hrebc辅助内分泌治疗策略 ppt课件

绝经绝经后后HR+HR+晚期乳腺癌晚期乳腺癌内分泌治疗策略内分泌治疗策略 1 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（20132013版）版） 中国进展期乳腺癌共识指南（中国进展期乳腺癌共识指南（CABC 2015CABC 2015） ONCOLOGY PROGRESS,May 2015, Vol. 13, No. 3 优先内分泌治疗的条件：无病生存时间大于2 年，没有内脏危象， 无症状或症状很轻。 如果没有内分泌耐药的证据或没有快速减轻肿瘤负荷的需要，即使 患者存在内脏转移，内分泌治疗也是激素受体阳性进展期乳腺癌患 者的首选治疗。 一线内分泌治疗与化疗疗效类似一线内分泌治疗与化疗疗效类似 4 SDSD的病人仍可获得较长的的病人仍可获得较长的OSOS 5 内分泌内分泌治疗优先的原因治疗优先的原因 v 一线内分泌治疗与化疗疗效类似 v 内分泌治疗SD的病人仍可获得较长的OS v 内分泌治疗毒副作用小 v 简便经济 OS 76.5 月vs 41.7月 P=0.11 PFS 31.1月vs 19.2月 P=0.022 7 PFS 16.3月 VS 7.77 P24个月) 来曲唑Bev一线治疗的多中心随机期临床 L+B：来曲唑+贝伐单抗 (每3周静脉注射15mg/kg) L：来曲唑2.5mg/d， 口服 N=352(计划) 绝经后 ER和/或PR+ HER2任何状态 先前未接受内分泌治疗的不能 切除的局部晚期乳腺癌(LABC) 或转移性乳腺癌(MBC)患者 随机 (1:1) 主要终点：PFS，定义为随机分组到进展(RECIST v1.0)或全因死亡的时间 次要终点： OS、缓解率、临床获益率(CR+PR+SD6个月)、治疗相关毒性和相关终点 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 直至 进展 周期 =21天 内含同时进行的期研究：他莫昔芬贝伐珠单抗(未纳入此展示中) PFSPFS PFS： 进入实验到首 次出现疾病进 展或全因死亡 的间隔 中位PFS (月) 事件/治疗 来曲唑+Bev2081/173 来曲唑单药1690/170 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 分层HR=0.75(95%CI,0.59-0.96) 单边P值 0.016 中位随访PFS患者：39个月(0.8-70个月) 风险例数 进入研究的月数 OS OS 中位OS (月) 事件/治疗 来曲唑+Bev4781/173 来曲唑单药4490/170 分层HR=0.87(95%CI,0.65-1.18) 单边P值 0.188 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 风险例数 进入研究的月数 肿瘤缓解肿瘤缓解 疾病可检测和可用于缓解评估的患者(N=197) Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 来曲唑 来曲唑+Bev 总缓解率 临床获益率 =CR+PR+SD24周 *双边P值采用fisher检测 PALOMA 1 PALOMA 1 研究研究 1 9 PALOMA 1 PALOMA 1 研究研究 2 0 PAL + LET (n=84) LET (n=81) 事件数(%)41 (49)59 (73) 中位PFS，月 (95% CI) 20.2 (13.8, 27.5) 10.2 (5.7, 12.6) 风险比(95% CI)0.488 (0.319, 0.748) p 值0.0004 84PAL + LET 面临风险临风险的患者数量 67604736282113851 81LET48362819146331 04812162024 时间时间（月） 无进进展生存率(%) 28323640 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 PALOMA-1: PFS (ITT) CI：置信区间 Finn RS, et al. AACR 2014; CT101. AFI140714113 2015 NCCN2015 NCCN 达沙替尼联合达沙替尼联合AIAI 一线AI治疗的转移性 乳腺癌 分层因素 DFI2年 vs DFI2年 既往TAM治疗 vs 未接受过TAM治疗 随 机 来曲唑 2.5mg PO QD + 达沙替尼 100mg PO QD 来曲唑 2.5mg PO QD 如果出现疾病进展交叉 至达沙替尼+来曲唑 S3-07S3-07 主要研究终点：临床获益率主要研究终点：临床获益率 最佳总体缓解来曲唑+达沙替尼（n=56）来曲唑（n=61） N（%）95%CIN（%）95%CI CR1(2)0-10 PR12(21)12-3415(25)15-37 SD32(57)43-7030(49)36-62 PD7(13)5-2416(26)16-39 NE4(7)2-1700 CBR*40(71)58-8340(66)52-77 *CBR=CR+PR+(SD6月) 方案规定的可评价人群定义为接受研究治疗的合格入组患者（3例患者不符合入组标准 ） 35例PD的患者自L组交叉至L+D：交叉患者的CBR=23%（8/35）；95%CI: 10%-40% S3-07S3-07 无进展生存期（无进展生存期（ITTITT人群）人群） S3-07S3-07 FIRST: FIRST: 研究设计研究设计 雌激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者随机化（ 1:1）、开放性一线治疗 （目标受试者数 n=200） 至进展时间随访 进展 氟维司群 500mg （第0、14，以及28天 500mg 肌肉注射 ，此后 每隔28天重复给药） 进展 至进展时间随访 阿那曲唑 1mg （1 mg/日，口服） 总生存期随访总生存期随访 