可注射人工骨的研究现状.pdf

山西 医药杂志 2 0 1 1年 8月第 4 o卷 第 8期上半 月 s h a n x i me d j ， au g u s t 2 0 1 l ， vo 1 4 0 ， no 8 t h e f i r s t 可注射人工骨的研究现状 中国人 民解放军总 医院( 1 0 0 8 5 3 ) 程 自申 毛克亚 可注射人工 骨因其可以避免手术植入 ， 注射后一方面可 以迅速增强骨折 的稳定性 ， 使患者早 期下地活 动 ， 使 功能尽 快恢复 ， 另一方面此种材料具有骨传导 的多微孔支架结构的 特点 ， 在 因各种原因引起的骨缺损及压缩性椎体骨折 中有广 泛的应用价值 ， 成为近年来研究的一个热点 。可注射 人工骨 的种类繁多， 目前 主要集 中于高分子及其 复合材料 、 磷酸 钙 基骨材料 、 磷 酸钙 一高分子复合材料 、 硫酸钙基骨材料 、 生物 活性玻璃 一高分子复合物 ； 另外还有一些细胞和血浆 等组 成 的可注射材料等 。 1 高分子可 注射人工骨 高分子可注射人工骨大都具有生物相容性 、 在一定条件 下 固化并具有一定力学强度 的特 点， 主要有 天然 的海藻酸 、 透 明质酸 、 壳聚糖以及一些合成的聚酯类材料和聚 甲基丙烯 酸 甲酯等 。目前 在临床上 应用较多 的主要 为丙烯酸类 即聚 甲基丙烯酸 甲酯人 工骨。下面分别介 绍这几类 材料 。海藻 酸盐其本身为可注射人 工骨 ， 具有 可降解性 ， 与胶原蛋 白和 生理活性肽结合后可 提高成骨性能 。透 明质 酸与聚 乙烯 醇 交联 ， 也可以用作为可注射人工骨。结合聚 甲基 丙烯 酸甲酯 ( p mma) ： i 入硫 酸钡作显影剂及羟基磷灰石作生物 活性 剂， 作为可注射性人工骨 ， 用于骨质疏松 的治疗 。壳 聚糖通 过交 联后可以作为可注射支架材料 和磷脂及月桂 醛相互作用 可 作为可注 射 医用 载 体 ， 加入 间充 质 干 细胞 和骨 形 态 蛋 白 ( b mp ) 一 2 ， 可作为组织工程支架材料 ； 另外 还有以富马酸 ( 反 丁烯二酸) 为基础的可注 射人工骨 ， 与丙 二醇反应 生成酯作 为可注射人工骨。其组成为丙二醇一反丁烯二酸共聚物 、 葡 糖糖酸钙 、 羟基磷灰石 ， 过氧化苯 甲酰作引发剂 ； 交联剂 1 一 乙 烯基一 2 一 吡咯烷酮 、 抑制 剂对苯 二酚 、 促 进剂 n， n _ 二 甲基 一 对 甲苯胺和溶剂 ( 乙醇和花生油) ， 混合 即可制备成可吸收 的 可注射人工骨， 并且 固化后成为多孑 l 材料 ， 具有成骨诱 导性。 为改变其力学性能可在其 基础上加入单 壁碳纳米 管等 。异 丙基丙烯酰胺 一乙烯基磷酸酯共 聚物作为可注射人骨 ， 可以 发生生物矿化行为和负载 蛋 白进行传递 释放 。聚古糖 醛水 凝胶、 聚乳酸一 聚羟基 乙酸 ( p l a p g a) 共 聚物 、 r g d改性 聚 乙二醇、 聚环氧乙烷和羟丙基 甲基纤维素都可被作 为可 注射 人 工骨研究并应用于骨缺损修 复。 目前可注射人 工骨还处 于研究 阶段 ， l 临床应用最多的还是 p mma类人工骨 ， 其具有 快速 固化并具有 良好 的力学强度已应用于 临床 ， 但生物活性 差， 永不降解， 人们应用不同的方法改善其性能， 改变固 液 率改变疲劳强度， 加入锶羟基磷灰 石改善其 流变性能 ， 加入 硅酸钡和硅酸锶可 以改善材料的力学性能和可注射性 ， 也可 基金项 目： 国家 自然科学基金 ( 3 9 6 7 0 7 3 1 ， 5 0 8 3 0 1 0 2 ) ； 国 家 8 6 3计 划( 2 o o 9 aao 2 z 4 o 5 ) 通信 作者 ： 毛克 亚， e m a i l ： m a o k e y a s i n a c o m 78 5 述 作为抗生素的载体这些研究 在一定程度根 据不同 的需要 改 善 了 p mma的性能 。但在临床应用有一定的局 限性 。固化 产生较高的温度可灼烧附近的软组织 ； 释放毒性物质 引起低 血压或脂肪栓塞 ； 无生物活性、 不降解 、 无 骨导性与骨组织形 成微动界 面， 应用 于年老的骨质疏松压缩性骨折预期 寿命不 长的椎体转移性肿瘤的姑息治疗 。 