d晚期乳腺癌内分泌治疗策略

晚期乳腺癌内分泌治疗的策略 转移性乳腺癌 (MBC)：概述 在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%- 40%会发展为转移性乳腺癌 转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战 转移性乳腺癌中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年. 转移部位占晚期乳腺癌的比例中位生存 骨59 73%2+年 软组织19 30%3+年 肺实质62 71%6 12个月 胸膜46 51%2年 肝35 65%4个月 脑16 30%1 4个月 Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. Jackisch C, presented at 2010 ESMO. 转移性乳腺癌的治疗 过去十年，中位生存期有所改善 1991年：14个月；2001年：22个月 与生存改善相关的可能因素有： 新的全身治疗方法 对肿瘤生物学、靶向治疗更好的理解 支持治疗的进步 尽管有新发展，但长期生存依然是一大挑战 Rugo H, presented in 2011. 转移性乳腺癌的治疗目标 转移性乳腺癌是不可治愈的 治疗目标： 延缓疾病进展 缓解症状 改善生活质量 延长生存 Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. 晚期乳腺癌治疗选择依据 疾病因素 患者因素 l DFS l 既往治疗和疗效 l 分子marker：ER/PR,HER2 l 肿瘤负荷 l 需要快速控制的疾病/症状 l 患者意愿 l 年龄 l 月经状态 l 一般状况和合并症 l 社会经济和心理因素 l 所在国家的医保状况 晚期HR+乳腺癌治疗： 化疗Versus内分泌治疗 MBC患者一线治疗选择的现状 一线化疗 vs. 一线内分泌治疗中国vs韩国 激素受体阳性乳腺癌单纯骨转移患者 中国的回顾性分析139例激素受体阳性乳腺癌单纯骨转移患者的临床资料，一 线化疗者99例，一线内分泌治疗者40例,一线化疗比例71.2%，一线内分泌比 例28.8%， 139例患者中位OS为61个月1 同期韩国学者报道146例乳腺癌单纯骨转移患者(85%HR+，8.2%HER2+， 6.8%TN)，一线化疗比例为32.9%，一线内分泌比例45.9%，HR+亚组患者中位 OS为65个月2 1.徐兵河等. 中华医学杂志 2012;92(46):3279-3282. 2. Lee SJ , et al. Cancer Res Treat.2011,43(2):89-95. 一线化疗 一线内分泌治疗 接受治疗的患者 比例，% 欧洲晚期乳腺癌一线治疗选择比例 Andre F, et al. 2012 ISPOR 15th Annual European Congress. PCN 59. 队列与 平均治疗时间 (一线三线) 诊断为ABC时的 乳腺癌病史辅助治疗一线治疗二线治疗三线治疗 x 62% (n=218) 20.9个月 Y 7% (n=26) 22.9个月 任何(或无) (n=102 Tx, 116 无) 任何(或无) (n=17 Tx, 9 无) 内分泌治疗 TT (n=218) 化疗 HTTT (n=218) 任何(或无) (n=69 Tx, 149 无) 39周24周28周 内分泌治疗 TT (n=26) 内分泌治疗 TT (n=26) 化疗 HTTT (n=26) 46周31周23周 Z 31% (n=111) 19.7个月 任何(或无) (n=86 Tx, 25 无) 化疗 HTTT (n=111) 任何治疗 (n=111) 任何(或无) (n=38 Tx, 73 无) 28周34周25周 激素难治性乳腺癌 复发乳腺癌(辅助治疗期间复发)复发乳腺癌(辅助治疗后1年内复发)复发乳腺癌 (1年复发)初始ABC 新确诊ABC为主 辅助治疗后超过1年复发的ABC为主 辅助治疗期间或治疗后1年内复发的ABC为主 两组所有患者均接受 内分泌一线治疗，占 总人群的69% 回顾性分析比利时、法国、德国、瑞典和荷兰355例HR+HER2- ABC患者的临床资料 内分泌 vs. 细胞毒治疗绝经后 晚期乳腺癌的RCT：OS 由于毒性较小，生存相似，初始内分泌治疗是绝经后MBC患者是更为合适的治疗选择 ANZBCTG. J Clin Oncol 1986; 4:186-193. TAM vs. AC vs. TAM+AC 中位OS：21个月 vs. 18个月 vs. 20个月 P0.05 0122436486072 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 TAM+AC AC TAM 生存时间 (月) 根据初始治疗方法的OS (%) The response rate to initial TAM (22.1%) was inferior to that for AC (45.1%), and for TAM plus AC (51.3%). However, patients randomized to the sequence TAM followed by AC showed a 