医学ppt肿瘤药物相关肝损伤及病例分享

肿瘤药物相关肝损伤及病例分享 苏州市吴中人民医院肿瘤血液科 周颐 1.DILI流行病学 2.DILI的诊断及治疗 3.病例分析 药物性肝损伤的流行病学 美国在新英格兰杂志报道： 占住院肝病患者的2%5% 占成人肝病患者的10% 占暴发性肝衰竭的25%-50% Victor J. Navarro, N Engl J Med 2006; 354:731-739 我国 ： 占住院肝病患者的 1%5% 占急性肝炎患者的10% 占暴发性肝炎患者的12.2% 流行病学 在我国肝病中，DILI的发生率仅次于病 毒性肝炎及脂肪性肝病，发生率较高， 但由于临床表现不特异或较隐匿，常常 不能被发现或不能被确诊。 多种药物可以引起DILI,如抗肿瘤的化疗 药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制 剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗 病毒药等。 汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文 共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况 5 Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825829. 最常见的五类药物依次为 1. 抗结核药-31.3% 2. 中草药-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾体抗炎药-7.6% 5. 5. 抗肿瘤药抗肿瘤药-4.7%-4.7% 6 2013年回顾分析38个国 家，6370例肝衰竭患者 结果显示:DILI引起的 ALF的药物中，抗肿瘤药 物位居第2位(11.9%)2 1 Ann Intern Med. 2002;137(12):94754. 2 J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43. 2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因1 DILI定义 DILI（Drug-Induced Liver Injury）：药物 或其代谢产物直接（间接）损伤肝细胞，或诱 发过敏反应所引起的肝脏损伤。 可破坏肝实质细胞和非实质细胞，导致多种多 样的肝脏病理状态，包括急、慢性肝炎、 纤 维化/肝硬化、淤胆、脂肪变、以及肝窦、肝 动/静脉损伤。 DILI发生机制 1中毒性肝损害：某些药物在肝内经过细胞色素P450 作用，代谢转化为一些毒性产物如亲电子基、自由 基和氧基等，它们与蛋白质、核酸和脂质等分子结合 ，干扰细胞代谢，破坏膜的完整性和膜的CaATP酶 系，使细胞内外环境Ca的稳态破坏，最终造成肝细胞 死亡。与药物剂量有关。 2变态反应性肝损害：临床上大多为变态反应性肝损 害，它与药物的剂量无关，主要受机体的致敏状态、 个体遗传差异等影响。药物半抗原与肝的特异蛋白质 结合成为抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞 识别，导致变态反应。 抗肿瘤细胞毒性药物所致的肝细胞损伤 1. 肝细胞坏死：中间毒性产物造成肝细胞坏死；当中间产物与蛋白质结合引起 自身免疫性肝细胞损害。 2.肝细胞脂肪变性：与药物造成肝细胞线粒体损害有关。 3. 胆汁淤积：引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器损伤，或毛细胆管、小胆管 、小叶间胆管的损伤，引起胆管结构破坏、硬化，导致胆汁淤积。 4. 肝血管损伤：不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病，特别大剂量联合化疗 或肝动脉灌注化疗时更易引起。 9 DILI的常见类型 肝损伤类型 （ALT/ULN）：（ALP/ULN） 肝细胞型5 淤胆型2 混合型25 肝损伤分型可分为：1、肝细胞型是指ALT大于2倍正常值，且ALT和ALP 的比值大于5；2、淤胆型是指ALP大于2倍正常值，或者ALT和ALP的比值 小于2；3、混合型肝损伤是指ALT和ALP升高，均大于2倍正常值，且ALT 和ALP比值介于25之间。 