2 磷酸钙可注射人工骨 c h 0 w等发现磷 酸钙 ， 由液 相和 固相组 成 ， 调和成 糊状 物 ， 注射到骨缺损部位可以任意塑形 ， 并 自固化 ， 最终转化低 结晶度羟基磷 灰石 ( h y d r o x y a p a t i t e ， ha p ) _ 】 ， 因其具 有 良好 的生物相溶性 、 可降解 以及生物相溶性 ， 自问世以来在骨科 、 口腔科等得到广泛的应用 。目前通过对磷 酸钙人工 骨的改 性 ， 突出某方 面的性质 以应用 到 临床 ， 这方 面的研 究较 多 。 在其加入醋酸和柠檬 酸等致孔剂可使 初凝 时间和压缩 强度 有所降低 ， 醋酸 比柠檬 酸有更多 的磷 灰石相生成 ， 但成 孔性 及可注射性有所降低 2 。加入促凝剂 磷酸钠 可以缩短凝 固 时间 ， 但会降低可注射性 ， 加 入聚 甲基 丙烯 酸甲酯 。加 入 二水磷酸氢钙并且 同时加入 磷酸钠作促凝 剂及加入羟丙 基 甲基纤维 素作 成 胶 剂 ， 可 以 制备 出一 种优 良可 注 射 人 工 骨_ 4 。研究还证实纳米晶羟基磷灰石有 更好 的成骨性能 和 血管再生性能 。那么加入其他的成分也 能改变其性能 ， 加 入 碳酸钙改变成骨性能 ， 加入 硅酸钙 ， 可 以促 进材料 的矿化 和 细胞增殖 ， 有利于骨的修复和再生 。加入锌后注射人缺锌 的 骨缺损部位可长期维持锌 的释放 ， 提高骨的矿化 密度 。还可 以加入镁 、 锌和氟等提高骨 的矿化密度及力学强度 。加入磷 酸镁可提高其降解 速度。引入十六烷基 三 甲基溴化 铵可增 大其孔径 ， 使骨组织容易长入 。加入碳 酸锶可提高可注射性 和压缩强度 ， 其表面用 甲基丙烯处理 后有更好 的力学性 能。 加入硫酸钙后具有 良好 的降解速率 、 良好 的可 注射性 、 合 适 的凝固时间及力学性质 ， 为一种 良好 的人工骨 ， 加入一定 量 的 自体骨有利于骨的修复及再生 。也可作为药物载体 ， 如头 孢类抗 生素可 以使药物缓慢释放 ， 并且可 以提高人工 骨的可 注射型， 而且药物对人工骨的的转化及人工骨的活性都没有 影响， 只是药物会延长人工骨 的凝 固时间。磷酸钙其力学性 能差， 孑 l 隙率低 ， 降解 缓慢等 。但克 服 了 p mma许 多缺点 ， 在经皮定点注射达到原位 固化 ， 是作为“ 金标准” 的自体骨无 法替代 的， 具有广阔的应用前景 。 磷 酸钙一高分子复合人 工骨 ： 由于磷酸 钙有 一些缺 点 和局 限性 ， 研究 在磷 酸钙 中加 入 高分 子材 料增 强 其性 能 。 加入聚 己内酯 ( p c l ) 、 丙烯 酸 和羟丙 基 甲基纤 维素 可 以改 善材料 的力学性 能。加入羟 丙基 甲基 纤维 素后 ， 通过 硅烷 醇基团改性 ， 在降低 p h 值 时 ， 由 于 s i _ ( ) _ 之 间的 分子 间作 用 ， 可 以发生 自固化反应 ， 用作 可注射 修复材 料 ， 有 良好 的 7 8 6 山西 医药杂志 2 0 1 1年 8月第 4 o卷 第 8期上半月 s h a n x i me d j ， au g u s t 2 0 1 1 ， vo 1 4 0 ， n o 8 t h e f i r s t 力学性能和骨修复能力 。双相磷酸钙 一羟丙基 甲基纤维素 可注射人工骨在植入早期 比单纯双相磷酸钙有更好 的生物 活性 ， 其磷酸钙晶体粒子 之间 的空隙 ， 利 于体液 渗入 ， 促进 血管 的生成利 于新骨 的生成 。与聚 甲基丙烯酸 甲酯复合用 于椎体 成形术 ， 取得 良好 的效果 。加 入聚 富马酸丙二 醇酯 制备成的注射人工骨具有 良好的生物相容性及良好的力学 性 质。加入胶原 原蛋 白一 b磷酸三钙 和重组人 血小板衍 生生 长因子( r h p d g f _ b b ) 可以加速骨折的修复愈合 。加 人透 明质酸可以提高材料 的抗 溃散性 能 ， 减少凝固时间 ， 增加力 学性能 ， 对材料的多孑 l 性基本没有影响 ， 并且能改善材料 的 生物活性_ 6 。在羟基 磷灰涂层 p l ga后 ， 也能取 得 良好 的 骨修复效果 。负载上转化 生长 因子 ( t g f ) 一 8 后 可以促进 新生骨的解除及改善成骨的能力 。加入壳聚糖 可以增 强力 学性能 ， 具有 良好 的成 骨性基 因表达 ， 也可 加入壳 聚糖 、 柠 檬酸和葡萄糖溶液作为液相 。加入羧甲基甲壳素可制 备一 种可注射的人工骨 。