hla-ⅱ类基因多态性与原发性高血压的研究进展(1)

HLA-HLA-类基因多态性与原发性高血压的类基因多态性与原发性高血压的 研究进展研究进展(1)(1) 【关键词】HLA；原发性高血压；等位基因；左室肥厚 摘要高血压病是威胁我国成人健康的最常见 疾病之一，本文综述近年原发性高血压及其左室肥厚与 HLA-类基因相关性研究方面的进展。 关键词HLA；原发性高血压；等位基因；左室肥厚 HLA- allelespolymorphismandessentialhypertension Abstract Essentialhypertensionisoneofthemostcommonlydiseases whichthreatensadultsarticlereviewsrecentassociatio nresearchesamonginessentialhypertension，leftventri cularhypertrophyandHLA-alleles. Keywords HLA；essentialhypertension；leftventricularhypertro phy；gene 人类白细胞抗原又称人类主要组织相容性复合体，它 由一组具有高度多态性和连锁不均衡性的基因群体构成， 其研究主要应用于器官移植、免疫应答、法医学、人类学 和疾病相关性等领域。随着分子生物学的发展，HLA 与疾病 相关性的研究从早期主要借助血清学技术并辅以细胞学技 术对 HLA 基因产物进行分型，发展为直接检测等位基因。 因为 HLA 血清学表型相同，DNA 核酸序列不一定相同，所以 从基因本身分析 HLA 的多态性更易揭示疾病的本质。而原 发性高血压（essentialhypertension，EH）是“基因-基 因”与“基因-环境”相互作用的结果，属于多基因多因素 遗传疾病。其发病机制复杂，近年来对高血压病遗传基因 的研究虽然取得了一些重要进展，但远非单基因遗传性高 血压那样清楚1 。研究 HLA 与 EH 的相关性，目的为 EH 分子遗传学机制，预后判断及个体化用药等提供理论依据， 现就近年对 HLA-类基因多态性与 EH 的相关性做一简要的 综述。 1的概述 基因结构 HLA 复合体位于人类 6 号染色体短臂 的区，长 3600kb，约占人类基因组碱基数的%。是一个由一 系列紧密连锁的基因座位所组成最具有多态性的复合遗传 系统。现已识别出 224 个基因座位，128 个为功能性基因， 其中%基因和免疫系统有关，96 个为和假基因。复合 体分为 3 个区，分别为-、-、- 类基因。与疾病相关性研究较多的主要是- 、-类基因，尤其是后者。 HLA-类基因位于复合体最远端，包括 HLA-A、B、C 座位，又称经典基因及其他一些功能未明的基因和假基因。 HLA-A、B、C 基因编码抗原的重连 链，它与受控于第 15 号染色体的轻连 2 微球蛋白以非共价键结合，形成完整 的类分子。类抗原广泛分布于全身有核细胞表面，参 与呈递外来抗原给 CD8 的 T 细胞。 HLA-类基因 HLA-类基因在复合体中位于近着丝点 一端，其结构最为复杂，主要包括- 、和 3 个亚区，每一亚区又包括 2 个或 2 个以上的功能基因座位，目前对这 3 个亚区基因研究得比 较清楚。DP 亚区中 DPB1 和 DPA1 基因位点上的基因分别编 码 DP 和 DP 肽链，二者以非共价键结合组成 HLA-DP 抗 原；DQ 亚区中 DQB1、DQA1 基因位点上的基因分别编码 DQ 和 DQ 肽链，二者以非共价键结合组成 HLA-DQ 抗原； DQA1 和 DQB1 基因均具有高度多态性，已被正式命名的 DQA1 等位基因有 28 个，DQB1 等位基因 59 个。DR 亚区中 DRA 和 DRB1 基因位点上的基因分别编码 DR 和 DR 肽链， 二者以非共价键结合组成 HLA-DR 抗原；DRB1 等位基因已达 383 个，是类区域中多态性最丰富的基因，其余基因均为 伪基因。HLA-DP、DQ、DR 抗原统称 HLA-类抗原。