1,25(oh)2d3对器官特异性自身免疫性疾病免疫调节作用的研究进展(1)

1,25(OH)2D31,25(OH)2D3 对器官特异性自身免疫对器官特异性自身免疫 性疾病免疫调节作用的研究进展性疾病免疫调节作用的研究进展(1)(1) 【关键词】器官特异性;免疫调节 器官特异性自身免疫性疾病的发生主要在于“自我免 疫耐受”机制的破坏，机体免疫系统针对自身组织产生抗 体和（或）致敏淋巴细胞，产生病理应答反应损伤表达相 应抗原的组织器官1 。诸多因素参与破坏“自我耐受” 机制，目前认为辅助性 T 淋巴细胞（Th）中的 Th1/Th2 细 胞功能失调以及 CD4CD25 调节性 T 细胞 （regulatoryTcells，Tr）数量及调节活性的改变导致的 自身免疫调节紊乱，是引起组织破坏和器官病变的主要原 因。新近研究证实 1,252D3 对机体免疫 作者简介：刘杉，女，在读硕士，Email:LSWY0149。系 统具有免疫调节作用，可通过纠正 Th1/Th2 失衡，上调 Tr 的数量及活性，阻止自身免疫反应过程。 11,252D3 免疫调节活性 1,252D3 是维生素 D 在体内的高度活性形式，皮肤中 的 7 脱氢胆固醇在阳光或紫外光照射下转化成维生素 D3， 在肝经 25 羟化酶系和肾脏 1羟化酶羟化作用下形成 1,252D3，是其在机体内发挥调节作用的基本形式。 Th1 活性增高是导致许多器官特异性自身免疫病“免疫 耐受”破坏的环节之一，1,252D3 可针对 Th1 过度反应， 纠正 Th1/Th2 失衡。其机制可能与 1,252D3 通过与活化 淋巴细胞内 VDR 的启动子区域的相互作用，Mahon 等 发现静止 CD4T 细胞表达低水平 VDR（维生素 D 受体） ，经诱 导活化后有 5 倍的增加，并通过基因微点阵技术发现 1,252D3 在 T 细胞上有超过 100 个的作用点，可直接诱导 Th0 细胞上 Th2 特异性转录因子 GATA3/cmaf 等的表达， 促进 TH2 型细胞因子分泌增加。BonstraA 等3认为在缺 乏抗原递呈细胞（APC）时，1,252D3 即可诱导 Th0 细胞 向 Th2 细胞发展，而维生素 D3 对自身免疫疾病及在移植中 的保护作用却是通过作用于抗原递呈细胞（APC）阻断 Th1 细胞的分化增殖而实现的。 在免疫应答早期阶段，Th 细胞发生分化选择之前， 1,252D3 可阻断树突状细胞（DC）分化成熟，未成熟 DC 由于缺乏免疫应答所必需的表面分子，可导致抗原特异性 T 细胞无反应，从而减少初始 CD4T 细胞分化为 Th1 的可能， 并使其向 CD4CD25Tr 分化，其特异性表型基因 Foxp3 表达 增加，此类细胞可通过细胞接触机制和/或分泌转移生长因 子 （TGF） 、白细胞介素 10（IL10）等因子的方式 抑制 CD4T 或 CD8T 细胞活化与增殖，减弱 Thl 细胞被过度 激活引发病理免疫反应4 。 GiuseppePenna 等5报道 1,252D3 可使 DC 维持在 不成熟状态，表现为 DC 表面膜分子及共刺激分子表达受抑， 白细胞介素 12（IL12）的分泌减少，IL10 分泌增加， 活化 T 细胞能力减弱，并伴随 干扰素（IFN） 、 IL2 等的分泌减少。1,252D3 作为一种免疫调节剂还可 通过调节细胞凋亡相关蛋白（Fas/FsaL 等）保护组织细胞 不发生破坏，推测 1,252D3 这种抗凋亡作用主要是通过 使核转录因子B（NFB）失活实现的6 。另一方 面还有研究认为 1,252D3 可促进病变组织中浸润淋巴细 胞的凋亡，T 淋巴细胞的大量凋亡必定会引起参加自身免疫 反应的效应性 T 细胞数量的减少，从而使得免疫反应损害 程度减轻7 。 21,252D3 与胰岛素依赖性糖尿病 胰岛素依赖性糖尿病 （insulindependentdiabetesmellitus，IDDM）是指有 一定遗传基础，并在多种因素的共同作用下，由 Thl 细胞 介导的器官特异性自身免疫病。