加入纤维蛋 白胶后虽可延长初凝时 间 ， 但 可加强力学 性能 和生物学性 能_ 8 。加入 聚山梨 醇酯 8 o后 可 形 成 泡 沫 ， 固 化后 可 以形 成 多 孔 的 可 注 射 人 工 骨“ 。 。还有加入聚三亚 甲基碳酸酯后随着其降解可以使材 料产生 多孔从 而有 利于 细胞 的长 入和新 骨 的生成 _ 1 。总 之 可以根据要求调配 出不 同种类 的可注射性人工骨 。 3硫酸钙基及复合可注射人工骨 硫 酸钙 作为骨的替代 材料 用于充填 骨缺损 已有 1 0 0多 年的历 史 ， 早在 1 8 9 2年 d r e s s ma n就用 硫酸 钙填充 治疗骨 缺损并获成功 。1 9 7 8年 p e l t i e r 和 j o n e s用硫 酸 钙填 充治 疗单腔骨囊肿 ， 取得 较好 治疗 。1 9 8 0年 c o e t z e e 用硫 酸钙 移植治疗头面部骨缺损取 得满意疗 效 ， 认 为硫酸 钙是一 种 理想的骨替代材料 。其生物相容性好 ， 能够完全降解 ， 对 周 围组织没有异物刺激作 用 ， 被视 为最有 前途 的骨 移植替 代 材料之一 。可分为二水硫酸钙 、 半水硫酸钙和无水硫酸钙 。 无水硫酸钙与水结合形 成二水硫 酸钙 ， 其凝 固的过程需 数 分钟至数十分钟 ， 视液 固 比数 分钟 至数十分 钟 。液 固 比 对凝 固速度 、 凝固体的强度 和表面 硬度均有 影响 。临 床上 常用 的为 a 一半水硫酸钙 ， 这种半 水硫酸钙 晶体发育完 整 ， 具有可塑性和本位 自固化性质 ， 可任意塑形 ， 与水结合后形 成 的二水硫酸 钙 密度 高， 强度 大 ， 十分适 合填 充 修复 骨缺 损 。硫酸钙具有 良好 的生物相 容性 ， 1 9 8 9年有学 者将硫酸 钙植 入猪 肌肉内 ， 未见 中性粒 细胞 、 巨噬细胞 聚集 ， 无 炎症 反应 。ki m_ 1 采用 外科 级硫 酸钙填 充兔 下 颌骨 的手 术 缺 损 ， 经组织学检查 ， 无异物巨细胞 反应 。众 多研究证实硫 酸 钙人工骨具有 良好的生物相容性 、 体 内完全降解 ， 体外 细胞 培养研究证实成骨细胞 可以贴 附在硫酸 钙表面生 长 ， 硫 酸 钙对成骨细胞无毒性作用并在一定程度上刺激成骨细胞的 增殖和分化 。植入动物骨缺损部位的硫酸钙逐渐被新生骨 组织替代 ， 组织学检查未发 现异物 排斥反应 和免疫排 斥反 应 。并且在体 内可完全被 吸收 2 ， 体 内降解后形 成钙离子 和硫 酸根 离子 ， 在局部形成离心性浓度梯度 ， 体 内外实验 和 临床观察提示降解产物有利于新骨形成， 无严重并发症。 研究还表明其具 有 良好 的成 骨性能l 1 。硫酸 钙最 重要 的 优点是其 自然吸收速度 与新骨形 成速度接 近 ， 随着硫酸钙 的吸收 ， 新 骨和血管逐渐长人 ， 最终达到骨愈 合。研究 自然 骨 的组成 。胶原纤维 由胶 原三股螺 旋分子 自组 装形 成 ， 矿 化胶原是 以胶原分子 为模 板 ， 调 制钙磷 盐沉积 到有序排 列 的胶原纤维上 ， 自组装 成具有 天然骨分 级微结 构的纳米 晶 羟基磷灰石 胶 原复合材料 。羟基磷 灰石 生长在 胶原纤 维 表面 ， 其晶体学 c 轴 平行于 胶原纤维 长轴方 向。矿化 的胶 原纤维互相平行排列形成矿化 的胶原纤维束 。通过扫描电 镜 和高分辨透射 电镜技术证实 了这种新 的胶原和羟基磷灰 石复合物 的多级 自组装结构 。将 已有的矿化胶原复合材料 和硫酸钙骨修复材料 研究 的基 础上 ， 将 型半 水硫酸 钙和 矿化胶 原进行 复合 ， 利用 a型半水硫 酸钙 的 良好生物 相容 性 ， 尤其是优 良的流体可注射性能和本位 自固化性 ， 结合矿 化胶原 骨修 复材料 的骨诱导修复能力 ， 综合两者的优点 ， 制 备一种 可注射的 ， 具有本位 自固化性能 ， 又具有 良好骨诱导 修复能力的骨植 入修复材 料 ， 此 种材料具 有天然骨 的形态 和组成 ， 动物试验证实 此种纳米 羟基 磷灰石矿化 胶原 一半 水硫酸钙复合 比单 纯半 水硫 酸钙 ( c s h) 有更 好 的生 物 活 性 ， 尤其能提高细胞 的黏 附能力 ， 并 且在 n ha c c s h 周 围 具有较高骨重 塑能力d 4 3 。此种新 型人 工骨还 处于研 究 阶 段 。 