基因与乳腺癌的靶向治疗

Her2 基因与乳腺癌的靶向治疗 Her2 基因的结构和功能 Her2 基因 Her2 基因位于人17 号染色体长臂 的2 区1 带(17q21) 的跨膜糖蛋白,是人表皮生 长因子受体家族第2号成员。该家族还包括 Her1 Her3 和Her4三个受体成员,它们由胞外 区,跨膜区和胞内区构成。Her2 受体胞内区有 酪氨酸蛋白激酶活性,主要调控细胞增生、转 化和凋亡。 分子靶向治疗 分子靶向治疗-在细胞分子水平上，针对 已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细 胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因 片段），来设计相应的治疗药物，药物进入 体内以后只会特异性地选择与这些致癌位点 相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死 亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞， 所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 乳腺癌与靶向治疗 通常乳腺癌的治疗是以手 术、化疗、内分泌治疗和 放射治疗相结合的综合治 疗，经过长期的医学实践 ，以上四种治疗方法取得 了稳定、可靠的疗效，但 随着时间的推移，作为传 统治疗手段其在发展中遇 到了瓶颈，很难再进一步 提高疗效，且毒副作用明 显，已经不能满足乳腺癌 患者越来越高的要求。 HER2的致癌基因与乳腺癌 在乳腺癌的发病因素中，HER2的致癌基因起 了主要的作用，近三分之一的乳腺癌患者存 在着HER2基因的过度表达，该基因的扩增目 前已成为临床医学上评估乳腺癌恶性程度、 乳腺癌患者术后复发及预后风险的重要指标 。Her2 已被公认为是乳腺癌肿瘤标记物检测 中的一个金标准。 Her2 诱发肿瘤的机制 Her2蛋白介导细胞的生长和分裂。在Her2阳性的乳腺癌细 胞内，Her2基因大量扩增，导致Her2蛋白10倍到100倍的过 表达，从而引起细胞分裂失控，侵润性生长。 Her2 原癌基因介导的主要信号通路 Her2 原癌基因介 导的主要信号通 路包括:丝裂原活 化蛋白激酶通路, 磷脂酰肌醇- 3 - 激酶通路等。 Her2 通过这些信 号转导通路使细 胞增殖周期变短, 恶性表现增强以 及抗凋亡。 Her2 基因的检测 实验室测定Her2 状态的最常用的检测手段是 免疫组化( IHC) 和荧光原位杂交(FISH) 。 IHC 用于检测肿瘤细胞膜表面过度表达Her2 蛋白。FISH 方法则用于检测肿瘤细胞内扩增 的her2/ neu 基因片段。 针对Her2的靶向治疗 由于Her2 基因位于细胞表面,易被抗体接近,故 Her2 基因可作为抗肿瘤治疗的一个靶点。 第一个针对HER2基因的靶向治疗药物曲妥珠 单抗Herceptin (赫赛汀)，从1998年正式开始 在临床应用至今已整整10年，被证明是一个有 效的药物。曲妥珠单抗是一种人源化抗体，能 特异性地与基因HER2所表达的蛋白受体在肿 瘤细胞膜外结合，从而阻断肿瘤细胞的信息传 播通道，达到治疗恶性肿瘤的目的。 Herceptin 的抗肿瘤机制 抑制Her2 与Her1 、Her3 或Her4 形成异质二聚 体,减弱细胞生长信号的传递; 介导Her2 受体的内吞降解以减少其细胞表面密度 ,抑制肿瘤的进一步生长; 通过诱导p27和p130蛋白 ,大量减少S 期细胞数目 ; 下调细胞表面的Her2 蛋白、减少血管内皮生长因 子的产生; 通过介导对过度表达Her2 肿瘤细胞的ADCC (抗 体介导的细胞毒作用) 和CDC(补体介导的细胞毒作 用) 抑制肿瘤生长。 Herceptin 治疗的适应症 IHC 检查结果为Her2 ( + + + + + ) 或FISH 检查结果为( + ) 推荐用法 目前Herceptin 治疗的推荐用法为:首剂4mg/ kg ,静脉滴注,以后每周维持剂量2mg/kg ,可一 直应用至疾病进展为止。 未来乳腺癌靶向治疗的可能新靶点 1 . 针对肿瘤血管新生 2 . 针对细胞凋亡 3 . 针对细胞内信号传导 4 . 针对生长因子或生长因子受体 5. 端粒酶:端粒酶抑制剂 6. 肿瘤细胞耐药性:耐药逆转剂 7. 促进恶性细胞向成熟分化:分化诱导剂 8. 特异性杀伤癌细胞:抗体或毒素导向治疗 9. 增强放疗和化疗疗效:肿瘤治疗增敏