从指南看肺真菌感染的诊治ppt课件

从指南看肺真菌感染的诊治 -1- 山东大学齐鲁医院 董亮 侵袭性真菌感染已越来越常见 发病率增加：易感人群增加 骨髓和实体器官移植 肿瘤化疗 侵袭性技术如各种留置导管 肠外应用 广谱抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂 支持技术使原来致死性疾病或早产儿存活 HIV/AIDS流行 检测或诊断技术提高 肺真菌感染：CT、支气管镜与肺活检 血清抗原，PCR 接触真菌机会增加？ 中央空调系统、旧房改建装修（普通人群真菌感染） -2- 国外近年陆续出台相关指南 2002年 EORTC/MSG(European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group ) 侵袭性真菌病定义 2006年 FUNGINOS(Fungal Infection Network of Switzerland)成人 侵袭性真菌病治疗建议 2008年 EORTC/ MSG 侵袭性真菌病修订定义 IDSA(Infectious Diseases Society of America) 曲霉病诊断指南 2009年 IDSA 念珠菌病诊断指南 2011年 ATS 成人肺部真菌感染治疗指南 -3- 近年国内的侵袭性真菌诊治指南 2006年 侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原则（草案 ） 2007年 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南 2007年 肺真菌病诊断和治疗专家共识 2009年 儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南 -6- 主要致病性下呼吸道真菌分类 -9- 肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34 我国十年肺真菌病多中心回顾性研究 研究组织者： 中华医学会呼吸病学分会组织 研究设计： 多中心回顾性研究 研究目的： 旨在了解我国主要肺真菌病的种类、临床微生物学及影像 学特征等 研究对象： 1998年1月-2007年12月期间，我国10个城市16个中心所 有满足诊断标准的474名肺真菌病患者 -10- 中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):86-90. 中国肺真菌病前五位病原菌 -12- 中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):86-90. 诊断因素 -13- 宿主/ 危险因素 临 床 特 征 微生物学 检查 组织 病理学 宿主(危险)因素 外周血中性粒细胞减少 中性粒细胞计数0.5109/L，且持续 10 d； 体温38或36，并伴有以下情况之一： 之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）； 之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗； 有侵袭性真菌感染病史； 患有艾滋病； 存在移植物抗宿主病的症状和体征； 持续应用类固醇激素3周以上； 有慢性基础疾病； 创伤、大手术、长期住ICU，长时间使用机械通气，体内留置导管， 全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。 -14- 肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34 肺真菌病诊断 -15- 注：a原发感染者可无宿主因素，b为必要条件 肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34 Wison LS, et al. Value in Health. 2005;5:26-34 抗真菌感染防治策略 -16- 肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34 2007 中国肺真菌病诊断和治疗专家共识 -17- 侵袭性肺曲霉病抗真菌药物的选择及用法 2007 中国 肺真菌病诊断和治疗专家共识 -18- 念珠菌对抗真菌药物的体外敏感率 肺真菌病诊断和治疗专家共识. 中华结核和呼吸杂志 2007;30(11):821-34 2009 中国儿童 侵袭性肺部真菌感染诊治指南 肺念珠菌病： 对于克柔和光滑念珠菌感染，如无药物敏感试验的条件，原则上首 选卡泊芬净、伏立康唑、两性霉素B、伊曲康唑。 侵袭性肺曲霉病： 可选择伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、两性霉素B，病情重者可 联合两种抗真菌药物治疗 卡泊芬净适用于患者不能耐受其他药物或其他药物无效时的治疗。 肺孢子菌肺炎： TMP-SMZ是首选药物，疗程2-3周。卡泊芬净对肺孢子菌肺炎有一 定疗效，可用于TMP-SMZ耐药或重症患者。 -19- 中华医学信息导报 2009;24(12):21-2. 2011 ATS肺部真菌感染治疗指南 -20- Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-128 2011 ATS肺部真菌感染治疗指南 -21- Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-128 抗深部真菌药的分类抗深部真菌药的分类 伏立康唑伏立康唑 伏立康唑化学结构突破伏立康唑化学结构突破 氟康唑 丙基骨架上加入一个甲基；氟代嘧啶环取代三唑环。 提高在体内的抗菌活 性，扩大抗菌谱 增强对真菌p450去甲基 酶的亲和力 作用机制作用机制 药代动力学药代动力学 口服吸收迅速口服吸收迅速(1-2(1-2小时达小时达C Cmax max) )，口服生物利用度高 ，口服生物利用度高 (96%)(96%) 稳态分布容积稳态分布容积(4.6 L(4.6 L.kg)kg)-1 -1，血浆蛋白结合率 ，血浆蛋白结合率58%58%，并，并 且与服用单剂量和多剂量的血药浓度无关。且与服用单剂量和多剂量的血药浓度无关。 非线性药代动力学特性，半衰期与剂量有关。非线性药代动力学特性，半衰期与剂量有关。 经肝脏经肝脏CYP2C19CYP2C19、CYP2C9CYP2C9和和CYP3A4CYP3A4同工酶代谢同工酶代谢 替加环素- 多耐药细菌感染的选择 Wang H, Chen M, et al. IJAA, 2010, 35: 227-234 2003-2008中国大陆陆MDR的发发生率 不动杆菌对碳青霉烯耐药率（CHINET） 耐 药药 率 % year (CHINET数据；不动动杆菌） MDR-AB感染增加医生的临床错误 增加低初始治疗抗生素选择的困难，降低 初始治疗的恰当率，从而延迟患者获得恰 当有效抗生素治疗的时机。 可能需要的抗菌素毒性反应更大，杀菌效 果更低。 Crit Care Med 2010; 38:S345S351 杭州eco,kpn:KPC-2 上海ecl:IMP-4 武汉汉ecl:IMP-4 深圳ecl,cfr:IMP-4 IMP-4和KPC-2碳青霉烯烯酶在 多个城市的肠肠杆菌科菌中发现发现 华山医院CRE菌株检出率的变化 检出率（%） 年份 耐碳青霉烯烯的肠肠杆菌科需要引起 临临床重视视！ 2010年超级细菌的出现，临床几乎“无 药可用” 替加环素如何帮助应对当前耐药挑战， 成为经验性治疗严重耐药感染的新选择？ 第一个甘氨酰环素类抗生素第一个甘氨酰环素类抗生素 1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 甘氨酰环素是四环素类抗生素 的半合成衍生物，该类药物在 D环的第9位置上连接了一个甘 氨酰氨基 此种修饰既可维持四环素类的 抗菌作用，又能对抗四环素类 药物的耐药性机制 (替加环素) 化学结构式 (替加环素)独特的结构： 增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧 菌) 避免了四环素类的耐药机制 在9 位上增加甘氨酰 氨基 1、产品说明书。 2、Zhanel GG et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25. 1、产品说明书。 泰阁(替加环素) 抗菌作用 替加环素通过与 核糖体30S 亚单 位结合、阻止氨 酰化tRNA分子进 入核糖体A 位而 抑制细菌蛋白质 合成 替加环素 突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药 1、产品说明书. 2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260. 核糖体保护机制外排泵机制 替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合 结合位点独特 具有很高的结合力 外排泵 替加环素 替加环素 替加环素不受常见耐药机制的影响 抗生素作用靶位改变 如青霉素结合蛋白的修饰与-内酰胺类抗生素耐 药相关(包括碳青霉烯类等) 抗生素酶的降解 与-内酰胺类抗生素耐药相关 DNA解旋酶突变 与喹诺酮类的耐药相关 5、Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222. 泰阁(替加环素)药代动力学特性 吸收 1、产品说明书。 6、Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171. 替加环素的药代动力学特点a Cmax = 0.87 g/mL Cmin = 0.13 g/mL AUC0-24h = 4.7 gh/mL t = 42.4 h 目前仅有静脉剂型 静脉滴注后约1小时达到血 药峰浓度 时间(小时) 替加环素预测血清浓度(g/ml) a:首剂给与替加环素100mg ，随后每12h 给与50mg，输注30分钟。 