chapter 12 抗肿瘤药_ppt课件

Chapter 12 Chapter 12 抗肿瘤药抗肿瘤药 Antineoplastic agentsAntineoplastic agents 授课老师：胡授课老师：胡 繁繁 联系方式：联系方式： 第一节 概述 第二节 直接作用于DNA的抗肿瘤药物 第三节 干扰DNA合成或抗代谢药 物 第四节 抗有丝分裂药物 本章主要内容本章主要内容 第一节 概述 第二节 直接作用于DNA的抗肿瘤药物 第三节 干扰DNA合成或抗代谢药 物 第四节 抗有丝分裂药物 本章主要内容本章主要内容 肿瘤：机体在各种致癌因素作用下，局部组织的 某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控 ，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。 一、一、肿肿肿肿瘤和癌症瘤和癌症 chemical physical virus tumor suppressor genetumor suppressor gene OncogeneOncogene + - Gene s 增殖基因被开启或激活增殖基因被开启或激活 抑癌及分化基因被关闭或抑癌及分化基因被关闭或 抑制抑制 无限增殖状态 百度图片 肿肿肿肿瘤瘤电镜图电镜图电镜图电镜图 片片 癌症：恶性肿瘤，癌细胞除了生长失控外，还会 局部侵入周遭正常组织甚至经由体内循环系统或淋 巴系统转移到身体其他部分。 一、一、肿肿肿肿瘤和癌症瘤和癌症 皮肤癌发生过程 1) 细胞周期控制点 四、抗四、抗肿肿肿肿瘤瘤药药药药物研究物研究现现现现状状-magic -magic beltbelt Angiogenesis: Cancer cells growth factors endothelial cells form new vessels 2)2)血管增生血管增生- -酪氨酸激酶分子通路酪氨酸激酶分子通路（辉瑞（辉瑞- -全球第一制药公司全球第一制药公司 ） CSCs have the capability of both self-renewal and differentiation into diverse cancer cells, which play a decisive role in maintaining capacity for malignant proliferation, invasion, metastasis and tumor recurrence. 3)3)癌症干癌症干细细细细胞胞cancer stem cellscancer stem cells 自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，化学治疗 已经有很大的进展 药物治疗 五、抗五、抗肿肿肿肿瘤瘤药药药药的的临临临临床使用床使用 单一化疗 联合化疗（细胞周期） 综合化疗（结合手术或放疗） 细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床联合用药 和设计合理的治疗方案提供了依据 按作用机理分类： 直接作用于DNA ，破坏其结构和功能，如烷化剂 ，金属铂化合物； 干扰DNA和核酸合成； 抗有丝分裂，影响蛋白质合成：天然活性成分等 六、化疗药物分类六、化疗药物分类 第一节 概述 第二节 直接作用于DNA的抗肿瘤药物 第三节 干扰DNA合成或抗代谢药 物 第四节 抗有丝分裂药物 本章主要内容本章主要内容 烷化剂 氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 三氮烯咪唑类 肼类 金属铂化合物 第二第二节节节节 直接作用于直接作用于DNADNA的抗的抗肿肿肿肿瘤瘤 药药药药物物 v抗肿瘤药中使用最早的一类 v作用机理-在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活 泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中 含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活或使 DNA分子发生断裂，阻碍其正常生理功能 一、生物一、生物烷烷烷烷化化剂剂剂剂（bioalkylating agentsbioalkylating agents） v缺点 v烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞 也产生抑制，产生严重的副反应（eg.骨髓细胞，肠上 皮细胞，毛发细胞和生殖细胞）。 v易产生耐药性 （一）氮芥（一）氮芥类类类类（氯氯氯氯乙胺乙胺类类类类化合物）化合物） 1. 盐酸氮芥* N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐 理化性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静 脉注射，并防止外漏）；pH7发生水解， 失活，故制成盐酸盐，使pH在3.05.0 临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病 缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择 性差。 发现发现发现发现 化学武器化学武器 芥子气芥子气 二二氯氯氯氯二乙硫二乙硫醚醚醚醚oror硫化二硫化二氯氯氯氯二乙二乙烷烷烷烷 来源于芥子气（芥末味的棕黄色液体） 第一次世界大战作为毒气 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用一战后，意大利轮船，病 人 毒性大，不能用药 氮芥类化合物分子由两部分组成 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 载体部分的改变可改善药物在体内 的药代动力学性质 根据载体的不同可分为脂肪氮芥和 芳香氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥 2 2、氮芥、氮芥类结类结类结类结 构及构及药药药药物改造物改造 氮芥为先导化合物 降低毒性作用 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥反 应性 同时也降低了氮芥的抗瘤活性 结结结结构改造构改造 氮原子碱性较强，-氯原子可离去，生成高 度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷 化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应 脂肪氮芥作用机制脂肪氮芥作用机制 结构改造：通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应 性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性 。 