在合理使用抗生素中的意义ppt课件

PK/PD在合理使用 抗生素中的意义 浙江大学医学院附属第一医院 俞云松 1 抗菌药物选择压力 2 3 青霉素G 青霉素类 半合成 耐酶 广谱 复合青霉素 一代:头孢唑啉 -内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、他啶 四代:头孢吡肟 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯类:泰能 -内酰胺类 单环类:氨曲能 氧头孢烯类 4 5 Respiratory Agents Moxifloxacin Gatifloxacin Grepafloxacin* Sparfloxacin* Gemifloxacin Quinolone Generations Adapted from Andersson MI, MacGowan AP. J Antimicrob Chemother. 2003;51(suppl S1):1-11. * Withdrawn from market Gram-negative Systemics Broad-spectrum Systemics Ciprofloxacin Ofloxacin Trovafloxacin* Temafloxacin* Levofloxacin 19601994TODAY Nalidixic Acid Cinoxacin Norfloxacin Urinary Agents 6 7 其它抗菌药物 n磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合 成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。 n万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，对G-菌无 效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。 n替考拉宁（他格适）：新的糖肽类抗生素，半衰期长 （27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。 n利奈唑胺 8 其它抗菌药物 n四环素类：四环素、多西环素、米诺环 素等 n林可霉素类：林可霉素、克林霉素等 n多粘菌素类：多粘菌素B 9 Amphotericin B (1958) Griseofulvin Nystatin 5-FC Miconazole Ketoconazole Fluconazole Itraconazole L-AmB ABCD ABLC Voricon Posacon XMP Sordarins Caspofungin Micafun Ravucon Anidulafungin 抗真菌药物 10 革兰阳性菌 革兰阴性菌 细菌分类、命名及药敏报告 革兰染色：丹麦Christain Gram(1884) 11 区分酵母样或霉样两大类菌 12 13 金葡菌耐药性的发展历程 S. aureus Penicillin-resistant S. aureus Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) Penicillin Methicillin Vancomycin-resistant enterococcus (VRE) Vancomycin (glycopeptide)- Intermediate-Resistant S. Aureus （VISA、GISA） Vancomycin- Resistant S. Aureus （VRSA） Vancomycin 19401960s 1990s 1996 Superbugs 2002 14 氨基糖苷类抗生素诱导耐药性 例数治疗疗初 期病原菌 耐药药率 治疗过疗过 程中病原 菌耐药药 率 氨基糖苷 类类抗生 素 8901 第三代 头孢头孢 菌 素 31019 15 来自W.H.O 的警告 由于耐药菌株的不断增加，抗生由于耐药菌株的不断增加，抗生 素正在失去它们的临床效应。素正在失去它们的临床效应。 在发达国家无效抗生素的使用以及在发达国家无效抗生素的使用以及 在发展中国家小剂量的使用抗生素在发展中国家小剂量的使用抗生素 终终 将导致耐药菌株的不断增长。将导致耐药菌株的不断增长。 ( Reuters Health Information Sept.12, 2001） 16 抗生素疗效的评价 1. 1. 临床疗效：即临床治愈率临床疗效：即临床治愈率/ /有效率。有效率。 2. 2. 病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清 除。与抗菌药物的最低抑菌度（除。与抗菌药物的最低抑菌度（MICMIC）和和 给药方案有关。给药方案有关。 n n 目前认为病原菌的清除率更为重要，目前认为病原菌的清除率更为重要， n n 感染部位病原菌不能清除，有可能造成感感染部位病原菌不能清除，有可能造成感 染的迁延、复发和耐药菌株的产生。染的迁延、复发和耐药菌株的产生。 17 n n 根据根据PK/PDPK/PD原理制定给药方案，可以达到更原理制定给药方案，可以达到更 有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；有效的清除病原菌，提高临床治疗效果； n n 防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性 大量研究显示： 18 抗菌药物的药代动力学 n抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收 、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同 生理病理状态下对这一动力过程的影响。 n抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的 致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是 否可达有效浓度的重要因素。 