从药物机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略

从内分泌药物作用机制看 晚期乳腺癌内分泌治疗策略 安徽省肿肿瘤医院 胡长长路 2016.11.6 今年10月8日上午欧洲肿瘤内科学会（ ESMO）年会晚期乳腺癌专场 ，报道了 FALCON研究。该研究为一项全球范围的 期随机、双盲、多中心临床试验 ，头对头 地 比较了氟维司群500 mg与阿那曲唑用于绝 经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治 疗的疗效和安全性， 从FALCON研究说起 该研究纳入462例经病理学证实 的雌激素 受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性的 局部晚期或转移性乳腺癌患者，入组患者既往 均未接受过内分泌治疗，但允许患者接受一线 化疗。 主要研究终点为无进展生存期（PFS）。 次要研究终点为总 生存期（OS）、客观缓 解 率（ORR）、缓解持续时间 （DoR）、临床获 益率（CBR）、临床获益持续时间 （DoCB） 、患者生活质量和安全性等。 结果显示： 中位随访25个月后，与阿那曲唑治疗组 相比 ，氟维司群能够显 著改善患者PFS（图1）， 16.6个月对13.8个月，风险 比（HR）为0.797（ 95%置信区间为 0.6370.999），P=0.0486。 次要研究终点中，氟维司群一线治疗的客观 缓解率（ORR）达到46.1%，临床获益率（CBR ）达到78.3%。而在中位随访25个月时，总生存 事件仍不充足，目前成熟度仅为 31%。 接受氟维司群和阿那曲唑的两组患者PFS曲线 亚组 分析中无内脏转 移患者接受不同治疗后PFS曲线 安全性分析结果显示，氟维司群和阿那曲 唑内分泌治疗对 患者生活质量的影响基本无差 异，最常见的不良反应为 关节痛和潮热。 研究结果证实 ，对对于既往未接受内分泌治 疗疗的绝经绝经 后激素受体阳性的局晚期或转转移性乳 腺癌，氟维维司群一线线内分泌治疗较疗较 阿那曲唑唑具 有更强的疗疗效。 雌激素、雄激素 1977年 FDA批准他莫昔芬上市 1981年 第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特用于治疗BC 1984年 甲地孕酮用于治疗BC 1990年 戈舍瑞林（诺雷得）用于治疗晚期BC 1995年 非类固醇类芳香化酶抑制剂阿那曲唑 上市 2000年 固醇类芳香化酶依西美坦上市 2002年 FDA批准氟维司群用于治疗转移性BC 需要指出，乳腺癌患者卵巢切除是最早的乳腺癌内 分泌治疗。 BC内分泌药物治疗历史 雌激素受体结构及作用机理 内分泌药物作用机制 晚期乳腺癌内分泌治疗策略 目录 雌激素受体是细胞内的一种糖蛋白，它 对雌激素具有特殊的亲和力，它能选择 性结 合雌激素而形成一大分子蛋白，即雌激素受 体蛋白。 雌激素受体是什么？ 雌激素受体结构及作用机理 通过磷酸化调节 E2-已调节 (构象改变) 在雌激素反应部位与DNA相互作用 AF1LBDAF2 ER结构 1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015. 配体结结合域(ligand binding domain, LBD) 非配体依赖赖的的转录转录 激活区(ligand independent activation function 1, AF-1) 依赖赖配体的转录转录 激活区(ligand dependent activation function 2, AF-2) ER AF2 AF1 E 雌二醇 Co-activator 2 ERE AF1 E E AF2 AF2 AF1 共活化因子1 RNA- Poly I 转录转录 Co- Repressor 2 Co- Repressor 1 AF1 E E AF2 AF2 AF1 HSP90 雌激素受体结构及作用机理 1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015. 热休克蛋白(heat shock protein, HSP) 雌激素受体结构及作用机理 内分泌药物作用机制 晚期乳腺癌内分泌治疗策略 目录 1、抑制雌激素的形成 绝经 前的患者： 通过GnRH激动剂 下调LHRH受体，从而抑 制卵巢分泌雌激素。 绝经 后的患者： 通过芳香化酶抑制剂（灭活剂、抑制剂） 来抑制雄激素通过芳香化转化为雌激素，从而 降低雌激素水平。 内分泌药物的作用机制 2、抑制雌激素受体。 针对 雌激素受体：主要有他莫西芬（ 1977年FDA批准ABC）为代表的雌激素受体 调节剂 和氟维司群为代表的雌激素受体下调 剂。 内分泌治疗原则 EER ERE ER ER E E E 雌激素 E T 绝经前: GnRH 激动剂动剂 (+/- AI) 绝经后: 芳香化酶抑制剂 SERM 他莫昔芬 SERD 氟维司群 1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015. ER AF2 AF1 他莫昔芬 T AF1 AF2 AF2 AF1 T T ERE AF1 AF2 AF2 AF1 共活化因子1 RNA -Poly I 协同抑制因子 1 T T 转录改变 ER AF2 AF1 氟维司群 F AF1 AF2 F AF1 AF2 F AF1 AF2 F ERE RNA- Poly I AF1 AF2 F 选择性 ER 调节剂 vs 下调剂 (SERD) ER基因转录 拮抗作用 激动作用 部分激动/拮抗作用 Anthony Howell et al. CANCER 2000;89(4):817-825 芳香化酶抑制剂阻断雄激素转换成雌激素 并不直接作用于雌激素或雌激素受体 E ER ERE ER ER E E E 雌激素 E T 绝经前 芳香化酶芳香化酶 抑制剂抑制剂 SERM 他莫昔芬 SERD 氟维司群 促性腺激素促性腺激素 ( (FSHFSH + + LHLH) ) 卵巢卵巢 GnRH GnRH 激动剂激动剂 下调下调LHRH LHRH 受体受体 雄激素雄激素 肾上腺肾上腺 绝经后 F. Lumachi et al. Curr Med Chem. 2011;18(4):513-22 CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2 S6 雌激素受体结构及作用机理 内分泌药物作用机制 晚期乳腺癌内分泌治疗策略 目录 1、起效慢 2、有效者疗效持久 3、毒副反应小，治疗安全，患者生活质量高 4、内分泌药物一旦耐药，若无危急情况。