自身抗原引起自身免疫信 号的释放激活 Thl 细胞，分泌 IL2、IFN 直接促进细 胞凋亡以及自身反应性 T 细胞如巨噬细胞，CD8 细胞毒性 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞等在胰腺的浸润，导致 细胞 的破坏引致胰岛素分泌严重减少和缺乏8 。 等9短期使用 1,252D3 类似物 Ro262198 发现 其可明显阻断糖尿病动物型 NOD（非肥胖性糖尿病）小鼠胰 岛炎的进展，使 NOD 小鼠体内 CD4T 细胞及因子 IFN 较 阳性对照降低 3 倍，同时 Th2 型细胞因子 IL4 分泌增加， Th1/Th2 比例下降，对疾病进程阻止的过程中伴随着胰腺组 织内 IL12 的分泌减少和淋巴结内 CD4CD25Tr 细胞 2 倍的 增多，与 CD4CD25T 细胞共培养能明显抑制后者的增殖和 IFN 的分泌。GysemansCA 等10发现单独应用 1,252D3 在 NOD 小鼠体内可使胰腺 细胞保持%的存活率， 其机制可能是 1,252D3 可使胰岛组织内一些炎症趋化因 子和细胞因子如 IL1、MCP1（单核细胞化学趋化因子） 、IP10（干扰素诱导蛋白10）等处在低反应状态，从 而减少 细胞的凋亡及胰腺炎症的发生。他们还发现对 NOD 小鼠从第 3 周龄开始给予 1,252D3 至第 14 周龄时胰 岛炎的发生率为 35%，对照组为 75%，继续使用 1,252D3 到 28 周龄，除了可抑制胰岛炎外，还能使 NOD 鼠糖尿病的 发病率显著减低，而从第 14 周龄已出现胰岛炎症时才使用 1,252D3 干预的 NOD 鼠发生的糖尿病已不可逆转，说明 1,252D3 早期干预作用对糖尿病的发生具有长期效应，越 早用药效果越好，对具有遗传素质的个体在幼年尚未发病 前就补充 1,252D3 则显著降低糖尿病发生率。 31,252D3 与多发性硬化症 多发性硬化（multiplesclerosis，MS）是易感人群由 于感染等因素激发机体的自身免疫过程，反应性 T 细胞对 髓鞘抗原（髓鞘碱性蛋白）产生自身免疫应答，分泌趋炎 性的 Th1 型细胞因子（IL2、INF 等） ，这些因子加速 炎性细胞迁移至 CNS（中枢神经系统）并加剧髓鞘破坏过程， 发生 CNS 脱髓鞘性炎症及神经变性11 。 1,252D3 是抗炎症活动的天然调节剂，不仅能预防 MS 的发生，还可降低疾病的活动度，并且适当的血药浓度 还可降低并发症（骨折及肌无力等）的发生12 。 EAE（实验性自身免疫性脑脊髓炎）鼠是研究 MS 的动物模 型，张凤等13观察 1,252D3 对 EAE 大鼠的免疫干预 作用，发现 1,252D3 可使预防组（致敏当天给药）大鼠 发病高峰延迟，高峰评分在分左右，治疗组（出现症状当 天给药）大鼠病情减轻，高峰期评分（）分比阳性对照 （）分降低。1,252D3 可使预防组大鼠淋巴结内 CD4CD25T/CD4T 细胞比值增高。 CD86 是 APC 重要的共刺激分子，是 T 细胞激活的关键 信号，实验证明 1,252D3 能直接抑制淋巴结内细胞 CD86 的表达，从而进一步抑制淋巴细胞的激活，还可刺激淋巴 结 MNC 培养上清中而 Th2 型细胞因子 IL4 显著增多，但 对 IFN 无明显改变，结果示 1,252D3 在抑制 EAE 大 鼠发病中，预防组疗效优于治疗组，注射较口服用药作用 更快，1,252D3 可通过改变共刺激分子表达、调节性 T 细 胞比例以及不同细胞因子的分泌能力使 EAE 症状缓解。 Spach 等14应用基因分析技术，发现在 1,252D3 干预 的 EAE 小鼠 CNS 内可有维生素 D 敏感基因（如星形胶质细 胞蛋白激酶 2）的表达水平上调，经 1