giop与维生素d_ppt课件

高冠民 郑州大学第一附属医院风湿免疫科 Vit D AND GIOP 主 要 内 容 GIOP基本概念 GIOP评价方法 GIOP防治策略 VitD在GIOP防治中的作用 风湿性疾病治疗药物 控制炎症控制炎症 抑制免疫抑制免疫 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 糖皮质激素糖皮质激素 免疫抑制剂免疫抑制剂 一个医生感觉他用激素 还可以的时候，他就成 了真正的风湿科医生或 肾科医生或*专科医生 当同行也认为他用糖皮质激素 还可以的时候，他就成了专家 好医生不会轻易更改别人的方案 好医生的方案不会轻易被人更改 当你觉得你很会用激素的时候， 你已伤人无数，用过的病人总是 多于不足的病人，避免过犹不及 糖皮质激素导致骨质疏松分类 内源性： 库欣综合征Cushing 综合征，1932 年Cushing 确认过量的内源性糖皮质激素 与骨质疏松的关系 外源性： 长期应用糖皮质激素 口服糖皮质激素剂量 低于5mg/d时，骨折 相对发生率高20左 右；当剂量达20mg/d 时，则比对照组高出 约60 应用7.5mg/d6个月 升高达6倍以上，2.5 -7.5mg/d组也明显升 高 骨折危险与糖皮质激素日剂量有关 生理剂量GC也增加骨折危险 糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨骨折的发生率 van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787. 更与使用时间和累积量相关 前3个月快速下降 6个月达高峰，以 后缓慢、平稳下 降 1年后流失率达到 5-15%，1年以上 骨质疏松症发生 率高达30-50% 糖皮质激素治疗 前椎骨骨折发生 率低于0.2% van Staa TP, et al. Rheumatology, 2000,39:1383-9. 英国全科医师研究数据库（GPRD）选取 244235名口服糖皮质激素人群和244235名 对照组人群 非椎体骨折校正相对发生率 日平均使用剂量（mg） 2.8 2.7 2.6 2.5 2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 1.9 1.8 1.7 1.6 1.5 1.4 1.3 1.2 1.1 0 510152025 糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失 成骨细胞：分化 、增殖 、凋亡 内环境，骨骼局部因子合成 肠钙吸收 尿钙排泄 PTH 性激素合成 Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19. 破骨细胞：聚集 、分化 骨形成 骨吸收 糖 皮 质 激 素 骨 内 主 要 途 径 外 环 境 骨量 丢失 非靶向药 糖皮质激素是生命不 可或缺的重要物质 ，其最大问题就是 它的作用太多、太 广泛，而我们往往 只需要其中1-2个作 用，其他作用则成 了副作用 皮质激素受体 热休克蛋白90 核膜 mRNA nGRE +GRE 激素反应靶基因 X 细胞因子 诱导型一氧化氮 合成酶 环氧酶2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-1 脂皮素 -1 IL1受体拮抗剂 IL-10、12 b受体 内核酶 中性肽链内切酶 GCS GRE 糖皮质激素 反应分子 用药前评价 l计划长期使用糖皮质激素前必须对病人骨 质情况进行评价 骨密度测定 骨折风险评价 l 骨质疏松防治标准 测量骨密度正常是不是就没有骨质疏松 1、Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de LC, Melton III LJ et al. J Bone Miner Res 2004; 19(6):893-9. GIOP导致的骨折相对危险性与骨密度差异无明显相关 GIOP导致骨折风险与BMD的荟萃分析 FRAX：WHO推荐的危险度评估工具 FRAXFRAX评估的危险因子评估的危险因子，还有？还有？ 肤色，室内工作，合用抗凝药 、化疗药、抗癫痫药、甲状腺 素抗甲状腺药、抗乙肝药、含 铝抗酸药、利尿药、抗结核药 SUNSCREEN DESIGNED BY AN EVIL SCIENTIST? About 7% of solar radiation is UVB . Less than 1% of solar radiation on Earth is UVB Vitamin D converted at 290 nm (UVB) PABA blocks 270 290 nm PABA- SPF 15- reduces D production 98% PABA does not block UVA at all Melanoma range peak- 360 nm (UVA) Vitamin D and sun-screen No SPFSPF 8 95 % SPF 8 reduces Vitamin D production by 95% SPF 15 reduces Vitamin D production by 99% Matsuoka JCEM 1987 皮肤黑色素瘤的发生率随着防晒霜产品的升级而增加 GIOP如何预防 改善生活方式 （禁烟、减少饮酒量） 合理的营养和足够的钙摄入 尽可能减少糖皮质激素用量 隔日疗法？ 