2 6 OS：总生存期 Robertson et al. J Clin Oncol 2009 Robertson et al. Breast Cancer Res Treat 2012 主要数据截止期后，进展由研究者确定 氟维司群 500mg n=102 阿那曲唑 1mg n=103 进展患者数（%）63 (61.8)79 (76.7) 中位时间 （月）23.413.1 0612182430364248 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 无进展存活患者比例 时间（月） 1027465524534206 0 103695539302182 0 氟维司群 500mg 阿那曲唑 1mg HR=0.66 95% CI (0.47, 0.92) p=0.01 氟维司群 500 mg 阿那曲唑 1 mg 风险患者数： 27 012184248 月3630246 至进展时间（至进展时间（TTP TTP ） Robertson et al. Breast Cancer Res Treat 2012 正在进行中的正在进行中的 III III 期研究：期研究： FALCON FALCON 进展 氟维司群 500mg + 安慰剂 生存期 之前未接受任何激素疗法的表现为雌激素 受体阳性和/ 或孕激素受体阳性的转移性 乳腺癌绝经后妇女 进展 生存期 阿那曲唑 + 安慰剂 无进展生存期分析在进 展事件数为306例时进 行 总生存期分析在死亡率 为50%时进行 随机化 1:1 （n=450 ） 28 FALCON：在未经激素治疗的晚期乳腺癌方面比较氟维司群和阿那曲唑的临床试验 。政府标识号：NCT01602380 LA / MBC：局部晚期/转移性乳腺癌 主要内容主要内容 l 内分泌治疗在HR+晚期乳腺癌治疗中的地位 -内分泌治疗是HR+晚期乳腺癌一线治疗的优先选择 -内分泌治疗是HR+晚期乳腺癌化疗后维持治疗的合适选择 l HR+晚期乳腺癌内分泌治疗的选择策略 -一线内分泌治疗的选择策略 -二线及后续多线内分泌治疗的选择策略 TAM治疗AI失败乳腺癌疗效 作者,杂志,年Line设计nORR(%)CBR(%) TTP(mo ) Thrlimann; Eur J Cancer, 2003 2ndANATAM11910.148.7 Bachelot T: J Clin Oncol. 2012 (TAMRAD) 2nd 4th nsAITAM nsAITAM+ EVE 57 54 13 14 P0.05 42 61 P=0.045 4.5 8.6 P=0.002 Eur J Cancer 2003, 39(16):23102317. J Clin Oncol. 2012 Aug 1;30(22):2718-24. EFECTEFECT研究研究 31 3期临临床研究; N = 693 绝经绝经后HR+晚期乳腺癌患者 在辅辅助或晚期一线阶线阶段使用过过 非甾体类类AI后疾病进进展 (15% 患者在晚期治疗阶疗阶段未 使用过过内分泌治疗疗) 首要终终点 TTP 次要终终点 ORR, CBR, DOR, DoCB, OS Abbreviations: AI, aromatase inhibitor; CBR, clinical benefit rate; DoCB, duration of clinical benefit; DOR, duration of response; HR, hormone receptor; ORR, objective response rate; OS, overall survival; TTP, time to progression. Chia S, et al. J Clin Oncol. 2008;26(10):1664-1670. 氟维维司群 500 mg d 1 250 mg day 14, 28, mo 依西美坦 25 mg/d 氟维司群 (n = 351)依西美坦 (n = 342)P 值 中位随访时间，(月)13.0 TTP (月)3.73.7.653 ORR (%)7.46.7.736 CBR (%)32.231.5.853 DoCB (月)9.38.3 DOR (月)7.55.5 SoFEASoFEA研究研究 既往接受过非甾体类既往接受过非甾体类AIAI治疗的绝经后治疗的绝经后HR+HR+晚期乳腺癌患者晚期乳腺癌患者 氟维司群联合阿那曲唑与氟维司群或依西美坦单药相比疗效相似氟维司群联合阿那曲唑与氟维司群或依西美坦单药相比疗效相似 氟维司群 + 阿那曲唑 (n = 250) 氟维司群 (n = 250) 依西美坦(n = 250)P 值aP 值b PFS (月)4.44.83.4.98.56 OS (月)20.219.421.6.61.68 ORR (%)7.46.93.6.82.10 3期临床研究; N = 750 绝经后HR+晚期乳腺癌患者 在辅助或晚期一线接受非甾 体类AI后疾病进展 首要终终点 PFS 次要终终点 OS, ORR, 安全性 Abbreviations: AI, aromatase inhibitor; HR, hormone receptor; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival. a Fulvestrant + anastrozole versus fulvestrant alone. b Fulvestrant alone versus exemestane alone. Johnston S, et al. EBCC 2012; abstract LBA2.32 氟维维司群 250 mg/mo + 阿那曲唑唑 1 mg/d 氟维维司群 250 mg/mo 依西美坦 25 mg/d CBR, clinical benefit rate; DoCB, duration of clinical benefit; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; QOL, quality of life. Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 2010;28(30):4594-4600. CONFIRM CONFIRM 研究研究 N = 736 内分泌治疗失败的 激素受体阳性绝经后 进展期乳腺癌 （辅助治疗期间后结束1 年内进展，或接受晚期 一线内分泌治疗失败） 首要研究终点: PFS 次要研究终点: ORR, CBR, DoCB, OS, QOL 氟维司群500 mg n = 362 氟维司群 250 mg n = 374 P 值 PFS (月)6.55.50.006 OS (月)25.122.80.091 氟维司群 500 mg 氟维司群 250 mg 33 33 | HR+HER2-ABC(progression on adjuvant) | Yiyuan Ma | Off lable information included, internal education use only | Restricted PFSPFS：主要终点：主要终点 中位PFS: 氟维司群500mg 8.0个月 氟维司群250mg 4.0个月 HR 0.75; 95% CI 0.54, 1.03; P=0.078 无进展患者的比例 自随机分组开始的时间 (月) 氟维司群 500 mg 氟维司群 250 mg 存在风险的患者数 氟维司群500 mg 氟维司群250 mg 111 110 64 53 44 32 33 23 23 16 17 8 14 7 12 6 9 5 5 4 5 3 1 1 0 0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0369121518 212427 303336 依西美坦依西美坦 依维莫司依维莫司 治疗晚期乳腺癌治疗晚期乳腺癌患者患者 依维维莫司 10 mg PO qd + 依西美坦 25 mg PO qd (n= 485) 安慰剂剂 PO qd + EXE 25 mg PO qd (n= 239) R 入组时间组时间 2009年7月到2011年1月 涉及24个国家 研究终终点： 主要: PFS （当地及中央评评估） 次要: OS, ORR, 至ECOG体能状态评态评 分下降时间时间 , 安全性, 生活质质量变变化 . 2:1 直到疾病进展或出现严重毒性反应 N = 724 N = 724 绝经绝经 后 ER+ 不可切除的局部晚期或转转 移性乳腺癌 来曲唑唑或阿那曲唑唑治疗疗 后疾病进进展 35 EVEEVE联合联合EXEEXE显著延长患者显著延长患者PFSPFS Abbreviations: CI, confidence interval; EVE, everolimus; EXE, exemestane; HR, hazard ratio; PBO, placebo. PFS中央评估HR = 0.38 (95% CI, 0.31-0.48) Log-rank P .0001 Kaplan-Meier medians EVE 10 mg + EXE: 11.0 mo PBO + EXE: 4.1 mo EVE + EXE PBO + EXE Patients at risk 0612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102108 485 239 427 179 359 114 292 76 239 56 211 39 166 31 140 27 108 16 77 13 62 9 48 6 32 4 21 1 18 0 11 0 10 0 5 0 0 0 Censoring times EVE 10 mg + EXE (n/N = 188/485) PBO + EXE (n/N = 132/239) 0 20 40 60 80 100 Probability of Event, % Time, wk PFS 当地评估 EVE + EXE PBO + EXE 0 20 40 60 80 100 Time, wk 06 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96102108114120 48543636630425722118515812491 66 50 35 24 22 13 10 8210 239190132 96 67 50 39 30 21 15 10 8531110000 Probability of Event, % HR = 0.45 (95% CI, 0.38-0.54) Log-rank P .0001 Kaplan-Meier medians EVE 10 mg + EXE: 7.8 mo PBO + EXE: 3.2 mo Censoring times EVE 10 mg + EXE (n/N = 310/485) PBO + EXE (n/N = 200/239) Patients at risk 36 PALOMA3PALOMA3研究设计研究设计 v 绝经后患者必须对先前的芳香化酶抑制剂治疗发生进展 安慰剂 (服药3周，停药1周) + 氟维司群 (500mg IM q4w) Palbociclib (125mg/d口服3周后 停药1周) + 氟维司群 (500mg IM q4w) HR+，HER2- ABC 绝经前、后或围绝经期 内分泌治疗发生进展： 正在或12个月内辅助治 疗 ABC正在治疗当中 晚期乳腺癌接受过1次 化疗方案 随机(2:1) N=521 分层 内脏转移 对先前的激素 治疗敏感 绝经前/围绝经 期 vs 绝经后 n=347 n=174 全因不良事件全因不良事件 AE，% Palbociclib+ 氟维司群(n=345) 安慰剂+ 氟维司群(n=172) 任意级3级4级任意级3级4级 任意AE98591189