围术期强化他汀治疗的获益与机制ppt课件

PCI围术期强化他汀治疗的获益与机制 PCI围术期管理：不断探索的历程 改善PCI预 后的尝试 远端保护装置 的应用 IIb/IIIa受体阻断 剂的应用 氯吡格雷： 服用时间： 3-6个月 9-12个月 2年以上或长期 负荷剂量： 300mg 600mg 他汀使用 时机与剂量？ 肝素 普通肝素 低分子肝素 对比剂： 离子型对比剂 非离子性对比剂 术前尽早强化他汀治疗可显著降低PCI术后 近期和远期的主要心脏事件风险 行PCI术 6-12小时30 天 长期 NAPLES II ARMYDA -ACS ARMYDA -RECAPTURE PROVEIT-PCI 术前1天 随访时间 44% p =0.014 心梗MACE1MACE2 MACE3 88% p=0.004 50% p=0.039 22% p =0.002 1. MACE(主要不良心脏事件)定义为死亡、心梗、靶血管血运重建 2. MACE定义为心源性死亡、心梗、靶血管血运重建 3. MACE定义为全因死亡、MI、需再入院的UA、血运重建、卒中 NAPLES II：PCI术前负荷量阿托伐他汀对 围术期心肌梗死的影响 前瞻性、随机、双盲、临床自发性研究 冠状动脉内新病灶，择期PCI，未服用他汀 心肌坏死标记物阴性 （包括SAP和UAP） 术前24h 阿托伐他汀 80 mg （ 338名） 术前24小时 不服用阿托伐他汀 （330名） 阿司匹林 氯吡格雷 (术前 300 mg 负荷量) 择期 PCI 主要终点(围手术期心梗) 术后6和12小时，CK-MB3ULN 术后6和12小时，肌钙蛋白I3ULN 次要终点 住院期间死亡、心梗或再次血运重建 J Am Coll Cardiol 2009;54:215763 NAPLES II： PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围 手术期心梗发生 阿托伐他汀组 (n= 338) 对照组 (n = 330) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 p = 0.014 % 9.5 15.8 CKMB 3UNL患者的百分比 J Am Coll Cardiol 2009;54:215763 0 5 10 15 20 25 30 35 40 26.6 39.1 p 3UNL患者的百分比 ARMYDA-ACS：之前未服用他汀者，PCI术前负荷量 阿托伐他汀对30天预后的影响 入选患者 (n=191) 非ST段抬高的ACS患者 给予早期介入治疗（30 天)他汀治 疗疗的择择期 PCI的稳稳定 型心绞绞痛 或 NSTE- ACS 患者 阿托伐他汀 40mg/d J Am Coll Cardiol 2009;54:55865 30天时时主要联联合终终点显显著降低 ARMYDA-RECAPTURE 长长期他汀治疗疗的患者，PCI术术 前负负荷量阿托伐他汀可显显著改善患者预预后 P=0.037 % J Am Coll Cardiol 2009;54:55865 Gibson CM, et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:22905 PROVE IT-PCI亚组：评估强化阿托伐他汀 治疗进一步改善ACS患者PCI术远期的预后 阿托伐他汀80mg/日 PCI 普伐他汀40mg/日 主要终终点: 全因死亡、MI 、需再入院的 UA、血运重建 、卒中 随访访2年 ACS患者 n=2868 既往未接受 调脂治疗 PROVE IT-PCI亚组：强化阿托伐他汀 治疗进一步降低PCI术远期事件风险 天 普伐他汀 40mg/天 阿托伐他汀 80mg/天 22% 主要终点发生率% Gibson CM, et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:22905 CAD患者PCI前应用大剂量他汀减少 MACE发生的荟萃分析 Pan-Pan Hao, Yu-Guo Chen, Jia-Li Wang, Wen-Qing Ji, Li Xue and Yun Zhang 中国卫生部、教育部心血管重建与功能研究重点实验室 Xiang-Hong Liu 山东大学附属齐鲁医院用药调配中心 Xing-Li Wang 德克萨斯州心脏中心心胸外科 This is an Accepted Article that has been peer-reviewed and approved for publication in the Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology,2009 .12 0 10 20 30 40 45 MACECK-MB升高肌钙蛋白I升高 术后30天的发生率% 结果：大剂量他汀显著降低术后30天事件发生率 安慰剂 大剂量他汀 *P0.00001 * * * 比值比 研究95% CL ARMYDA0.250.08,0.80 ARMYDA-ACS0.250.08,0.79 Yun et al0.380.20,0.71 NAPLES II0.600.38,0.95 ARMYDA- RECAPTURE0.350.13,0.95 总（95%，CL）0.430.31,0.59 MACE发生率分析： 与安慰剂相比，大剂量他汀显著降低MACE 大剂量他汀更优安慰剂更优 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 比值比 研究95% CL ARMYDA0.250.11,0.58 ARMYDA-ACS0.200.08,0.53 