药物性肝损伤诊断 时序关系：与DILI发病规律相一致的潜伏期 初次用药后5-90天发病，HC 15天，CS/MIXED 30天 (特 异质反应和慢代谢药物除外) 停药后肝脏生化指标恢复：HC:8天内下降50(高度提示) ，30天内下降50(提示)；CS/MIXED:180天内下降50 (提示) 有肝损伤的报告：药物说明书，或查阅药监部门的信息有报 告 排除其它药物或疾病所致：HBV、脂肪肝、酒精性等 再次用药反应阳性：有相同用药史或再次用药出现2倍酶升 高 符合，或前3项中有2项符合，加上第项，均可确诊DILI 排除诊断 不符合DILI的诊断时序：停药后 15d，CS/MIXED停药 后 30d发现肝损伤 停药后异常肝功能指标不能迅速恢复：HC：ALT峰值 30d内下降90 天 临床随访， 寻找其他肝 损伤的原因 5 90天 疑似DILI 排除其他肝 损相关检查 除外心、肺源性等因素所 致肝损 查HBV指标，阳性查病毒 载量 Bus等查看肝硬化、脂肪 肝及胆道系统 排除肝脏 基础疾病 查看既往有无类似用 药史 再次应用相同的药物 有肝功能指标 异常史 停药观察肝 功能指标 8天内肝功能指标下降50%高度疑似DILI 30天内肝功能指标下降50% 淤胆型肝功能指标180天下 降50% 疑似DILI 诊断DILI 肝功能指标异常见图3；：DILI分型见图3； 停药期间可以使用保肝药物 药物性肝炎诊断标准 2004 DDW Japan DILI的分型分级流程图 确诊或 高度提 示DILI 1、肝细胞型： ALT2ULN、ALP正 常或同期检测 ALT/ALP5 2、胆汁淤积型： ALP2ULN、ALT正常或 同期检测ALT/ALP2ULN， ALT/ALP:2-5 严 重 指 数 分 级 1、轻度：ALT或ALP 血清水平升高，但 TBiL2倍ULN是最重要的 预后指标，其余指标如ASTALTI 、年龄过大等也预 示预后不良（2）。无胆道梗阻和肝细 胞转运蛋白障碍却有肝内 胆汁淤积时，胆红素持续升高意味着 肝细胞坏死严重以至 阻碍胆汁排出途径，提示预后不良。 药物性肝损伤的治疗 1. 立即停用有关药物和可疑药物 2. 促进药物清除和应用解毒剂 3. 抗炎、抗氧化、肝细胞保护剂 4. 免疫抑制剂治疗：强的松 适应症:急性重型药物性肝病 超敏反应所致肝病 慢性自身免疫性肝损害 5. 肝功能衰竭的治疗：人工肝、肝移植 17 护肝治疗用药 还原型谷胱苷肽 硫普罗宁 膜保护剂 退黄药 腺苷蛋氨酸 熊去氧胆酸 中药退黄剂 降酶药 联苯双酯及其衍生物 五味子、垂盆草制剂 解毒剂 抗炎保肝药 甘草酸制剂 多烯磷脂酰胆碱 病例分享 徐某某，女性，55岁。 2012-12-17因腰背痛至本院查腹部MRI示：胰 头及钩突乏血供占位并体尾部胰管扩张。 12-26在苏大附一院行“胰十二指肠切除术”，术 后病理示：（胰腺头部）中分化腺癌，未累及 胃及十二指肠，胃肠切端未见癌累及，胰腺周 围及胃肠周围淋巴结未见癌累及（0/12）。诊 断:胰腺癌术后（pT2N0M0,IB期） 2013-01-20复查CT：胰头癌术后改变， 肝脏未见转移。生化肝功能正常， CA199：51.24u/ml，乙肝二对半：HbsAb 阳性，余阴性。 2013-01-24:吉西他滨1.4d1、8、15化疗， 化疗后有I消化道反应，II骨髓抑制，肝 功能正常。 2013-02-19复查CA199：126.02u/ml升高，复查 PET-CT未见肿瘤复发转移。 02-21：ALT/AST:137.9/71.1u/l,TB、AKP正常 ，GGT81.3u/l予天晴甘美联合易善复治疗。 02-23：ALT/AST：97.2/63.8u/l，GGT：65.9u/l 02-24予泽菲1.2d1、8+替吉奥40mg Bid d1-14化 疗。 03-11：ALT/AST：155.3/60.7u/l，还原型 谷胱甘肽。 03-14 ：ALT/AST：247/180.3u/l，复查腹 部CT提示胰头癌术后改变，脂肪肝。 03-20：ALT/AST：357.2/171.8u/l，GGT ：62.6u/l，加用联苯双酯50mgtid 03-25：ALT/AST：82.3/35u/l， GGT： 52.4u/l，CA199:54.81u/ml。 04-17在外院行泽菲+艾恒方案姑息化疗1次。 2013-05-14复查CA199 138.04U/ml，上升趋势 ，2013-05-16行PET-CT示：左肾上腺增大，余 未见明显葡萄糖代谢增高。 