19 时间 浓 度 静态的方法用于评价抗生素的体内活性并非完全适当 V 20 评价抗菌药物治疗作用的PK参数 nPeak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （ peak serum (plasma）concentration） nCmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration） ntmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（ time after doing at which maximum plasma concentration is reached） nT1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug） nAUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve） nVd L：表观分布容积（apparent volume of distribution ） 21 评价抗菌药物治疗作用的PD参数 nMIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC range nMBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve nMPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration ） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC 与MPC之间的浓度范围 22 评价抗菌药物PK/PD相关参数 nAUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值 nPeak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MIC nCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值 nTimeMIC(TMIC) （1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维 持时间，用小时表示 （2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占 给药间隔时间的百分率（%） 23 PK / PD parameters （ （g/mLg/mL） ） CmaxCmax MICMIC Time above MICTime above MIC CmaxCmax / MIC / MIC AUC / MICAUC / MIC AUCAUC BCBC 24 根据抗菌药物PK，PD特点，抗 菌药物大致可分为两大类 n浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents n时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents 25 抗生素疗效的PK/PD参数 n时间依赖性 血药浓度高于MIC的时间 n浓度依赖性 峰值浓度 (Cmax)/MIC AUC/MIC (AUIC) 26 n抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌 浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系 并不密切。 n当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便 达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应 也不再增加。 n对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床 疗效。 时间依赖性抗生素 27 时间依赖性抗菌药物 n-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳 青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗 生素如万古霉素，及林可霉素类 n评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC 即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时 间的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示 ， %timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果 %timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意 28 %TMIC的临界值 Craig WA. Clin Infect Craig WA. Clin Infect DisDis, 1998, 26: 1-12 , 1998, 26: 1-12 不同抗生素临界值不同 抑菌效应杀菌效应 青霉素类30%50% 头孢菌素3540%6070% 碳青霉烯类20-30%40-50% 29 TMIC与疗效的关系 n对于-内酰胺类药物，内酰胺类药物， %TMICTMIC的时间达的时间达 到到40-50%40-50%，细菌的清除率可达，细菌的清除率可达85%85%以上。以上。 n n 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链 球菌肺炎，球菌肺炎， %TMIC%TMIC的时间达到的时间达到40-50%40-50% ，动物的存活率可达，动物的存活率可达90-100%90-100%。 CralgCralg WA. WA. DlagnDlagn MicrobiolMicrobiol Infection Infection DisDis 1996,25: 213-217 1996,25: 213-217 30 PK / PD parameters （ （g/mLg/mL） ） CmaxCmax MICMIC Time above MICTime above MIC BCBC MICMIC升高：升高： 时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短 31 MIC对抗生素PD的影响 n n MICMIC升高：升高： n n 浓度依赖性抗生素：浓度依赖性抗生素： C Cmax max/ MIC / MIC AUC AUC 0-24h 0-24h/ MIC / MIC 明显降低明显降低 32 图6 静脉给予美平或亚胺培南1g后 血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系 S. Rangar Norrby, et al. 世界医学杂志. 