sdf-1及其受体cxcr4与宫颈癌的研究进展(1)

SDF-1SDF-1 及其受体及其受体 CXCR4CXCR4 与宫颈癌的研究与宫颈癌的研究 进展进展(1)(1) 【摘要】 许多研究显示 SDF-1 及其受体 CXCR4 组成的反 应轴与多种肿瘤的发生发展密切相关。近年来，还有研究 发现其在宫颈癌的生长、侵袭、转移中有着重要作用。利 用分子生物学技术阻断 SDF -1/CXCR4 反应轴，有可能为治 疗宫颈癌探索出一条新途径。 【关键词】 SDF-1/CXCR4 宫颈癌 转移 治疗 宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，关于宫颈癌转 移的机制尚不清楚，各种可能的因素也仍在探索中。细胞 衍生因子 SDF-1 及其受体 CXCR4 在宫颈癌发生发展中的作 用越来越受到人们的关注，并认为其可能成为肿瘤治疗的 一个新靶点。现就 SDF-1 及其受体 CXCR4 与宫颈癌关系的 研究进展进行综述。 1 SDF-1/CXCR4 的结构和生物特性 趋化因子是一类分子量为 810kDa 的细胞因子，根据 其结构分为 4 类1。基质细胞衍生因子-1 ，又称前 B 细 胞生长刺激因子，是骨髓、 淋巴结、肌肉和肺源性成纤维 细胞所产生的 CXC 家族趋化因子，系统命名为 CXCL12。SDF1 与其它因炎症诱导产生的趋化因子不同，为 持续表达性趋化因子，无病原体侵入时体内就有少量而稳 定的表达2。趋化因子受体属于 G 蛋白偶联受体 超家族， 根据其 NH2端半胱氨酸残基的位置，可以分为 4 类 （CXCR1CCR10、CXCR1CXCR6、XCR1、以及 CX3CR1） 1，3。目前大部分学者认为 CXCR4 是 SDF-1 唯一的受体， 不仅表达于细胞表面，也可以在胞浆中检测到。已有研究 表明 CXCR4 在血液、免疫和中枢神经系统细胞上广泛表达 4。SDF-1CXCR4 轴能够介导免疫及炎症反应，调控造血 干细胞迁移及归巢，参与胚胎发育过程，它还是 HIV 感染 的一个重要因子5。Kryczek I 等观察到敲除了 SDF-1 或 CXCR4 基因的小鼠出现几乎相同的心脏、肠道血管、中枢神 经系统以及造血系统的发育缺陷，并且出现晚期妊娠死亡 6。该实验验证了两者配对的单一性，同时也表明 SDF- 1/CXCR4 在器官和血管形成、红细胞生成、机体生长中起到 了非常重要的作用。除此之外，近年来还发现 CXCR4 在肿 瘤细胞的黏附迁移和侵袭，转移中起了重要作用7-11。 2 CXCR4 在宫颈癌中的表达 近年来研究发现 CXCR4 在宫颈癌细胞有高表达，而在正 常细胞中无或有少量表达。Marcin Majka 等12发现 CXCR4 在建立的 6 个宫颈癌细胞系中均有表达，而且采用免 疫组化技术发现所有宫颈癌细胞均表达 CXCR4，在已转移的 宫颈癌细胞中呈高表达，而正常宫颈上皮无表达。J.-等 13的实验不仅得出了相同结果，还发现 CXCR4 在宫颈癌 细胞膜和胞质以及人宫颈癌细胞株 Hela 细胞都有表达，其 表达水平和肿瘤分化程度、病理类型无关，与临床分期、 有无淋巴结转移有关。还有研究结果显示其在宫颈癌细胞 及 HeLa 细胞的表达水平显著增高13，14。以上研究结果 均表明 CXCR4 可能在宫颈癌的发生发展中起了重要的作用 12-17。 