4其他可注射人工骨 除 了以上几大类骨修复材料 ， 还有少数可注射人工骨 ， 如 ： e t h i b l o c 口 ， 脂肪基质细胞一富含血小板 的血浆加 上凝 血 酶作催化剂可作为可注射人工骨l 1 。 可注射人工骨 的研究 正方兴 未艾 ， 但 目前还 没有 一种 像 自体 骨那样理想 的植骨材 料 ， 理想 的成形 材料应具 备 以 下因素 ： 良好生物活性 、 骨传导性 、 力学性 能以及 易消毒 、 适宜的固化时间以及适 当的黏度 。 良好 的显 影效果 、 无 毒无致畸性 并可以负载的材料 。 目前已开发出来的材料只能满足理 想注射材 料的一种 或多种 ， 要全部满足理 想材料 的要求就要 开发新 型材料 或 者在原有材料的基础上适当进行改进 ， 扬长避短 ， 以便 获得 较好 的性能 。 参 考 文 献 1 gr u n i n g e r s e，s l e w c，c h o w i ，e t a 1 e v a l u a t i o n o f t h e b i o c omp a t i b i l i t y o f a n e w c a l c i u m- p h o s p h a t e s e t t i n g c e me n t j de n t re s ， 1 9 8 4， 6 3： 2 0 0 2 0 0 e 2 3 he s a r a k i s ，z a ma n i a n a，mo z t a r z a d e h f t h e i n f l u e n c e o f t h e a c i d i c c o mp o n e n t o f t h e g a s t o a mi n g p o r o ge n u s e d i n p r e p a r i n g a n in i e c t a b l e p o r o u s c a l c iu m p h o s p h a t e c e me n t o n i t s p r o p e r t i e s ：ac e t i c a c i d v e r s u s c i t r i c a c i d j biome d ma t e r re s b ap p l bi o ma t e r ，2 0 0 8， 8 6 b( 1 )： 2 0 8 2 1 6 3 r y f c， go l d h a h n s， r a d z i e j o ws k i m， e t a 1 a n e w i n j e c t a b l e b r u s h i t e c e me n t ： f i r s t r e s u l t s i n d i s t a l r a d i u s a n d pr o xim a l t i b i a f r a c t u r e s eu r j tr a u ma eme r g s，2 0 0 9， 3 5( 4) ： 3 8 9 3 9 6 4 b u r g u e r a e f，x u hhk，s u n l mi n j e c t a b l e c a l c i u m p h o s 山西医药杂志 2 0 1 1年 8月第 4 o卷第 8期上半月 s h a n x i me d j ， au g u s t 2 0 1 l ， vo 1 4 0 ， no 8 t h e f i r s t p h a t e c e me n t ： e f f e c t s o f p o wd e r - t o - l i q ui d r a t i o a n d n e e d l e s i z e j bi o me d ma t e r re s b ap p l bi o ma t e r ，2 0 0 8， 8 4 b( 2)： 4 9 3 5 0 2 e 5 ho l l i n g e r j o，on i k e p e ao，ma c kr e l l j ，e t a 1 ac c e l e r a t e d f r a c t u r e h e a l i n g i n t h e g e r ia t r i c，o s t e o p o r o