2013-05-15起在我科行“泽菲 1.4d1d8+替吉奥 40mg bid d1-14”化疗四周期，末次化疗时间： 2013-07-08。 2013-08-08查CT示胰腺癌术后复发可能。08-14 胰头复发灶行刀治疗 2013-10-07于我院复查CA199700.00U/ml，CT示胰腺癌 术后复发肝转移。2013-10-13、11-09行普莱乐700mg 方案姑息化疗2次。 2013-12-06查胸腹盆CT示胰腺癌术后，复发可能，肝多 发转移，腹膜后多发淋巴结肿大。2013-12-07、2014- 01-15予力朴素210mg d1化疗两周期。 2014-02-14予单药“替吉奥 40mg 60mgd1-14”方案化疗一 周期。后梗阻性黄疸，查腹部CT提示肝门、两肺肿瘤 多发转移，病情进展。 03-24至苏大附一院介入科行PTCD术，术后黄疸无明显下 降，自动出院。 吉西他滨肝损害 国外Robinson等1报道了2例吉西他滨治 疗的癌症患者发生致命性的胆汁阻塞引 起肝衰竭事件。 RobinsonK,LambiaseL,LiJ,etal.Fatalcholestaticliverfailureassociatedw ithgemcitabinetherapyJ.Dig Dis Sci 2003,48(9):1804-1808。 朱巧兰等2观察吉西他滨单药化疗200例 肿瘤患者的不良反应,结果200例中肝功能 改变11例,占5.5%。 朱巧兰,林能明,程斌.吉西他滨单一化疗200例肿瘤患者不良反应分 析J.中国肿瘤,2002,11(11):677-678. 吉西他滨肝损害 Saif等3报道吉西他滨主要副作用包括骨髓抑制和类流 感综合征,有2/3的患者表现为肝脏转氨酶的暂时异常, 碱性磷酸酶和胆红素升高较少见,但严重肝毒性是罕见 的。 3SAIFMW,SHAHROKNIA,CORNFELDD.Gemcitabine induced live fibrosisina patient with pancreatic cancerJ. Journal of the Pancreas 2007,8(4):460-467. Mercier等4报道吉西他滨的肝脏消除与胞苷脱氨酶 (CDA)有关,CDA能导致标记酶缺乏,标记酶缺乏影响药 物的疗效及相关毒性。CDA向下调节时,使用吉西他滨 的患者易于中毒死亡。 4MERCIERC,RAYNALC,DAHANL,etal.Toxic death case in a patient under going gemcitabine based chemotherapy in relation with cytidine deam inasedown regulationJ. Pharmacogenet Genomics,2007,17(10):841-844. 吉西他滨为脱氧胞嘧啶核苷的类似物,为 核苷酸还原酶抑制剂,在细胞内通过脱氧 胞嘧啶核苷激酶磷酸化,转化成具有活性 的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷 (dFdCTP),dFdCDP抑制核苷酸还原酶,致 使细胞内合成DNA所需的dCTP产生减少, 同时dFdCTP还与dCTP竞争结合DNA,从 而抑制DNA的合成。从而实现吉西他滨 的细胞毒作用。 吉西他滨肝损害机制 吉西他滨给药短期内肝组织脂质过氧化物MDA明显升 高，抗氧化成分GSH和SOD明显降低，符合药物诱导 肝脏损伤的氧化应激反应机制，即药物诱导的肝脏损 伤与药物的代谢异常有密切关系。 药物本身含有的及经CYP450酶系代谢产生的自由基、 亲电子基、氧基等有害活性物质，通常与GSH结合而 解毒，并不产生肝损伤，而某些因导致肝组织抗氧化 防御体系(GSH等)功能下降时，引发脂质过氧化，肝组 织脂质过氧化链式反应的终产物之一MDA升高， 导致肝脏氧化应激损伤，轻者为脂肪变性(具有可逆性) ，重者可发生中毒性肝细胞坏死。 MAGIC-301 由中国临床肿瘤学会（CSCO）发起，全国37 家分中心共同参与的“异甘草酸镁注射液预防抗 肿瘤化疗相关性急性肝损伤随机对照、多中心 临床协作研究MAGIC-301研究。 2013年1月秦叔逵教授带领全国37家中心启动 MAGIC-301研究，计划纳入2040例肿瘤化疗患 者，随机