3 SDF-1/CXCR4 与宫颈癌生长、转移的关系 SDF-1/CXCR4 介导宫颈癌生长、转移 肿瘤细胞通过血液、淋巴管侵袭和转移是恶性肿瘤发生 发展过程中最关键的环节，然而宫颈癌与其它肿瘤不同的 是，1035的早期宫颈癌就发生了盆腔淋巴结转移。很 多研究结果显示，SDF-1 及其受体 CXCR4 参与了肿瘤的器官 特异性转移，即 CXCR4 在肿瘤细胞高表达，SDF-1 在某些器 官高表达就代表肿瘤细胞首先转移的目的地18-21。另外， SDF-1 还参与了肿瘤细胞的增殖和生长，增加了肿瘤细胞向 远处转移的活性22，23。宫颈癌患者无论有无淋巴结转 移，SDF-1 在盆腔淋巴结都有强表达12-17，但在宫颈间 质细胞和内皮细胞只有微弱的表达。SDF-1 在有转移淋巴结 中的表达明显低于无转移淋巴结的表达，这可能是因为在 已经发生宫颈癌转移的淋巴结中 SDF-1 与 CXCR4 结合所消 耗造成。SDF-1 不仅能刺激 Hela 细胞增生，有利于其恶劣 条件下生存，并且能诱导 Hela 细胞直接转移。CXCR4 单克 隆抗体能阻断这些效应13。这表明 SDF-1 加快了宫颈癌 细胞的增殖，提高了其生存力，并通过与 CXCR4 的结合对 宫颈癌细胞的转移起到了趋化作用。 SDF-1/CXCR4 介导宫颈癌生长、转移的机制 SDF-1/CXCR4 介导宫颈癌细胞增生、浸润、抗凋亡和转 移，是通过其信号转导机制实现的。CXCR4 通过 N 端首先与 SDF-1 N 端第 1217 位氨基酸结合，启动 SDF-1 和 CXCR4 构象的变化，从而发挥其生物学作用24。CXCR4 活化后还 可以激活 Akt 转导途径。ERK1/2 和 Akt 激活可导致细胞抗 凋亡、并促进增生、浸润和转移。 无限增殖能力是肿瘤细胞区别于其它细胞的一大特点， Y.-C. YANG 等16通过观察 ERK1/2 的裂解产物发现 SDF-1 可能通过激活 ERK1/2 而使 HeLa 细胞增殖。 细胞的运动迁移是肿瘤细胞生长的一个重要特征。SDF- 1 通过激活 IP3K 途径提高了 AKT 磷酸化水平，增加了 HeLa 细胞的转移能力。还有研究显示 SDF-1 与 CXCR4 结合后， 促使肿瘤细胞浸润12。在 SDF-1 的刺激下，增生的宫颈 癌细胞获得了侵袭表型，使得这些细胞能够移动。同时还 发现 SDF-1 能使 链蛋白在细胞表面的分布及核内的聚积 立即发生改变。 链蛋白对细胞黏附功能的完整性起着非 常重要的功能，而且还介导 E钙粘连糖蛋白同细胞骨架蛋 白（诸如 F肌动蛋白等）的结合25。细胞核 链蛋白 的移动可能起到了转录因子的作用，协同转录因子 Tcl/Lef 家族激活了基因 c-myc, cyclinD 和 MDR-，这些基因引起了 肿瘤侵袭26。 肿瘤细胞在远处转移过程中必须克服低血供，缺氧的条 件。SDF-1 与 CXCR4 结合后可以上调 ICAM-1，该通路不仅 可以促进癌细胞转移，还能够使细胞适应不利的生存条件。 这表明 SDF-1/CXCR4 对于缺氧状态的肿瘤细胞的存活可能 是必须的，而且可能在肿瘤发生的早期就使肿瘤细胞具有 向其它器官转移的能力。 新血管的生成是肿瘤细胞生长，转移的重要因素。血管 内皮生长因子 是一类与血管内皮细胞增殖和新血管形成相 关的血小板来源的蛋白，诱导肿瘤血管的形成，是肿瘤细 胞生长和转移中重要的细胞因子。VEGF 诱导趋化因子受体 CXCR4 在宫颈癌细胞的表达，从而促进其向特异性趋化因子 SDF-