wegener 肉芽肿研究进展及眼部表现(1)

WegenerWegener 肉芽肿研究进展及眼部表现肉芽肿研究进展及眼部表现(1)(1) 【摘要】Wegener 肉芽肿 （Wagenersgranulomatosis，WG)是一种复杂的累及多系 统的致死性疾病，对于以眼病首诊和仅有眼部表现的病例 常因误诊而贻误治疗，新的具有较高特异性的检验技术应 用及药物治疗进展，大大提高了对本病的诊治水平。强调 全身用药的同时要早期进行眼科干预。近年来 WG 的发病机 制，病理生理学改变，诊断标准，眼部的表现及治疗的研 究现状和进展进行综述。 【关键词】肉芽肿 Wegener 眼部表现治疗 0 引言 Wegener 肉芽肿（wagenersgranulomatosis，WG）是 一种病因不明，多系统受累而复杂的致死性疾病，中小血 管（偶见大动脉）坏死性肉芽肿性血管炎为其病理特征。 临床表现多样，典型性 WG（glassicalwagenersgranulomatosis）主要累及上下 呼吸道和肾，局限性 WG 局限于一个解剖学部位而未累及多 系统1，但 80的患者最终会发展到肾脏。大部分以眼病 首诊和只有眼部表现的局限性 WG，因得不到早期诊断而贻 误治疗，造成视力的永久丧失，或者出现眼部严重的并发 症。更由于本病是致死性疾病，因此也降低了生存率。因 此认识 WG 早期眼部表现具有重要的临床意义。本文就 WG 的发病机制，病理生理学改变，诊断标准，眼部的表现， 及治疗的研究进展综述如下。 1 流行病学 WG 在临床上并不少见，国外已有大系列的随访研究， 但国内尚缺乏对本病的认识。美国的一项流行病学调查， 其发病率为十万分之三2，近年随着对本病认识的提高， 实际发病率更高。发病与季节无关。可发生于任何种族， 男性略多于女性，任何年龄都可发生，多数为 19 岁以上。 2 发病机制 尚不清楚。遗传因素中可能与多个 HLA 抗原有关3； 感染因素中金黄色葡萄球菌过敏可能较为重要4；多数学 者认为免疫介导的损伤机制3,5,6可能是发病的最重要部 分，WG 的组织损伤是在一定的环境和遗传背景下，机体产 生的异常免疫反应。近年发现，抗中性粒细胞胞质抗体 （antineutrophilcytoplasmicantibody,ANCA）的水平与 WG 发病和疾病的严重程度密切相关，推测坏死性血管炎和 内皮损伤是对中性粒细胞颗粒蛋白炎症和免疫反应相互作 用的结果，从而引起肉芽肿性血管炎. 3 临床特征 全身表现不适，发热，乏力，消瘦等常是典型性 WG 发 病和活动时的症状。首发症状依照累及的器官不同而不同。 可以一种器官，也可以多器官同时受累，临床上将 WG 最常 累及的器官称为 ELK 系统，即耳，鼻，喉（E） ，上呼吸道， 肺（L） ，肾（K） 。少见于胃肠道，声门，气管，下尿道， 生殖器，腮腺，甲状腺，肝脏。WG 累及鼻，表现鼻粘膜增 厚，溃疡，鼻衄，鼻骨破坏导致鼻穿孔或鞍鼻；耳部表现 中耳炎，聋，喉部表现咳嗽嘶哑，喘息等；口腔溃疡；肺 部表现为咳嗽、呼吸困难、咳血，肺内多灶性阴影，常累 及胸膜；肾脏受累表现为蛋白尿，血尿；神经系统表现为 单一或多个颅神经麻痹；心脏受累首先表现为急性心包炎； 皮肤受累可表现为紫癜，溃疡，结节，丘疹等；关节炎可 表现为对称或不对称的关节游走性疼痛，关节畸形等。 眼部特征 Cutter 和 Blatt（1956）最先描述了 WG 的眼 部表现7。28%58的 WG 眼部受累8，部分是由临近 眶周和上呼吸道的病变蔓延而来，孤立的局限性 WG 是由于 局部的坏死性血管炎所致。%的 WG 以眼部受累为首发症状， 其中 30的患者长期随访没有其它脏器受累9。不论是首 发症状还是全身改变的一部分，其眼部表现没有差异10。 眼部的任何一个部位都可能受累，包括眼球，附属器及视 路。其中眼前节及眼眶最常累及。 眼前节表现为双眼或单眼的角膜缘浸润，逐渐发展成 溃疡，向角膜中央蔓延，可引起穿孔，病变的进行缘成穿 凿样，与 Mooren 溃疡（蚕蚀性角膜溃疡）相似7，11。 病理表现角膜上皮和浅基质层溃疡，可见急慢性炎细胞， 偶有上皮样细胞和巨细胞包绕，溃疡基底部有慢性肉芽组 织11，12。巩膜炎也是 WG 常有的眼部表现形式，多为前 部巩膜的结节和坏死，多靠近角膜缘。有时可见睫状体坏 死性肉芽肿，认为是本病的一种特征性的表现11，12。 眼眶 50以上的眼部受累部位为眼眶。多双眼，眼球 突出为最常表现。炎性假瘤，眶蜂窝织炎，伴有视神经病 变是这类患者视力丧失的最常见原因。眶组织活检表现为 混合性炎症，脂肪崩解，小灶性坏死，纤维化，很少表现 为血管炎13。 眼后节不常见，多表现为视网膜血管炎14，包括播 散性的视网膜炎，后部葡萄膜炎，渗出性脉络膜视网膜脱 离1517。 附属器及视路少见，眼附属器受累表现为泪囊炎，鼻 泪管阻塞,眼睑包块，坏死18；神经眼科疾病表现为视神 经病变，继发于眶内病变、后睫状血管炎或继发于颅内病 变所致的高颅压。 眼部并发症不同程度的视功能损害最多见，常为双眼。 角膜穿孔，甚至丧失眼球。此外眼睑畸形，眼表破坏导致 干眼，眶窝畸形挛缩，眼球内陷（可能是因为眶内容纤维 化所致）等19，常继发细菌性感染，也可以由病毒引起。 有报道 WG 经免疫抑制剂治疗发生巨细胞病毒性视网膜炎的 病例，可发生牵拉性视网膜脱离，玻璃体视网膜增殖，广 泛新生血管20。 4 辅助检查 实验室检查 ANCA 试验是目前诊断 WG 最敏感最特异的方法。ANCA 有 2 种：一种是胞浆型（c-ANCA） ，即针对中性粒细胞的丝 氨酸蛋白酶（蛋白酶 3） ；另一种是核周型（p-ANCA） ，即针 对髓过氧化物酶和其他溶酶体酶。有典型临床表现的 WG，c-ANCA 的特异性很高，阳性预告值可达 98%。几乎所 有活动性 WG 患者的 ANCA 检测均为阳性，其中 80%-95%表现 为 c-ANCA，5%-20%表现为 p-ANCA。以眼部病变为首发症状 的局限性 WG，ANCA 试验也是敏感而特异的，并可作为监测 疾病的进展情况的评估指标21。 常规实验室检查无特异性,白细胞和血小板增多,血沉 加快,C 反应蛋白增高,正细胞正色素性贫血等。Takwoingi 等22对 33 个患者 10a 的血沉结果进行回顾性分析，认为 与疾病的相关性好于 c-ANCA，可