。结果显示，治疗第一周，与安慰剂相比，度洛西汀可显著改善患者的抑郁 情绪。 度洛西汀快速改善 治疗第一周有效改善MDD患者的核心抑郁情绪症状 18 Robert M.A. Hirschfeld et al. Depression and Anxiety, Volume 21, Issue 4, 17077,2005 数据来自于2个为期9周的临床试验，MDD患者分别接受度洛西汀60mg/天(n=251)和安慰剂(n=261)的 治疗；所用分析量表为17项汉密尔顿抑郁量表以及疼痛视觉模拟量表。 欣百达在治疗第一周就可以显著改善患者的自卑感、焦虑症状和自杀想法。 * * * * * * * * * * * * * * * * p0.05 vs.安慰剂 治疗第一周，欣百达60mg/天显著改善MDD 患者自卑感，焦虑症状及伴随的自杀想法 19 Nierenberg AA et al. Curr Med Res Opin 2007;23(2):401-16 起效标准定义为：治疗第2周末，汉密尔顿抑郁量表Maier分项比基线减少20%，并在急性治疗期间维持 一项随机、双盲、安慰剂和活性对照研究，评价度洛西汀(60mg/d)、艾司西酞普兰 (10mg/d)和安慰剂治疗MDD患者的疗效； 结论：与艾司西酞普兰相比，度洛西汀治疗的平均起效中位数时间更短 平均起效中位数时间（天） *，# 41 23 55 60 50 40 30 20 10 0 * P=0.032 VS 艾司西酞普兰 # P0.001 VS 安慰剂 P=0.087 VS 安慰剂 * # 中位数定义： 一组数按大小顺序排列后，处于最中间的一个数或者最中间2个数的平均数 欣百达快速改善症状 起效时间较艾司西酞普兰更短 20 对7个随机，平行，双盲，安慰剂对照的MDD研究进行分析，同时将安慰剂组细分为无安 慰剂效应组和有安慰效应组，结果显示，度洛西汀的临床治愈率均高于SSRIs组。 J. Craig Nelson, et al. Current Medical Research 11:197-205. 5.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50.0 全样本 墨西哥 中东 东亚 u研究分析共纳入12个国家1,194例基线无性功 能障碍的MDD患者，506例患者起始度洛西汀 治疗，其余患者起始SSRIs治疗（n=688）。 对其进行6个月的随访研究。在研究结束，一共 有939名（78.6%）患者达到了临床治愈。将 患者按照起始用药进行亚组分析，发现度洛西 汀组的临床治愈率要显著高于SSRI类药物组。 u基线使用的SSRIs： 帕罗西汀25.30%， 20 mg/天； 艾司西酞普兰24.10%， 10 mg/天； 舍曲林20.50%， 50 mg/天； 氟西汀19.30%， 20 mg/天。 22 16.36 P0.012 P0.001 P0.01 该研究共纳入东亚地区587名MDD患者，进行为期6个月的前瞻性研究，比较度洛西汀和SSRI在MDDf患 者功能恢复上是否存在差异。结果显示，两组均可改善患者功能，但是从第8周开始，度洛西汀组的评分即显 著低于SSRI，直到治疗终点。 Diego Novick, et al. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2016:12 383392 15.46 度洛西汀在MDD患者功能恢复上优于SSRI 23 小结 24 u度洛西汀在治疗后6小时即可快速改善抑郁患者的注意偏向 ；治疗第一周有效改善患者的核心抑郁情绪症状，起效时间 较艾司西酞普兰更短 u度洛西汀临床治愈率较SSRI更高 u度洛西汀在MDD患者功能恢复上优于SSRI 第三部分 抗抑郁药快速起效的临床价值 影响抗抑郁药快速起效的因素 抗抑郁药未来的研发方向 25 1.该假说认为自受体 的适应性激活引起5- HT释放的延迟，因 此应开发可以使自受 体快速脱敏的药物。 2.抗抑郁药的长期作 用可使突触后-受体 发生适应性的稳定下 调，而有观点认为- 受体下调的节点即是 药物真正开始起效的 点；短期内使-受体 脱敏下调的药物，即 可达到快速起效。 神经适应 性假说 1.该假说认为，越 早改善患者对负性 情绪的注意偏向， 就可以越早起效。 因此应该开发可以 快速改善患者注意 偏向的抗抑郁药 2.该假说和认知行 为疗法存在一定的 共通性，因此对患 者所在环境的改善 可以辅助药物起效 认知神经心 理学假说 Catherine J Harmer , et al. Lancet Psychiatry. 2017 May ; 4(5): 409418 基于两种假说的思考 快速起效抗抑郁药的研发方向 26 策略 Olivia F. OLeary . European Journal of Pharmacology 753 (2015):3250 抗抑郁药的研发方向 理想的抗抑郁剂的特征-更快 更高 更强 更高的疗效 与安慰剂有更高的区分度 快速的起效 针对性的个体化治疗基于：症状、生物标记 物、 药理基因图谱 新型的作用机制 更少