局部或吸入使用 适当进行负重和增加肌力的功能锻炼 当准备服下第一片糖皮质激素时即需开始 3个W，Why what when，如 果不明白，只有一个选择“不用” 用药如用刑 没有明确指证，不盲目应用糖 皮质激素，医生开药之前应明 白为什么要用，用后如何观察 疗效，何时减药和停药， UCSF-SICCAUCSF-SICCA 国际上糖皮质激素引起的骨质疏松防治指南国际上糖皮质激素引起的骨质疏松防治指南 2001年美国（风湿病学会） 2001年澳大利亚（骨质疏松协会） 2002年英国（皇家内科医师学会） 2004年美国（美国医学会） 2006年比利时（骨科学会） 2006年中国（中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会） 2007年欧洲风湿病学会 2010年美国风湿病学会 2012年国际骨质疏松基金会 高危险度 激素5mg/d小于1个月 阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸 激素 5mg/d小于1个月 或任意剂量使用大于1个月 阿仑膦酸盐；利塞膦酸盐； 唑来膦酸或特立帕肽 商议评估那些开始或正在 接受激素治疗的危险因素 确定患者危险种类 低危险度 激素7.5mg/d 无药物治疗推荐 激素 7.5mg/d 阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸 中等危险度 激素7.5mg/d 阿仑膦酸盐或利塞膦 酸盐 激素 7.5mg/d 阿仑膦酸盐；利塞膦 酸盐；唑来膦酸 监护接受普遍激素治疗的患者 绝经后女性和绝经后女性和5050岁以上男性治疗建议岁以上男性治疗建议 对开始或 正在使用 激素的患 者的危险 度评价及 建议 有脆性骨折 无支持 推荐的数据 无脆性骨折 无怀孕可能的女性 及小于50岁的男性 有怀孕可能的 女性 激素使用3月 如果泼尼松7.5mg/日 阿仑膦酸钠 利塞磷酸钠 唑来膦酸 泼尼松3月 阿仑膦酸钠或 利塞磷酸钠；唑来膦酸 或特立帕肽 在患者使 用激素期 间进行监 测 绝经期前女性和绝经期前女性和5050岁以下男性治疗建议岁以下男性治疗建议 给40岁以下没有脆性骨折的病人应用双磷酸 盐是犯罪，不用钙和维生素D是更大的犯罪 2013年最新中国GIOP治疗指南 CRA指南第二阶段南京会议参加人员(20人) 27 徐苓北京协和医院妇 科 夏维波北京协和医院内分泌科 翟所迪北京大学第三医院临床药物研究中心药剂科 邢昌赢江苏省人民医院肾内科 袁伟杰上海市第一人民医院肾内科 栗占国北大人民医院风湿科 张奉春北京协和医院风湿科 孙凌云南京鼓楼医院风湿科 邹和建上海华山医院风湿科 王国春中日友好医院风湿科 張學武北大人民医院风湿科 古洁若广州中山大学附属第三医院风湿科 朱 平西安第四军医大学西京医院风湿科 赵 岩北京协和医院风湿科 刘湘源北京大学第三医院风湿科 胡大伟上海交通大学附属仁济医院风湿科 赵东宝第二军医大学附属长海医院风湿科 蒋 颖北京协和医院风湿科 黄向阳四川大学华西医院风湿科 周惠琼中日友好医院风湿科 1515人人 5 5人人 9 9人人 6 6人人 专家们形成的8条共识 对长期使用GC治疗的患者在使用GC前及治疗过程中，建议定期行骨密度检测及骨质疏松和骨 折的风险评估 GC无安全剂量，任何剂量的GC都可能诱导骨质疏松。建议在尽量控制病情的前提下，尽可能 减少GC使用剂量和时间 对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议给予生活方式的干预，包括 戒烟、避免过量饮酒、适当接受阳光照射、适量运动和防止跌倒 对于预期使用GC超过3个月的患者，无论使用GC量的多少，建议开始同时给予补充钙剂和普 通或活性维生素D 对于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在任一项骨折风险因素（见注释）或用骨折风险预测 简易工具(FRAX)评估为低骨折风险，使用GC量7.5mg/d且超过3个月，推荐给予调整生活方式、 补充钙剂和普通或活性维生素D，并加用双膦酸盐治疗 对于服用GC前无骨质疏松的患者，若存在两项或两项以上骨折风险因素（如用FRAX评估为中 或高骨折风险），无论GC使用任何剂量及时间，建议调整生活方式、补充钙剂和普通或活性维生 素D，并加用双膦酸盐治疗 对于使用GC前已有骨量减少、骨质疏松和/或脆性骨折的患者，在排除继发因素后，建议按原 发性骨质疏松的治疗原则进行规范治疗 在GIOP治疗用药过程中，除定期监测骨密度外，推荐监测药物可能出现的不良反应并作相应 处理 28 中国版GIOP 诊疗路线图 有1项以上风险 因素或FRAX评 估为低骨折风险 GC18 years Non- hypertensive 0 25 50 75 100 125 150 (nmol/L) 心血管疾病 In Heart Failure Myocardium contains VDR and calcitriol-dependant Ca binding protein Calcitriol can correct impaired contractility that is observed in an artificially