42.5% overall tumor response to sequential protocol therapy, similar to the 46.9% for those randomized to AC followed by TAM A randomized trial in postmenopausal patients with advanced breast cancer comparing endocrine and cytotoxic therapy given sequentially or in combination. The Australian and New Zealand Breast Cancer Trials Group, Clinical Oncological Society of Australia. 2013年CSCO年会 厦门 治疗方法 CSCO发起的47家研究中心MBC 调研项目 N=200 （1:1） ER+和/或PR+、Her-2- 一线解救 化疗 (N=100) 内分泌治疗 (N=100) 直到疾病进进展或出现严现严 重不良反应应 一线化疗组与内分泌治疗组的有效率 2013年CSCO年会 厦门 NCBR（%）P 化疗组10067 0.333 内分泌治疗组10069 一线化疗组与内分泌组治疗的临床获益率 2013年CSCO年会 厦门 Event（%）TTP（周）P 内分泌治疗组(A组)82480.589 化疗组(B组)3652 一线化疗组与内分泌组治疗的疾病进展时间 晚期乳腺癌一线化疗与内分泌治疗对比的 Meta分析 RCT荟萃分析：化疗 vs. 内分泌治疗MBC 肿瘤缓解率较高 Wilcken N, et al. The Cochrane Library 2011;(7):CD002747. 内分泌 (n/N) 化疗 (n/N) Clavel 1982 Taylor 1986 Tashiro 1990 Dixon 1992 ANZBCTG 1986 Priestman 1978 总体 (95% CI) 总事件：131内分泌；110化疗 异质性: Chi2=22.66, df=6(P=0.00092): I2=74% 总效应检验: Z=2.06(P=0.040) 8.8% 39.3% 8.7% 3.7% 23.4% 9.1% 100.0% 0.45 0.16, 1.30 0.80 0.56, 1.14 1.62 0.87, 3.00 1.75 0.57, 5.36 2.04 1.37, 3.05 2.09 1.10, 3.96 1.25 1.01, 1.54 0.1 0.2 0.512510 Goldenberg 1975 25/113 10/34 43/99 10/30 4/30 10/47 393 8/40 4/30 33/95 14/26 7/30 51/113 20/45 374 2/35 7.0%0.29 0.06, 1.26 研究或亚组RR M-H,Fixed, 95%CI 权重Risk Ratio M-H,Fixed, 95%CI 支持内分泌支持化疗 RCT荟萃分析：化疗 vs. 内分泌治疗MBC 24个月死亡率无显著差异 Wilcken N, et al. The Cochrane Library 2011;(7):CD002747. 支持内分泌支持化疗 Dixon 1992 Tashiro 1990 ANZBCTG 1986 Taylor 1986 Clavel 1982 Priestman 1978 总体 (95% CI) 总事件：193内分泌；190化疗 异质性: Chi2=9.94, df=5(P=0.08): I2=50% 总效应检验: Z=0.54(P=0.59) 18/30 13/30 60/113 49/95 16/34 37/47 14/30 15/26 73/113 50/86 9/30 29/45 6.5% 10.6% 39.9% 29.6% 5.9% 7.4% 100.0% 1.71 0.62, 4.77 0.56 0.19, 1.62 0.62 0.36, 1.06 0.77 0.43, 1.38 2.07 0.74, 5.82 2.04 0.81, 5.16 0.92 0.68, 1.25 0.1 0.2 0.512510 349330 内分泌 (n/N) 化疗 (n/N) 研究或亚组权重 大样本 研究 Odds Ratio M-H,Fixed, 95%CI Odds Ratio M-H,Fixed, 95%CI RCT荟萃分析：化疗 vs. 内分泌治疗MBC 总死亡率风险比无显著差异 Wilcken N, et al. The Cochrane Library 2011;(7):CD002747. 