1998; 2(7): 59-62. 铜绿假单胞菌 铜绿假单胞菌 阴沟肠杆菌 阴沟肠杆菌 流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌 流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌 大肠杆菌 肺炎克雷白杆菌 大肠杆菌 肺炎克雷白杆菌 美平 亚胺培南 小时小时 浓度 浓度 g/mlg/ml 33 美平0.5g q8h, iv 60min, 药时曲线 住友制药内部资料 34 美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌 的TimeMIC(%) 李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期 MIC90 (mg/L)Time above MIC (h) TimeMIC (%) 铜绿铜绿 假单单胞菌(268)23.3h41.5% 不动动杆菌属(211)14.3h54% 大肠肠埃希菌(365)0.0318h100% 肺炎克雷伯菌(244)0.0318h100% 阴沟肠肠杆菌(96)0.256.3h79% 35 美平1g, q12h, iv 60min药时曲线 住友制药内部资料 36 美平1g, q12h, iv 60min对不同细菌 的TimeMIC(%) MIC90 (mg/L)Time above MIC (h)TimeMIC (%) 铜绿铜绿 假单单胞菌(268)24.3h35.9% 不动动杆菌属(211)15.3h44.3% 大肠肠埃希菌(365)0.03110.3h85.8% 肺炎克雷伯菌(244)0.03110.3h85.8% 阴沟肠肠杆菌(96)0.257.3h60.9% 李家泰，中华医学杂志2003年，第83卷第12期 37 美平0.5g q8h, iv 60min, 对不同细菌的 TimeMIC(%) 2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测 MIC90 (mg/L) Time above MIC （h) TimeMIC (%) 铜绿铜绿 假单单胞菌（123）8 1.5h18.8% 鲍鲍曼不动动（88）4 2.4h29.6% 美平1g, q12h, iv 60min对不同细菌的 TimeMIC(%) MIC90 (mg/L) Time above MIC (h) TimeMIC (%) 铜绿铜绿 假单单胞菌（123）82. 4h19.8% 鲍鲍曼不动动（88）43.3h27.6% 38 美平对细菌MIC=4mg/L时的 %TMIC 给药给药 方案Time above MIC（h ） TimeMIC (%) 0.5g q6h, iv 60min2.4h39.8% 1.0g q8h, iv 60min3.3h41.5% 1g, q8h, iv2h3.9h48.3% 2g, q12, iv2h4.9h40.6% *2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测 39 对于MIC值达到8mg/L以上的致病菌，如 铜绿假单胞菌, 美平可采用以下给药方案 给药给药 方案Time above MIC (h)% TMIC 2g, q8h, iv 1h3.341.5% 美平2g, q8h, iv 1h药时曲线 40 如何将PK/PD应用于临床? n252-pats with CAI nSerum CrMIC distribution%TMIC distribution and Determining the the probability of probability of target attainmenttarget attainment MEPM MIC distribution against E. coli MPEM blood concentration trend Dose 1000mg: By each dosage 44 Vd（Volume of distribution） Log-gaussion distribution 22.002.98 %TMIC = ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI) MIC Custom distribution f（Fraction unbound） Unique distribution 2-5 (95-98%) CL（Clearance） Log-gaussion distribution 14.881.54 Kuti JL, et al:J Clin Pharmacol, 43, 1116-1123, 2003 Dose 500mg1000mg DI（Dosing Interval） 12hr,8hr,6hr Crystal Ball 2000 45 蒙特卡洛模型 n根据抗菌药物血药浓度变化和细菌MIC分布 的总集数据，用计算机对1000例-10000例 的血药浓度变化及MIC进行模拟，并将它们 各种组合，计算获得抗菌药物有效性的条 件 n获得%TMIC达到30%或50%的概率，对药物 及其给药方法的有效性进行定量评价。 n无论血药浓度变化，还是细菌MIC值变化， 各病例都显示不同数值的分布集合，因此 根据分布情况，更准确地预测疗效 46 MEPM : MEPM : P.aeruginosaP.aeruginosa 500mg q12h500mg q12h iv 30miniv 30min Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005 47 MEPMMEPM : : P.aeruginosaP.aeruginosa 500mg q12h500mg q12h vsvs 1000mg q12h1000mg q12h Iv 30minIv 30min Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005 48 MEPM : MEPM : P.aeruginosaP.aeruginosa 1000mg q12h1000mg q12h vsvs 500mg q8h500mg q8h Iv 30minIv 30min Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005 49 MEPM: MEPM: P.aeruginosaP.aeruginosa 500mg q12h500mg q12h vsvs 1000mg q12h1000mg q12h vsvs 500mg q8h500mg q8h iv 30min Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005 50 %TMIC的最大化 n增加每次给药量 n增加每日给药次数 n延长点滴时间 或持续给药 u 选择充足的用量：安全性高的药物 u 选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物 51 n增加剂量可增加%TMIC n效果费用比-不是首先推荐的方法 n-内酰胺药的每次给药量加倍 nCmax大幅度提高 n但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的 延长而有所增加 A. 