low vitamin d environment In Overall Cardiovascular Risk From the Framingham Offspring cohort, 25 (OH) Vitamin D levels were measured and followed prospectively 2x increased risk of 1st CV event with 25OHD level 15ng/mL, almost, 3x higher among pts with HTN 0 25 50 75 100 125 150 Evidence base Prevention of rickets/osteom alacia reference range “normal” calcium absorption falls/neuromuscular function multiple sclerosis fibromyalgia type I diabetes insulin sensitivity cardiovascular disease periodontal disease various cancers tuberculosis ? (nmol/L) Vitamin D Vitamin D 水平参考值水平参考值 25 (OH) D Level ng/ml nMol/L 缺乏 less than 8 less than 20 不足8-20 20-50 正常20-60 50-150 过高 60-90 150-225 中毒 greater than 90 greater than 225 Copyright 2008 The American Society for Nutrition Yetley EA AJCN 2008;88:558S-564S Vit. D缺乏的流行病学资资料 Doctors=32% (deficient) Medical Students=42% (deficient) African American Women-child Pregnant women= 42% Pregnant women=76% (insufficient) Young Girls= 48% (deficient) Elderly= 80% (insufficient) Obese= 80% (insufficient) Vit. D缺乏的流行病学资资料 可能的原因? Location, latitude Sunscreen Skin pigmentation -reason for health care disparity? Clothes covering skin Uniforms?, Burqas? Aging skin Ozone in atmosphere Lack of adequate dietary sources Vitamin D 换算(units) Micrograms 1 mcg 10 mcg * 250 mcg 1.25mg 2.5 mg 7.5 mg Units 40 units 400 units * 10 000 units 50 000 units 100 000 units 300 000 units * Ad Cal D3 and Calcichew D3 Forte Vitamin D 剂量 150 IU raises 25(OH)D 1 2.5 nmol/L 1000 IU raises 25(OH)D 17 nmol/L 1500 IU raises 25(OH)D 25 nmol/L 2000 IU raises 25(OH)D 33 nmol/L 临床推荐 Baseline values Dose 62-80 nmol/L 1,000 IU/daily 37-62 nmol/L 2,000 IU/daily 37nmol/L 3,000 IU/daily 会不会维生素D中毒？ 健康成人补充 5,00010,000 IU/d 持 续45 月没有升高血钙和尿钙水平 我国制定维生素D可耐受最高摄入量 为20g（800IU)。 阿法迪三- 与骨化三醇的比较 阿法迪三骨化三醇 化学结构1(OH)D31,25(OH)2D3 血D激素水平持续、平稳持续时间短、脉冲式 骨组织中浓度高低 高钙血症发生率低高 每盒零售价和治疗天数 51元 （ 0.25ugX20#) =10天 78元 （ 1ugX10#） =10天 67元 (0.25ugX10#) =5天 日均费用5.1-7.8元13.4元 小时 08001200160020002400040008001200 服用骨化三醇 服用阿法迪三 血浆D激素水平 Ogata E. Bone and Mineral 1990;9:229-232. 阿法迪三形成的D激素（1,25（OH)2D3）水平更持续、稳定 阿法迪三服用后经生理作用转化为D激素，体内D激素更持续、稳定 骨化三醇本身就是D激素，D激素直接进入血循环，体内D激素水平呈脉 冲式，不稳定。容易引起血钙波动和中毒 毒性阈值 治疗阈值 Elizabeth S, et al.N Engl J Med,2004,35:767-776 Gallagher JC, et al.J Clin Endocrinal Metab,2001,86:3618-28 Gorai I, et al.