0.1 0.2 0.512510 Dixon 1992 Tashiro 1990 ANZBCTG 1986 Taylor 1986 Clavel 1982 Priestman 1978 总体 (95% CI) 异质性: Chi2=9.22, df=5(P=0.10): I2=46% 总效应检验: Z=0.66(P=0.51) 18/30 23/30 95/113 68/99 17/34 40/47 14/30 24/26 100/113 69/95 16/30 33/45 4.8% 8.7% 39.1% 29.0% 3.6% 14.9% 100.0% 0.76 0.34, 1.66 0.76 0.42, 1.36 0.85 0.65, 1.12 0.84 0.61, 1.16 1.61 0.65, 4.00 1.65 1.06, 2.57 0.94 0.79, 1.12 内分泌 (n/N) 化疗 (n/N) 研究或亚组Hazard Ratio Exp(O-E/V),fixed,95%CI 权重 支持内分泌支持化疗 Hazard Ratio Exp(O-E/V),fixed,95%CI 大样本 研究 荟萃分析中，化疗vs.内分泌 较高的缓解率 并没有转化为生存获益 Wilcken N, et al. The Cochrane Library 2011;(7):CD002747. 结局/亚组名称研究数患者数统计学方法效应大小 肿瘤缓解率 (包括Rosner的研究) 9874 Peto OR (Peto, Fixed, 95%CI) 1.42 (1.06, 1.90) 肿瘤缓解率7767 RR (M-H, Fixed, 95%CI) 1.25 (1.01, 1.54) 12个月死亡率6679 OR (M-H, Fixed, 95%CI) 1.03 (0.74, 1.43) 24个月死亡率6679 OR (M-H, Fixed, 95%CI) 0.92 (0.68, 1.25) 总死亡率的HR6692HR (95%CI)0.94 (0.79, 1.12) 总死亡率的HR (不包括Priestman的研究) 5600HR(95%CI)0.84 (0.70-1.02) RR: Risk Ratio; OR: Odds Ratio; HR : Hazard ratio 各大指南均建议HR+MBC首选内分泌治疗， 除非疾病需快速控制或存在内分泌耐药顾虑 1. NCCN Guideline version 1. 2013. Breast Cancer: BINV-18. 2. Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii11-9. 3. Cardoso F, et al. Breast 2012;21:242-52. lER和/或PR阳性复发性或转移性乳腺癌患者适 用初始内分泌治疗 除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或 肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治 疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的优选 2013 NCCN 1 2011 ESMO 2 2012 ABC1 3 l内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的优选， 即使在伴内脏转移的患者中，除非存有对内分 泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解 NCCN指南推荐：内分泌敏感型患者建议优选 连续三次内分泌治疗方案 NCCN Guideline version 1. 2013. Breast Cancer: BINV-18. 多项国际指南强调了内分泌一线，二线，甚至是三线治疗在基于激 素受体阳性及潜在内分泌反应性选择的患者中的地位。 Montemurro F, et al. Expert Opin Pharmacother 2012;13:2143-56. 晚期HR+乳腺癌： 一线内分泌治疗 R R 肿瘤进展或患者死亡 北美0027 欧洲0030 R 肿瘤进展或患者死亡 EORTC 10951 R R P025 绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗 1Nabholtz et al. J Clin Oncol. 2000;18:3758. 2 Bonneterre et al. J Clin Oncol. 2000;18:3748. 3Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001;19:2596 4 Paridaens et al . J Clin Oncol 2008 ;26:4883. 阿那曲唑20mg/天 他莫西芬20mg/天 来曲唑2.5mg/天 他莫西芬20mg/天 来曲唑2.5mg/天 他莫西芬20mg/天 进展 R R 肿瘤进展或患者死亡 北美0027 欧洲0030 阿那曲唑1mg/天 他莫西芬20mg/天 依西美坦25mg/天 他莫西芬20mg/天 患者基本情况 患者数目 激素状态 ER或/和PR 转移情况 仅软组织转 移 仅骨转移 软组织 +骨转移 内脏转 移 治疗情况 接受内分泌治疗 无 来曲唑3 ( P025) 907 TAM=454 LET=453 66.0% 25.2% 15.5% 14.9% 12.4% 18.4% 68.5% （北美） 阿那曲唑 1 （0027 ） 353 TAM=182 ANA=171 86.1% 14.4% 24.9% 11.3% 48.2% 19.5% 60.3% （欧洲） 阿那曲唑 2 （0030） 668 