增加给药剂量 52 A,增加每次给药量 n通过增加每次给药量可增加%TMIC n效果费用比上-不是首先推荐的方法 。 -内酰胺药的每次给药量加倍的情况下 ，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高， 但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而 有所增加。 53 B,增加每日给药次数 n增加每日给药次数是使%TMIC最大化的 更高效率的方法。 54 美平0.5g, q6h与1g, q8h给药时的临床效果比较 MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h %TMIC 43.91% 45.77%治疗结果美 平P值 0.5g, q6h （36例） 1g, q8h （39例） 体温正常化所需时间时间 的中值值，日3.03.00.476 白血球正常化所需时间时间 的中值值，日4.04.50.927 临临床有效率（%）28（78）32（82）0.862 不良事件出现现率（%）1（2.8）1（2.6）1.000 Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70. 55 美平0.5g, q6h与1g, q8h给药时 n 两种给药方法的%TMIC 同等，说明用低剂量 多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。 n 5000例回顾性地比较研究表明：对包括铜绿假 单胞菌在内的各种感染， 0.5g, q6h在整个治疗 期 美平的总给药量较少（13g vs 18g；p 0.05） 但有效率与1g, q8h相同 Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2004;61(12): 1264-70. 56 美平和亚胺培南0.5g, q6h给药时得到%T MIC 为30%、50%、100%的Target Attainment%（TA%） Kuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2004: 24(1): 8-15. 细细菌 30% TMIC50% TMIC100% TMIC MEPMIPMMEPMIPMMEPMIPM 大肠肠杆菌10010010010010094 肺炎克雷白氏杆菌100100991009991 阴沟肠肠杆菌1001001001009571 粘质质沙雷菌999999999757 鲍鲍氏不动动杆菌838979883160 铜绿铜绿 假单单胞菌939287874727 MEPM=美平；IPM=亚胺培南 57 n结果表明，TA 30%、50%，美平和亚胺 培南对所有的细菌都同等，但TA 100%， 对肠内细菌科和铜绿假单胞菌，美平比亚 胺培南的数值更高。疗效相似。为了使 %TMIC最大化，并抑制耐药性菌的出 现，应该选择TA 100%更高的美平？。 美平和亚胺培南0.5g, q6h给药时得到%T MIC 为30%、50%、100%的Target Attainment%（TA%） 58 DrusanoDrusano GL. Clin Infect GL. Clin Infect DisDis, 2003, 36(S1):42-50, 2003, 36(S1):42-50 Infusion time Dose 0.5g1.0g2g 0.572.582.589.4 176.085.191.2 282.689.194.4 387.993.496.7 2000 subject 8096-isolate meropenem Pseudomonas aeruginosa MIC database Meropenem 0.5-1-2g q8h Maximal cell kill (TMIC 40%) C,延长点滴时间或持续给药 59 美平500mg点滴30分钟或3小时时的血药浓度 100.0 10.0 1.0 MIC g/mL 30分钟点滴 3小时点滴 TMIC增加30 Dandekar, P.K., et al. Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 60 美平1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴 给药时的40%TMIC达到概率 %（TA%） 达到TMIC的概率%（TA%） 点滴时间时间 （小时时） 0.51.02.03.0 甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4 肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6 阴沟肠肠杆菌98.298.799.599.7 粘质质沙雷菌97.398.098.599.3 鲍鲍氏不动动杆菌83.185.889.993.7 铜绿铜绿 假单单胞菌82.585.189.193.4 Drusano G. Unpublished. 经许可使用 61 获得美平%TMIC 达到40%的TA% 1g, q8h, 0.5、1、2或3小时点滴 n甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌 （MSSA） n肺炎克雷白氏杆菌 n阴沟肠杆菌 n粘质沙雷菌 n鲍氏不动杆菌 n铜绿假单胞菌 各给药方 法均同等 3小时点滴给药有 显著性优势 对铜绿假单胞菌美平1g，点滴0.5或3小时给药时的TA% 分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临 床有效率的差异。 62 D.