氮芥氮芥类类类类体内作用体内作用过过过过程程 乙撑亚胺离子 S代表取代（Substitution），N代表亲核（Nucleophilic）， 2代表反应的决速步涉及两种分子 2.2.氧氮芥氧氮芥 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度 减少，使得形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以 烷基化能力降低，毒性及活性降低 结构改造：引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减 弱了N的碱性。 作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲 核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应。 3 3、 芳香氮芥芳香氮芥 苯丁酸氮芥 美法仑 氮甲* 瘤可宁 溶肉瘤素 氨基酰化后，降低毒性 ，提高作用选择性，可 以口服，精原细胞瘤 4.4. 氮芥的载体替换成天然成分，氨基酸氮芥的载体替换成天然成分，氨基酸oror激素增加药物激素增加药物 在肿瘤部分的浓度和亲和性在肿瘤部分的浓度和亲和性 用其钠盐，水溶性好， 易吸收 引入氨基酸（苯丙 氨酸），达到靶向 作用 N-甲酰-对- 双（-氯乙基） 氨基苯甲氨酸，甲酰溶肉瘤素 白色或者淡黄色结晶 性粉末，遇光变红 5.5.环环环环磷磷酰酰酰酰胺（癌得星胺（癌得星）* *-环环环环状磷状磷酰酰酰酰 胺基胺基 命名：P-N，N-双(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2- 磷杂环己烷-P-氧化物一水合物 物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解 1 2 H2O 改造原理改造原理1-1-增加增加选择选择选择选择 性的前性的前药药药药 在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组 织 含磷酰胺基的前体药物（磷酰氮芥） 在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发 挥作用 改造原理改造原理2-2-降低毒性降低毒性 吸电子基团磷酰基使氮原子上的电子云密度 降低 氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力 使毒性降低 体内代体内代谢谢谢谢 在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素 P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀 醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化 剂。 水溶液（2%）在PH4-6时，磷酰胺基不稳定，失去 生物烷化作用 加热时更易分解 稳稳稳稳定性定性 恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发 性骨髓瘤，肺癌，神经母细胞瘤等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比其他氮芥小 一些病人观察到有膀胱毒性 可能与代谢产物丙烯醛有关 抗瘤抗瘤谱谱谱谱 二、乙撑二、乙撑亚亚亚亚胺胺类类类类 1.塞替派* 理化性质：硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快 ），对酸不稳，不能口服，需静脉注射。 代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替 派的前药。 作用原理：乙撑亚胺发挥烷化作用，与DNA作用时，氮杂环丙 基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤的N进行烷基化。 临床：是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。 结构特征： 具有-氯乙基亚硝基脲的结构单元 -氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障 进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等 具有最广谱的抗肿瘤作用 N-亚硝基的存在，使得该N与相邻C=O之间的键 不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA 的组分发生烷基化 作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生 在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间 ） 三、三、亚亚亚亚硝基硝基脲类脲类脲类脲类 1.1.卡莫司汀卡莫司汀* *（卡氮芥）（卡氮芥） 命名：1,3-双（-氯乙基）-1-亚硝基脲 N,N-双-（2-氯乙基）-N-亚硝基脲 性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、 聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的 灭菌溶液 3 2 1 2.2.洛莫司汀洛莫司汀 3.3.司莫司汀司莫司汀 对何杰金病、肺癌 抗肿瘤疗效优 及转移性肿瘤疗效 毒性低 优于卡莫司汀 结构中引入糖基作为载体，改变 理化性质，水溶性增加，提高对 某些器官的亲和力，即提高药物 的选择性，毒副作用降低，尤其 骨髓抑制； 糖基很容易被胰岛的-细胞摄取，故在胰岛中有 较高的浓度，对胰小岛细胞癌有独特疗效。 4.4.链链链链佐星佐星 结构：链佐星的N位甲基取代成为-氯乙基， 性质：活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制副 作用更小 5.5.氯脲氯脲氯脲氯脲 霉素霉素 非氮芥类烷化剂 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子 1.1.