TAM=328 ANA=340 34.6% 35.0% 14.8% 15.9% 34.0% 11.4% 69.6% 依西美坦 4 EORTC 10951 371 TAM=189 EXE=182 86.5% 17.5% 11.6% 23.7% 47.2% 21.3% 58.2% 25 研究结果 患者数目 客观有效率 (%) 临床受益率 (%) TTP (mo) TTF (mo) 总生存期 (mo) 来曲唑3 ( P025) 907 32 vs 21* 50 vs 38* 9.4 vs 6.0* 9.0 vs 5.7* 34 vs 30 （北美） 阿那曲唑 1 （0027 ） 353 21 vs 17 59 vs 46* 11.1 vs 5.6* 7.6 vs 5.4 33 vs 32 （欧洲） 阿那曲唑 2 （0030） 668 32.9 vs 32.6 56.2 vs 55.5 8.2 vs 8.3 6.2 vs 6.0 38 vs 42 *Statistically significant 依西美坦 4 EORTC 10951 371 46 vs 31 67 vs 49 9.9 vs 5.8 N.A N.A 1Nabholtz et al. J Clin Oncol. 2000;18:3758. 2 Bonneterre et al. J Clin Oncol. 2000;18:3748. 3Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001;19:2596 4 Paridaens et al . J Clin Oncol 2008 ;26:4883. 不良事件 患者数目 关节痛（%） 骨痛（%） 静脉血栓（%） 便秘（%） 腹泻(%) 恶心(%) 呕吐(%) 潮热(%) 阴道出血(%) 来曲唑3 ( P025) 907 14vs13 20vs18 15vs16 18vs15 （北美） 阿那曲唑 1 （0027 ） 353 1.2 vs 2.2 17.1 vs 12.6 30.6vs 34.1 14.7vs 12.1 36.5 vs 24.2 1.2 vs 3.8 （欧洲） 阿那曲唑 2 （0030） 668 6.3 vs 6.1 0.6vs 3.0 6.3vs 8.5 3.3 vs 3.0 12.5 vs 13.4 3.9vs 4.3 19.6vs 18.1 1.2vs 2.4 依西美坦 4 EORTC 10951 371 11.5 vs 5.3 3.8 vs 5.8 1.6 vs 2.1 8.2 vs 12.2 8.8vs 2.9 17.0 vs 24.0 8.2 vs 6.9 35.1 vs 38.1 1.1vs 3.7 27 在转移性乳腺癌的一线治疗中，AI（依西美 坦、阿那曲唑、来曲唑），比他莫西芬有更 高的有效率，可获得更长的无进展生存期。 AI在疗效和毒性方面不存在统计学差异，可 用于绝经后晚期一线内分泌治疗。 小 结 晚期HR+乳腺癌： 二线内分泌治疗 尽量不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物 非甾体类芳香化酶抑制剂（阿那曲唑和来曲唑）治 疗失败可选甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦） RV Laffaioli et al. British Journal of Cncer.2005；92：1621-1625. 依西美坦与非甾体类芳香化酶抑制剂无交叉耐药性 非甾体类AI失败后换用甾体类AI临床证据 探索性、开放、随机、II期研究 绝经后 激素受体阳性 晚期乳腺癌 (N=103) 瑞宁得 1mg/d PO (n=52) 依西美坦 25mg/d PO (n=51) R 主要终点：ORR 探索性次要终点： 交叉入组后(二线) ORR、CBR 、TTP 治疗直至疾病进展* *根据研究者判断， 进展后允许交叉入组 Llombart-Cussac A, et al. Cancer. 2012 Jan 1;118(1):241-7. AE (n=12)：中位 4.4个月 EA (n=16)：中位 2.0个月 HR=4.01 95%CI=1.64-9.81 时间 (月) TTP 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 041216 1.0 8 样本量过小 非研究预设终点 循证医学级别低 HR阳性的MBC总生存改善不显著 内分泌耐药乳腺癌 信号转导通路与ER信号传导的交叉对话 Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-2535. n 乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用 n ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因 n 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案 n Pi3k- Akt mTOR是其中的一条重要通路 Ras Raf Mek Erk Pi3K AkT S6K14E-BP1 IRS1/2 PP ER ER PTEN ER