替加环素)药代动力学特性分布 替加环素广泛的分布于身体各组织 替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分 布范围要超过血浆的分布容积 根据临床研究观察(0.1至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白 结合率约为71%至89% 1、产品说明书。 5、Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222. a. 手术患者接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估 b. 健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注 替加环素肝肾双通道，临床使用安全方便 代谢 替加环素在体内并不经过广泛的代谢，只有 微量的药物形成代谢物 排泄 双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排 泄消除，33%经尿液排泄 替加环素排泄主要途径为胆汁分泌，肾脏排 泄为其次要途径 替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性 1、产品说明书。 胆汁/粪便 尿 其他 替加环素不与细胞色素P450相互作用，药物 间相互作用很少 1、产品说明书。 02 替加环素具有超广的抗菌谱 G+菌 厌氧菌/ 非典型菌 广谱覆盖 -内酰胺/-内酰 胺酶抑制剂 三代头孢菌素 替加环素 糖肽类 碳青霉烯类 喹诺酮类 G-菌 耐药G+菌耐药G-菌 铜绿 空白代表无体外抗菌活性；黄色/橙色代表具有体外抗菌活性；棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同 替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药 1、产品说明书。 2、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版 替加环素对于IAI常见致病菌及耐药菌保持较强的抗菌活性 鲍曼不动杆菌 肠杆菌科 葡萄球菌属肠球菌属 敏感率(%) CARES研究结果显示： (替加环素)对IAI常见致病菌敏感性高 11、王辉等。2009年CARES监测总结报告。 (替加环素)对革兰阳性菌的体外抗菌活性 数据来自TEST耐药监测项目:对11个国家40个研究中心，共计2089株革兰阳性菌的监测结果。 NA :未知 12、Hoban DJ et al.Diagn Microbiol Infeect Dis.2005;52:215-227. 替加环素对G+菌抗菌活性近似100% VRE：耐万古霉素肠球菌；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；MSSA：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 1 12、Hoban DJ et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2005;52:215-227. 13、Deborah DC et al. Chemotherapy 2008;54:91-100. (替加环素)对革兰阴性菌的体外抗菌活性(1) 数据来自TEST耐药监测项目:对11个国家40个研究中心，共计4659株革兰阴性菌的监测结果。 收集美国9个中心区域的目标致病菌，所有菌株运送到一家中心实验室，共收集225株不动杆菌属。 NA :未知 替加环素对G-菌保持强大的抗菌活性 (替加环素)对厌氧菌的体外抗菌活性 替加环素对厌氧菌保持较强的抗菌活性 1、产品说明书。 替加环素对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活 性 替加环素对于鲍曼不动杆菌的敏感率 在PUBMED上检索替加环素微生物学的相关研究22 篇，共检测2384株不动杆菌属，其中1906株为鲍曼 不动杆菌(MIC 折点2 mg/l) 9/18检测的为MDR鲍曼不动杆菌 7/15检测的为碳青霉稀耐药的不动杆菌属 替加环素对9/10多粘菌素耐药菌株和17/17多粘菌素 中敏菌株均敏感 90% 替加环素对世界范围内不动杆菌属敏感率 对多重耐药的不动杆菌敏感性也高达 收集北美洲(17.1%)、欧洲(22.9%)、拉丁美洲(25.2%)和亚洲地区 (34.8%)32个城市140家医院的5127 株不动杆菌属 (MIC 2 g/mL) 90% 95% 27、Karageorgopoulos DE et al. J Antimicrob Chemother 2008;62:45-55. 28、Mendes RE et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010;68(3):307-11. 替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌感染的体外研究 一项多中心、多国的调查研究中自ICU住院患者中分离了131株嗜麦芽窄食单胞菌，分析其对常用抗菌药物敏感性，菌 株分离自血流感染、呼吸道感染、皮肤和软组织感染、尿路感染 26、Brink