其主要 功能是将经过处理的抗原肽递呈给 CD4 的 T 淋巴细胞，引 起免疫应答2 。 HLA 基因多态性 HLA 区域结构具有以下特点3：是 免疫功能相关基因最集中、最多的区域，128 个为功能性基 因产物中%具有免疫功能，参与机体的免疫应答；是基因密 度最高的区域，平均 16kb 就有一个基因；是多态性最丰富 的一个区域；（4）是与疾病相关最为密切的一个区域。其 中最显著的特点就是其高度的多态性。1996 年第 12 届国际 组织相容性会议，报道 HLA 复合体包括 100 多个基因座位 共 554 个等位基因系统；1999 年确认的 HLA 等位基因数已 达 1029 个，而到 XX 年初已正式命名的等位基因数目达 1340 个。特别 HLA-类基因更具多态性，表现为：（1） 编码类分子的 链和 链的基因都存在大量的等位基因， 仅 HLA-DRB1 位点就存在 106 个等位基因； 链和 链等 位基因存在顺式配对和反式配对两种形式；存在等位基因 转录变异；（4）启动子和结构基因之间的连锁格局是可变 性4 。因此 HLA 基因的多态性决定了 HLA 抗原分子的多 态性，也就决定了 HLA 系统参与反应的多样性和复杂性。 HLA 是迄今为止发现的人类最具多态性的基因。 2HLA-类基因多态性与 EH HLA 基因多态性是导致个体间免疫应答能力和对疾病易 感性出现差异的主要遗传学原因。许多学者对 HLA 与 EH 进 行了不同层次的研究。1975 年 LowB5等利用淋巴细胞 毒试验给具有家族性高血压和糖尿病病人测定 HLA 抗原型 发现，在 27 例 EH 病人中，41%为 HLA-B8 型，从而开始对 HLA 与 EH 的相关性研究。此后国外许多血清学、基因的相 关研究、家系连锁分析均显示 HLA 抗原特异性或等位基因 与 EH 的易感性相关，但存在种族和地区特异性。 不同人种研究结果不同国外对不同人种研究有不同的 结果。早期利用淋巴细胞毒方法，1981 年 PatelR6等 研究黑色人种，对其中 100 例黑人 EH 患者及 100 例对照者 分析 HLA-A、B 频率分布，结果与正常对照组相比差异无显 著性，说明 HLA-A、B 等位基因与黑色人种可能不相关。 1992 年 Gerbase7等对 89 例巴西高加索 EH 患者利用相 同的方法分析 HLA-A、B、DR 是否是遗传易感性标记，结果 发现 HLA-DR4 基因频率高于对照组，证明其可能是该白色 人种 EH 的易感基因。1998 年 MGerbase8等研究患有恶 性 EH 的 33 例白色及黑白混血的巴西人中 HLA 抗原的分布， 发现与 HLA-DR3 与黑白混血的巴西人的恶性 EH 相关。 不同地区不同人群研究结果不同随着分子生物学的发 展，对 HLA 进行基因分型，不同地区不同人群与 EH 有关的 HLA 等位基因也不尽相同。VidanJerasB 等9对斯洛文 尼亚人研究 HLA 等位基因是否对 EH 发病机制有影响，发现 HLA-DRB1*0101/2DQB1*0501/2DQA1*0102 等位基因可能增加 EH 患病风险，可能是 EH 的易感基因，而 HLA- DRB1*1601/2DQB1*0502DQA1*0102 or DRB3*等位基因可能 降低此风险，可能是保护基因。XX 年 JMZabay 等10对 西班牙某小岛的同种族人群研究，采用 PCR 基因分型技术 对 110 例 EH 患者，107 例正常对照者进行 HLA-B、DRB 等位 基因分型及测定肺炎衣原体产生的抗体 IgG 的血清含量， 结果 HLA-DRB3*0202 与 EH 呈显著正相关（OR=，P=） ；HLA- DRB4*01 与 EH 呈显著负相关（OR=，P=）说明 HLA- DRB3*0202 可能是该地域该人种 EH 的易感基因。HLA- DRB4*01 可能是抵抗基因。另一方面 EH 与 HLA 关联性也有 阴性的报道。XXGu11等对比利时人采用 PCR-SSO 基因 分型技术对 120 例 EH