白消安白消安* *（又名马利兰）代表药 命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯 性质：白色结晶性粉末，几乎无臭，溶于丙酮，微 溶于水、乙醇 在碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成 四氢呋喃（有特殊臭味） 四、甲磺酸四、甲磺酸酯酯酯酯及多元醇及多元醇类类类类 作用机制 双功能烷化剂： 与DNA分子中鸟鸟嘌呤核苷酸的N烷烷基化交联联； 与氨基酸、蛋白质质中-SH反应应，从分子中去除S原子 体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢 慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸， 自尿中排出。 临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗 ，效果优于放疗。主要不良反应为消化道 反应及骨髓抑制。 二溴甘露醇 二溴卫矛醇 脱水卫矛醇 R=-H DADAG R=-Ac 体内通过脱去溴化氢，形成 疗效更强，能通过血 双环氧化物，产生烷化作用 脑屏障，DADAG毒性更低 1.顺铂*（又称顺氯铂氨-平面） 命名：(Z)-二氨二氯铂 性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于 二甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶 于乙醇。 本品加热至170时即转化为反式，反式无效，并生 成有毒的低聚物，溶解度降低。 继续加热至270熔融，分解成金属铂。对光和空气 不敏感。 本品水溶液不稳定，能逐渐水解和转化成反式。 五、金属五、金属铂铂铂铂配合物配合物 B.Rosenberg 物理学家 1961 细胞的有丝分裂 发现发现发现发现 错误的联想-错误的设想-错误的实验-重要的发现 铂和培养液中的氯化铵-顺铂 活泼离子与 DNA双股螺旋上链内或链间的 两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏了两条 多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键 ，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而使肿 瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。反式 无此作用。 作用机制作用机制 结构改造思路：与顺铂无交叉耐药性，有较好的 口服吸收活性，与顺铂有不同的剂量限制性毒性 构效关系构效关系 双齿配位体代替 单齿可增加活性 取代体有适当 的水解速率 烷基伯胺或环烷 基伯胺取代可明 显增加治疗指数 中性配合物比离 子配合物活性高 整体平面正方形和八 面体构型活性高 水溶性差，且仅能注射给药 ，缓解期短，有严重 的肾脏 、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性 长期使用有耐药性 不足之不足之处处处处 2.2.卡铂（碳铂）卡铂（碳铂） 3.3.奥沙利铂奥沙利铂 毒性小，解决水溶性 第一个对膀胱癌有效 第二代铂配合物 第一个手性铂类药物 其它金属其它金属铂铂铂铂配合物配合物 第一节 概述 第二节 直接作用于DNA的抗肿瘤药物 第三节 干扰DNA合成或抗代谢药 物 第四节 抗有丝分裂药物 本章主要内容本章主要内容 作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤 、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生 存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡 。 抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性 也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道 粘膜等也呈现毒性。 特点： 抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。 由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少 。 抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代 谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。 第三第三节节节节 抗代抗代谢谢谢谢抗抗肿肿肿肿瘤瘤药药药药物物 Antimetabolic AgentsAntimetabolic Agents 嘧啶 拮抗剂 嘌呤拮抗剂 叶酸拮抗剂 生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质，又 能产生相似的生物活性的相同价键的基团。 抗代抗代谢药谢药谢药谢药 物分物分类类类类 尿嘧啶衍生物 胞嘧啶衍生物 1. 氟尿嘧啶* 5-FU 命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮 性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶 液、强碱中不稳。P236 特点：尿嘧啶掺 入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 改造物中以5-FU抗肿瘤效果最好 是胸腺嘧啶合成酶（Ts）的抑制剂 抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药 一、一、嘧啶嘧啶嘧啶嘧啶 拮抗拮抗剂剂剂剂 氯乙酸乙酯在乙酰胺中与无水氟化钾作用进行氟化， 得氟乙酸乙酯，然后与甲酸乙酯缩 合得氟代甲酰乙 酸乙酯烯 醇型钠盐 ，再与甲基异脲缩 合成环，稀盐 酸水解即得本品。 合成合成 5-FU毒副作用大，结构改造主要N1位， 替加氟 双呋氟尿嘧啶 5-FU的前药，毒性降低 卡莫夫 去氧氟尿苷(氟铁龙 ) 选择 性较高 结结结结构改造构改造 2. 盐酸阿糖胞苷* 化学名：1-D-呋喃型阿拉 伯糖胞嘧啶盐 酸盐 性质：极易溶于水。 