可 换另一种内分泌药物序贯进行 乳腺癌内分泌治疗特点 ER+ 转移性乳腺癌治疗策略 内分泌治疗 化疗 ER+转移性乳腺癌 - 无/局限的内脏转移 - 进展缓慢 - DFI长 -危及生命的内脏转移 -进展迅速 -DFI短 - 难治性 - 快速进展 一线 二线 三线 应答 应答 一线 二线 三线 AI他莫昔芬氟维司群500mg AIMA氟维司群500mg他莫昔芬 他莫昔芬 现在的MBC内分泌治疗 通过磷酸化的 配体非依赖性活化 AF1LBDAF2ER AI耐药：ER配体结合区（LBD）突变，导致ER不依赖于 雌激素而激活，对AI产生耐药 共调节蛋白变化LBD的突变 原发早期转移性乳腺癌晚期转移性乳腺癌 ESR1-突变率 ESR1-突变导致持续激活ER - SERD 比AI 或 SERM更加敏感 Robinson, DR et al. Nature 2013; Jeselsohn et al, CCR 2014 雌激素受体（ ESR1 ） AI互换：NSAI失败后，换用SAI的临床获益率仅30% 无疾病进展时间约3.2-3.7个月 EFECT研究SOFEA研究 对阿那曲唑 或来曲唑耐药 依西美坦(AI) 能有效否？ TTP 3.7个月TTP 3.4个月 依西美坦单药组 ORR仅0.4% Chia S, et al. J Clin Oncol 2008; 26:1664-1670. Johnston SRD, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 98998. Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. 0 依维莫司 + 依西美坦 (E/N=202/485) 安慰剂 + 依西美坦 (E/N=157/239) 依维莫司458398294212144108755134188330 安慰剂2391771097036261614943100 时间(周) 处危险患者数： 01261824303648604254726678 HR = 0.43 (95% CI: 0.350.54) EVE + EXE: 6.9个月 PBO + EXE: 2.8个月 Log rank P 值 = 1.4 x 10 -15 80 60 40 20 100 事件发生率 (%) BOLEMO2主要研究终点 Ligand- dependent Transcription ER ERE ER ER 靶基因 PI3-K Akt MEK MAPK SOS RAS RAF P90RSK P P P P ER EGFR/ HER2 IGFR Proliferation Cell Survival Invasion P P P P P mTOR Adapted from Johnston S. CCR. 2005;11:889S-899S. PP P P 生长长因子 雌激素/他莫昔芬 配体非依赖赖性转录转录 ER MMP mTOR：ER-信号通路及细胞信号网络 Ligand- dependent Transcription ER ERE ER ER 靶基因 PI3-K Akt MEK MAPK SOS RAS RAF P90RSK P P P P ER EGFR/ HER2 IGFR Proliferation Cell Survival Invasion P P P P P mTOR Adapted from Johnston S. CCR. 2005;11:889S-899S. PP P P 配体非依赖赖性 转录转录 ER MMP - 协协同上调调其他受体 - ? 如果构成下游激活效应应 - 集合点 - 阻断PI3K/mTOR 通路 活化 ER-信号通路及细胞信号网络 生长长因子 雌激素/他莫昔芬 0 依维莫司 + 依西美坦 (E/N=202/485) 安慰剂 + 依西美坦 (E/N=157/239) 依维莫司458398294212144108755134188330 安慰剂2391771097036261614943100 时间(周) 处危险患者数： 01261824303648604254726678 HR = 0.43 (95% CI: 0.350.54) EVE + EXE: 6.9个月 PBO + EXE: 2.8个月 Log rank P 值 = 1.4 x 10 -15 80 60 40 20 100 事件发生率 (%) BOLEMO2主要研究终点 Jos Baselga et al. N Engl J Med 2012;366:520-9 BOLERO-2:不良事件 主要毒性:口腔炎, 腹泻, 皮疹,肺炎, 疲乏 PFS亚组分析：依维莫司联合治疗组在 既往接受过治疗的次数越多，获益越大 EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂 Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. 亚组No.HR (95% CI) 依维莫司更好安慰剂更好 既往治疗次数 1 2 3 最近的治疗 AI 抗雌激素 其他 最近治疗的目的 晚期或转移性疾病的姑息性治疗 辅助治疗 既往氟维司群治疗 是 否 既往化疗 是 仅新辅助或辅助治疗 转移性疾病的治疗 (有或无新辅助或辅助治疗) 否 孕激素受体阳性 是 否 118 217 389 532 122 70 586 138 119 605 306 186 232