改变给药方法-克服细菌耐药的限制 nFor the treatment of infections caused by pathogens with intermediate resistance, a 3-h infusion of 2 g of meropenem every 8 h can provide concentrations in serum above the MIC of 16 microg/ml for almost 60% of an 8-h interval. 美罗培南对VAP3h iv的药效学 Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1337-9. 9例VAP患者 MIC=16mg/L%TMIC 2g, q8h,点滴3h 57.89% 24.26%, 63 美平3小时点滴给药有效的临床病例 2g, q8h, 3h点滴%TMIC MDR洋葱伯克雷尔德氏40% 100 10 1 MIC=16g/mL g/mL Kuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2004; 24(11):1641-5. 64 给 药 方 案 改 变 药 效 学 Pharmacodynamic Evaluation of Extending the Administration Time of Meropenem using a Monte Carlo Simulation Lomaestro BM, et al. AAC 2005,49:461463 65 n对美平的MIC为8g/mL及16g/mL的中 介和耐药株也能够治疗 n增加%TMIC，使PD最大化的有效手段 n提高效果费用比 延长点滴时间 66 OPTAMA The Optimizing Pharmacodynamic Target Attainment using the MYSTIC n北美、南美、北欧、南欧和东欧 n根据各地区的抗菌药敏感性数据和药代动力学数 据，使用蒙特卡洛模拟，作为对感染症经验治疗 时选择决定最佳的抗菌药及给药方法的工具 n大肠杆菌、肺炎克雷白氏杆菌、鲍氏不动杆菌和 铜绿假单胞菌 nMIC分布来自2002年MYSTIC（Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection) Kuti, JL., et al. Antimicrob Agents Chemother, 2004; 48(7):2464-70. 67 抗菌药对各种细菌达到40%TMIC 的概率（TA%） Kuti, JL., et al. Antimicrob Agents Chemother, 2004; 48(7):2464-70. 抗菌药 TA（%） 大肠 杆菌 肺炎克雷白 氏杆菌 鲍氏不动 杆菌 铜绿假 单胞菌 美平 1g q8h1001008891 亚胺培南 1g q8h100999289 敏感性数据引自MYSTIC 2002 68 对铜绿假单胞菌的抗菌药敏感性达 到40%TMIC 的概率（TA%） Kuti, J.L., et al. Antimicrob Agents Chemother, 2004; 48(7):2464-70. 抗菌药与给药方法 敏感性率 (临界点) TA(Target attainment)% 美平 1g q8h92(4g/mL)91 亚胺培南 0.5g q6h87(4g/mL)88 敏感性数据引自MYSTIC 2002 69 对院内肺炎致病菌的达到各 %TMIC 的概率（TA%） %TMIC2030405060708090100 抗菌药各%TMIC 的TA% 美平 1g q8h 98.297.997.897.396.193.890.785.678.2 亚胺培南 1g q8h 99.898.798.497.695.490.483.275.567.3 70 碳青霉烯治疗院内肺炎的致病菌的有效性 n研究北美几家医院中的NP的所有致病菌 n抗菌药PD: %TMIC 碳青霉烯药为40% 头孢菌素药为6070% 青霉素药为50% AUC/MIC新喹诺酮类125 nTA% 美罗培南1g q8h或亚胺培南1g q8h TA%为98% 头孢他啶 1g q8h 2g q8h的TA%为4957%和 6378% 头孢吡肟 1g q12h 2g q12h的TA%为7091% 哌拉西林/三唑巴坦 4.5g q8h的TA%为92% n院内肺炎致病菌，碳青霉烯获得最优异的TA%，有 望得到更高的有效性 71 MIC50 MIC90 0.032 0.12 MIC50 MIC90 0.1251 肠杆菌科 72 某先生，男，72岁，前列腺穿刺术后，出现发热， 血白细胞增高。 送血培养，给头孢曲松2.0 BID 给药后第四天出现烦躁，意识不清，颈抵抗，腰穿 ，脑脊液中白细胞增高，中性分类增高。 诊断：败血症 化脓性脑膜炎 血培养：大肠埃希菌（ESBL） 治疗用何种抗菌药物？ 73 药代动力学的特点保证其每天用药一次 100 90 60 40 20 10 8 6 4 2 1.6 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0481224 时间(小时) MIC90 金黄色葡萄球菌 MIC90 表皮葡萄球菌 粪肠球菌 替考拉宁血清浓度(g/ml) 3 mg/kg IV 6 mg/kg IV 3 mg/kg IM N=6 健康者 Verbist L, Tjandramaga B, et al. Antimicrob Agents Chemother 1984; 26 (6):881-886. 74 每次注射量每次注射量: 6 : 6 mg/kgmg/kg（400400mg)mg) 前前 3 3 剂剂 * * 每每1212小时用药小时用药 1 1 次次 , , 以后每以后每2424小时用药小时用药 1 1 次次 * * 包括包括金葡菌心内膜炎等金葡菌心内膜炎等 * * 必要时可在下一次用药前测定血药浓度必要时可在下一次用药前测定血药浓度 D1D1 D2 D2 D3 D3 D4 D4 D5. D5. T T0 0 T T12 12 T T24 24 T T48 48 T T72 72 T T96 96 6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg6 mg / kg 测定测定* IV IV 负荷剂量负荷剂量 * *IV IV 或或 IMIM治疗治疗 成年人: 简单灵活的给药方案 可使血清谷浓度 10mg/L 他格适现行产品说明书75 肾功能损害情况下的剂量调整 n剂量调整从治疗的第4天开始 n对于严重感染，血清的谷浓度不应低于10 mg/L 肌酐清除率剂量调整 40-60 ml/min 正常剂量的1/2，q24h或正常剂量，隔天一次 MIC p增加药物剂量 p缩短给药间隔/增加给药频率 p延长点滴时间 或持续给药 n改变给药方法, 有助于克服细菌耐药的限制