Yun et al0.480.24,0.96 ARMYDA- RECAPTURE0.500.29,0.88 NAPLES II0.560.35,0.89 总（95%，CL）0.430.33,0.58 大剂量他汀更优安慰剂更优 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 CK-MB升高发生率分析： 与安慰剂相比，大剂量他汀显著减少CK-MB升高风险 比值比 研究95% CL ARMYDA0.270.13,0.55 ARMYDA-ACS0.500.27,0.93 ARMYDA- RECAPTURE0.640.42,0.98 NAPLES II0.570.41,0.78 总（95%，CL）0.530.43,0.67 大剂量他汀更优安慰剂更优 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 肌钙蛋白I升高发生率分析： 与安慰剂相比，大剂量他汀显著减少肌钙蛋白I ALPACS 研究 Atorvastatin Pre-treatment versus Usual Care in Asian Patients with Acute Coronary Syndromes Undergoing Early Percutaneous Coronary Intervention Ge J, Kim YJ, Jang YS, Zhu J, Marschner IC, Lam W. J Cardiol. 2010 Jan 8. PCI术前阿托伐他汀强化治疗和常 规治疗对亚洲ACS患者的影响 亚洲人群的研究结果即将公布 ALPACS 研究设计 PCI术术前12小时时： 阿托伐他汀 80 mg PCI术术前2小时时: 阿托伐他汀 40 mg + 常规规治疗疗 （n158） 常规规治疗疗 （ n 158） 30 天 冠脉造影 l 前瞻性、多中心、随机、开放性研究 PCI J Cardiol. 2010 Jan 8. 主要终点：PCI术后30天内MACE发生率（死亡、心梗、靶血管重建） 亚洲 NSTE-ACS 患者 未使用过他汀 (n=350) 主要终点: PCI术后30天MACE 1.ALPACS 研究将为亚洲人群提供PCI围 术期强化他汀治疗的循证医学证据 2.结果即将在2010的AHA会议上公布！ Cost / Effectiveness n阿托伐他汀钙钙 n早期/快速获获益 n阿托伐他汀早期获益的机制？ 行PCI术 术 前30天 长 期 术前12h 80mg +术前2h 40mg 40mg/日20mg/日 围术围术 期他汀早期/快速获获益机制假设设：多效性？ Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433. 降脂以外作用机制 (早期/快速作用) 血脂相关 (较慢/长期作用) 内皮功能不全 / 激活 高凝/ 血小板激活 抑制 抑制 抑制 抑制 炎症/ 免疫激活 他汀 肝脏肝脏 胆固醇胆固醇 合成合成 斑块破裂/ 血栓栓塞 富含脂质的斑块 血栓血栓 脂核脂核 他汀 降血脂不应是他 汀早期/快速获益 主要机制 ACS患者的病理生理特点： 不稳定易损斑块，伴随活跃的炎症反应 RUSSELL ROSS. The New England Journal of Medicine. 1999;340;115 n内皮受损 n炎症反应 n氧化应激 n易损斑块 n PCI改变了什么？ PCI术操作可能加重血管内皮损伤 Chest 2007;132;1920-1926 CAG vs. PCI：观察内皮损伤/异常 -CAG(n=15)：造影前和后15分钟查血 -PCI (n=38)：PCI术前、术后15分钟及24小时查血 检测CECs、vWF、sEsel三种内皮标志物 vWF: 血管性血友病因子 sEsel: 可溶性E选择素 CECs: 循环内皮细胞 项目查血时间p值 前后15分钟后24小时 PCI组(n=38) CEC,每ml6.0(3.9)10.8(8.8)9.3(6.4)0.0006 vWF, IU/dl122.0(16.3)130.2(18.7)132.4(19.6)0.0007 sEsel,ng/ml40.7(15.1)42.7(15.4)43.3(14.9)0.024 CAG组(n=15) CEC,每ml5.6(3.6)5.9(4.4)0.69 vWF, IU/dl118.1(20.4)111.4(26.0)0.23 sEsel,ng/ml39.1(12.1)36.5(11.9) 0.051 *显示数据为平均值(SD) 两组各阶段三种内皮标志物的变化 前与后15分钟相比 前与24小时相比 后15分钟与后24小时相比 PCI改变了冠脉血管壁状态 斑块或血栓碎片 血管壁损伤、炎症 血栓形成 血小板激活 组织因子 粘附分子 促炎症级联反应 微栓子或大栓子 微血栓或大血栓 炎症损伤 新增风险 PCI无法改变什么？ ACS, acute coronary syndrome(with or without ST-segment elevation). Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808. 