t i c r a t wi t h r e c o m b i n a n t hu ma n p l a t e l e t d e r i v e d g r o wt h fa c t o r - bb a nd a n i n j e c t a b l e b e t a t r ic a l c i u m p h o s p h a t e c 0 l l a g e n ma t r i x j or t h o p ra s ， 2 0 0 8， 2 6( 1 )： 8 3 9 0 6 ka i d，l i d，z h u x，e t a 1 ad d i t io n o f s o d i u m h y a l u r o n a t e a n d t h e e f f e c t o n p e r f o r ma n c e o f t h e i n j e c t a b l e c a l c i u m p h o s ph a t e c e me n t j ma t e r s c i ma t e r me d，2 0 0 9， 2 0( 8)： 1 5 9 5 1 6 0 2 e 7 3 cu i g，l i j ，l e i w，e t a 1 t h e me c h a n i c a l a n d b i o l o g i c a l p r o p e r t i e s o f a n i n j e c t a b l e c a l c i u m p h o s p h a t e c e me n t f i b r i n g l u e c o mp os i t e f o r b o n e r e g e n e r a t i o n j bi o me d ma t e r re s b ap p l bi o m a t e r ，2 0 1 0， 9 2 b( 2 )： 3 7 7 3 8 5 8 3 mo n t u f a r e b，t r a y k o v a t，gi l c，e t a 1 f o a me d s u r f a c t a n t s o l u t i o n a s a t e mp l a t e f o r s e l f - s e t t i n g i n j e c t a b l e h y d r o x y a p a t it e s c a f f o l d s f o r b o n e r e ge n e r a t i o n ac t a bi o ma t e r ，2 01 0， 6 ( 3) ： 87 6 8 8 5 9 ha b r a k e n wj ，z h a n g z ，w0 l k e j 6，e t a 1 i n t r o d u c t i o n o f e n z y m a t i c a l t y d e g r a d a b l e p o l y( t r i m e t h y l e n e c a r b o n a t e ) m i c r o s p h e r e s i n t o a n i n j e c t a b l e c a l c i u m p h o s p h a t e c e me n t b i o ma t e r i a l s ，2 0 0 8， 2 9 ( 1 6 )： 2 4 6 4 2 4 7 6 e l o ho g s e t o，b r e d b e r g gp l a s t e r o f p a r i s t h e r ma l p r o p e r t i e s a nd b i o c o mp a t i b i l i t y： a s t u d y o n a n a l t e r n a t i v e i mp l a n t m a t e 一 7 87 r i a l f o r e a r s u r g e r y ac t a ot o l a r y n g o l ， 1 9 8 6， 1 0 1( 5 - 6 )： 4 4 5 4 5 2 1 1 ki m c k，c h a i j k， ch o ks ， e