本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续 滴注 给药 ，才能得到较好的效果 作用机制：在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥 抗癌作用。Ara-CTP通过抑制DNA多聚酶及少量掺 入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。与其 它抗肿瘤药合用可提高疗效。 设计 思路：阿糖为核糖的差向异构体，阿糖胞苷代替 核糖苷，做胞嘧啶 的拮抗物。 缺点：口服吸收较差，作用时间 短，在肝被胞嘧啶 脱 氨酶脱去氨基，生成无活性的尿嘧啶 阿糖胞苷 改造：为了阻止阿糖胞苷在体内脱氨而失活，延长作 用时间 ，将其氨基用链烃 基酸酰化，做成前药，抗 肿瘤作用强而持久。 依诺他宾，棕榈酰 阿糖胞苷，氮杂胞苷 二、二、嘌嘌呤拮抗呤拮抗剂剂剂剂 设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是的组成部分， 次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗 剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。 1. 巯嘌呤 6-MP 化学名：6-嘌呤巯醇一水合物 性质：极微溶于水和乙醇，遇光变色 作用机制：体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌 呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶 ，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（ AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为 黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。 （1）磺巯嘌呤钠(溶癌呤)* 化学名：6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物 特点：增加水溶性，可在肿瘤细胞中分解，释放出6 -MP(前药)，选择性提高，显效快，毒性低。 合成(受人工合成胰岛素启发) （2）巯鸟 嘌呤 6-TG 化学名：2-氨基-6-巯基嘌呤或6-巯基鸟嘌呤 体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷 酸的相互转换 ，影响DNA和RNA的合成。更重要的 是TGRP能掺入DNA和RNA，使DNA不能复制。 叶酸是核酸生物合成的代谢物 叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于 缓解急性白血病。 三、三、叶酸拮抗叶酸拮抗剂剂剂剂 甲氨蝶呤* 化学名：N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲 氨基苯甲酰基-L-谷氨酸 几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳 定，酰胺基会水解,因此,在强酸中生成谷氨酸及蝶 呤酸而失去活性。 与还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍。 主要用于治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡 萄胎。 甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。 亚叶酸钙可提供四氢叶酸。 抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的 化学物质。 其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股 螺旋中干扰模板的功能。为细 胞周期非特异性药 物。 按结构特征可分为多肽类 和蒽醌类 。 第三第三节节节节 抗抗肿肿肿肿瘤抗生素瘤抗生素 1. 放线菌素D，又称更生霉 素 性质：遇光极不稳定水中几 乎不溶 特点：放线菌素D与DNA结 合的能力较强，但结合的 方式是可逆的，主要是通 过抑制以DNA为模板的 RNA多聚酶，从而抑制 RNA的合成。 一、多一、多肽类肽类肽类肽类 抗生素抗生素 2. 博来霉素 又称争光霉素。 易溶于水 水溶液呈弱碱性， 较稳 定。 直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解 ，最终导 致肿瘤细胞死亡。 1. 盐酸多柔比星(阿霉素) 易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定 迅速分解。 抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋 巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。 二、二、蒽蒽醌类醌类醌类醌类 特点：作用于DNA而达到抗肿瘤目的。药物结构中的 蒽醌环 因其平面刚性结构可嵌合到DNA的C-G碱基 对层 之间，每6个碱基对嵌入2个蒽醌环 .蒽醌环 的 长轴 几乎垂直于碱基对的氢键 方向，9位的氨基糖位 于DNA的小沟处，D环插到大沟部位。由于这种嵌入 作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至 0.68nm，因而引起DNA的裂解 。 有脂溶性蒽环配基和水溶性肉红糖氨 易通过细胞膜 有酸性酚羟基和碱性氨基 药理作用强 A环的几何结构和取代基结构对保持其活性至关重 要，C13的羰基和C9的羟基与DNA双螺旋的碱基 对产 生氢键 作用。 C9和C7位的手性不能改变，否则将失去活性。若 9，10位引入双键，则使A环结 构改变而活性丧失 。 若将C9位由羟基换成甲基，则蒽酮与DNA亲和力 下降，而活性丧失。 N-O-O三角形环状结构为药 效基团 。 蒽蒽环类环类环类环类 抗抗肿肿肿肿瘤瘤药药药药物的构效关系物的构效关系 2.盐酸米托蒽醌 化学名：1，4-二羟基-5，8 -双2-(2-羟乙基)氨乙基 氨基-9，10-蒽二酮二盐 酸盐 性质：有吸湿性，水中溶解，固体非常稳定，在碱 性水溶液中可能降解。 特点：细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA 合成。抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，