除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量(IVUS) 患者(%) 79% 的患者有 2个破损斑块 N=24 0 5 10 15 20 25 30 012345 ACS患者除罪犯斑块外，常同时有多个 易损斑块，随时会发生破裂 PCI无法改变潜伏的易损斑块 残余风险 PCI围术期仍然存在心脏不良事件风险 两种支架的PCI术后30天均存在不同程度的MACE风险 Kazumiki Nomoto, et al. Circ J 2008;72:10541058 裸金属支架药物涂层支架 9.1% 3.9% MACE发生率% MACE定义为心源性死亡、再发心梗、靶血管血运重建 PCI围术围术 期他汀快速获获益机制探索一： 对内皮的影响? ARMYDA-EPCs：探索PCI围术期他汀治疗获益是否与加速 内皮损伤修复有关 Poster in ESC 2009 P3175 安慰剂组n=31 ARMYDA-RECAPTURE试验亚组分析 稳定性心绞痛及NSTEACS患者n=64；择期PCI；以往服他汀 阿托伐他汀组n=33 术前12小时80mg/天 术前2小时40mg/天 PCI 术后30天接受 阿托伐他汀40mg/天 PCI术前即时、 术后8小时及24小时分别 测定EPC水平 主要终点：PCI围术期心肌梗死 次要终点：术后24小时CK-MB及cTnl超过正常值上限 ARMYDA-EPCs： 大剂量阿托伐他汀显著增加外周血EPCs数量 Poster in ESC 2009 P3175 EPCs计数（%） P=NS P=0.004 P=0.005 P=0.002 用药后、术前就出 现统计学差异 稳稳定型心绞绞痛患者，N = 27 ，随机给给予安慰剂剂或普伐他汀(单剂单剂 量40mg)。 服药药24小时时时时，乙酰酰胆碱介导导的血管收缩显缩显 著减弱 。 治疗前24 小时后 30 20 10 0 10 基线 0.010.11 管径变化 (%) 乙酰胆碱 (mol/L) 他汀 * P 0.05 * * 30 20 10 0 10 基线 0.010.11 管径变化(%) 乙酰胆碱 (mol/L) 安慰剂 Wassmann S, et al. Circ Res. 2003;93:e98-103. 他汀改善冠脉血管舒张功能 无CAD病史的患者，N=32 随机给给予安慰剂剂 或 阿托伐他汀(单单 次剂剂量40mg)，经经胸壁多普勒评评估 LAD内径(基线线和1小时时) 冠脉血流速度储备储备 (充血性/基础础的峰舒张张期血流） P0.01 Hinoi T, et al. Am J Cardiol 2005 阿托伐他汀改善冠脉微血管舒张张功能 他汀在PCI围手术期获益的机制之一 1. 促进内皮祖细胞（EPCs）分化，增 加循环EPCs，修复受损内皮，改善内皮 功能 J Am Coll Cardiol 2009;54:000000 PCI围术围术 期他汀快速获获益机制探索二： 对炎症的影响? ARMYDA-CAMs：探索PCI围术期他汀治疗 获益是否与降低炎症反应有关 研究目的： 调查围手术期阿托伐他汀 治疗的心肌保护作用是否 与降低内皮炎症反应有关 。 J Am Coll Cardiol 2006;48:15606 ARMYDA-CAMs： 阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应 J Am Coll Cardiol 2006;48:15606 术后24小时基线增长% 0 20 40 60 80 100 ICAM-1E-selectinVCAM-1 P=0.0001 P=0.0001 P=0.20 阿托伐他汀安慰剂剂 ARMYDA-ACS CAMs 亚组分析在术前12小时、 术前即刻、术后8小时和 24小时检测粘附分子 ICAM-1, VCAM-1 ARMYDA-ACS CAMs结果一致： 阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应 ACC2010 Presentation Number: 2501-464 200 300 400 500 600 241 阿托伐他汀 n=21 安慰剂 n=23 P=0.019 P=0.025 261 561600 术后24小时粘附分子水平(ng/mL) ICAM-1VCAM-1 阿托伐他汀10mg 阿托伐他汀80mg USPIO增强型MRI信号强度差值（SI ） USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide)增强型MRI 信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低 巨噬细胞活性 低 高 大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强 P=0.3039 P0.0001 80mg阿托伐他汀显著抑制巨噬细胞活性，减少浸润，10mg未能抑制巨噬细胞活性 J Am Coll Cardiol 2009;53:00000 他汀在PCI围手术期获益的机制之二 2. 降低血管炎症反应 局部内皮 整体血管床 改善冠脉微循环 PCI围术围术 期他汀快速获获益机制探索三： 对高凝状态的影响? 阿托伐他汀具有一定的抗凝作用 高胆固醇血症患者，N=30 随机给给予饮饮食控制或阿托伐他汀(10 mg/d ，治疗疗3天) P0.01 4343+ +151545 45+ +12124646+ +15 15 3232+ +6 6 血小板CD40L表达 (AU) 2 2+ +1 12 2+ +1 1 2 2+ +1 1 1.41.4+ +0.40.4 P0.05 凝血酶原片段 F1+2 (nM) 安慰剂阿托伐他汀安慰剂阿托伐他汀 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 Sanguigni V, et al. Circulation 2005 大剂量阿托伐他汀的抗血小板作用更强 LDL-C降幅相同，大剂量阿托伐他汀组血