ER P mTOR1 mTOR2 Eif4E-F-G PP 雌激素 生长因子 生长因子受体 血浆细胞膜 细胞浆 ER靶向基因转录核 非核的/非基因组的 核的/基因组的 晚期HR+乳腺癌： 内分泌耐药后治疗 BOLERO-2中有17%的患者既往接受过芙仕得治疗, 提示芙仕得序贯mTOR抑制剂能够获益 *每组均有50%的患者接受3次治疗 绝经后激素受体阳性 、HER2阴性 晚期乳腺癌 既往非甾体类AI治疗 后进展* 依西美坦 25 mg/d + 依维莫司 10 mg/d (n = 485) 依西美坦 25 mg/d + 安慰剂 (n = 239) 治疗直至 疾病进展 或出现不可 耐受的毒性 R 主要终点：PFS (研究者评估) 2:1 Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. 724例患者 既往接受内分泌治疗EVE+EXE (n=485)PLB+EXE (n=239) 氟维司群17%16% BOLERO-2: 联合组显著延长PFS Baselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012 依维莫司+依西美坦 (中位PFS 6.9个月) 安慰剂+依西美坦 (中位 PFS 2.8个月) 100 80 60 40 20 0 06121824303642485460667278 HR 0.43(95%CI 0.35-0.54) Log rank 检验P0.001 事件发生率(%) local评估 时间 (周) PFS分层分析： 既往接受过治疗的次数越多，获益越大 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. 亚组No. HR (95% CI) EVE+EXE更好PLB+EXE更好 既往治疗次数 1 2 3 最近的治疗 AI 抗雌激素 其他 最近治疗的目的 晚期或转移性疾病的姑息性治疗 辅助治疗 既往氟维司群治疗 是 否 既往化疗 是 仅新辅助或辅助治疗 转移性疾病的治疗 (有或无新辅助或辅助治疗) 否 孕激素受体阳性 是 否 118 217 389 532 122 70 586 138 119 605 306 186 232 523 184 0.10.30.51.010.0 EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂 依维莫司联合组不良事件发生率高于依西美坦组 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. 截止2011/2 依维莫司+依西美坦 (n=482)安慰剂+依西美坦 (n=238) 所有级别3级4级所有级别3级4级 粘膜炎 (%)56801110 皮疹 (%)3610600 乏力 (%)33312610 腹泻 (%)30211610 食欲减退 (%)29101010 恶心 (%)27112710 高血糖 (%)1341210 依维莫司联合组3/4级不良事件发生率高于 依西美坦组 3/4级不良事件发生率 (%) Piccart-Gebhart MJ, et al. 2012 ASCO Abstract 559. EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂 依维莫司联合组 因不良事件中止治疗的发生率可高达19% 因不良事件中止治疗率 (%) Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7. Piccart-Gebhart MJ, et al. 2012 ASCO Abstract 559. LoRusso PM. Oncology 2013; 84:43-56. EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂 TAMRAD对照组的结果提示AI失败后使用TAM疗 效不佳 Bachelot T, et al. 2012; J Clin Oncol 2012; 30:2718-2724. 绝经 后激素受体阳性、 HER2阴性 晚期乳腺癌 既往接受AI治疗 (辅助或转移性) 他莫昔芬 20 mg/d + 依维莫司 10 mg/d (n =54) 他莫昔芬 20mg/d* (n = 57) 治疗直至疾病进展 或出现不可耐受的毒 性 或患者决定 R 主要终点：6个月临床获益率 次要终点：TTP，OS，ORR 1:1 他莫昔芬组患者 (%) 氟维司群在AI治疗失败的患者中疗效 研究设计人群OS/PFS（TTP） (month) CBR CONFIRM (n=736) 氟维司群500mg vs 氟维司群250mg 2nd line (post-AO +post-AI) PFS: 6.5 vs 5.5 OS:26.4 vs 22.3 45.6% vs 39.6% FIRST (n=205) 氟维司群500mg vs 瑞宁得 1st line (post-AO + post-AI) TTP: 23.4 vs 13.1 72.5% vs 67.0% John F.R. Robertson, et al.J Clin Oncol 27:4530-4535. 2009 Angelo Di Leo,