t a 1 e f f e c t o f c a l c i u m s u l p h a t e o n t h e h e a l i n g o f p e r i o d o n t a l i n t r a b o n y d e f e c t s i n t de n t j ， 1 9 9 8， 4 8( 3) ： 3 3 0 - 3 3 7 1 2 3 or s in i g， r i c c i j ，s c a r a n o a， e t a 1 b o n e d e f e c t h e a l i n g wi t h c a l c i u m- s u l f a t e p a r t i c l e s a n d c e m e n t ：a n e x p e r i me nt a l s t u dy in r a b b i t j bi o me d ma t e r re s b ap p l bi o ma t e r ，2 0 0 4， 6 8 ( 2)： 1 99 - 2 0 8 1 3 z h a n g w，l i a o s s，c u i f z hi e r a r c h i c a l s e l f - a s s e mb l y o f n a no f i b r i l s i n mi n e r a l i z e d c o l l a g e n ch e m m a t e r ，20 0 3， 1 5 ( 1 6 )： 3 2 2 1 32 2 6 1 4 p a s q u i e r g，f l a u t r e b， l e c l e t h， e t a 1 e x p e r i me n t a l e v a l u a t i o n o f a p e r c u t a n e o u s i n j e c t a b l e b i o ma t e r i a l u s e d i n r a d i o i nt e r v e n t ion a l b o ne - f i l l i n g p r o c e d u r e s j ma t e r sc i ma t e r m ， 1 9 98， 9( 6)： 3 3 3 3 3 6 1 5 l i u ys， z h o u y，f e n g h， e t a 1 i n j e c t a b l e t i s s u e e n g i n e e r e d b o ne c o m p o s e d o f hu ma n a d i p o s e - de r i v e d s t r o m a l c e l l s a n d p l a t e l e t r i c h p l a s m a bi o ma t e r i a l s ，2 0 0 8， 2 9 ( 2 3 )： 3 3 3 8 3 34 5 1 6 ya ma d a y，ue d a m，na i k i t，e t a 1 t i s s u e e n g i n e e r e d i n j e c t a b l e b o n e r e g e n e r a t i o n f o r o s s e 0 i n t e g r a t e d d e n t a l i m p l a n t s cl i n or a l i m p l a n s re s ， 2 0 0 4， 1 5 ( 5 )： 5 8 9 5 9 7 ( 收 稿 日期 ： 2 o1 1 0 3 - 1 4 ) 作者 简介 ： 程 自中， 男 ， 1 9 8 0年 1 o月 生， 主 治 医师 ， 中国人 民解放 军总 医院 ， 1 0 0 8 5 3 补肾中药的药理作用研究概况 湖北 医药 学院 附属人 民医院( 4 4 2 0 0 0 ) 宋根伟 张晓燕 湖 北 医 药 学 院 药 检 学 院 姚 霜 王文瑛 李 薇 龚亚婷 补 肾中药在 我国有着悠久的历史 ， 神农 本草经 中记 载 的淫羊藿 、 鹿茸 、 巴戟天、 杜仲等均为补 肾 良药 ， 在临床上 有着极为广泛 的应用 。近年来关 于补肾 中药的药理作用 和 临床研究有不