结核性脑膜炎的诊治 ppt课件

1 结核性脑膜炎 诊断与治疗 青海省第四人民医院 戴景涛 2 一、 定义： 结核性脑膜炎(Tuberculous meningitis.简称结脑)是结核分枝杆菌（简称：结核 菌）侵犯并在中枢神经系统引起的一种感染性疾病。 二、特点： 1 患病年龄：中青年患病为主，老年相对少见 2 季节性：无明显季节性 3 误诊率高：与病脑、隐脑、肿瘤、寄生虫等相类似 4 重症结核病：由于它所侵犯的解剖部位的重要性， 因此结脑一直被视为重症结核病。 3 二、特点 5 患病率高 （ ？ ）约占结核病0.5-1.0%； 6 早期诊断困难：早期不典型而常被延误诊治；一周 内诊断率仅为10%。可造成病人终生残疾，甚至 死亡。 7 难治：药物透过血脑屏障少，疗程长 8 可合并多系统结核病 （可为全身血播的一部分） 9 其它：耐药等 4 三、发病情况 据全国第二次结核病流行病调查（1984-1985 年）结脑病死率为1/10万 第三次（1990年）结脑病死率仍为1/10万 第四次（2000年）为0 第五次（2010年）？ 随着近年MDR-TB发病率的增多以及HIV的流 行，如合并结脑，常常是难以治疗、死亡率最 高的疾病。 结脑在哪？ 抽样点？ 检查手段？ 5 124例 166例 105例 40例 208例 时间（年） 1981-85 ，1986-90 ，1991-95， 1996-2000， 2001-2005， 2006-2010 355例 交通条件好？综合医院神内也治结脑？患病率？ 从我院近30年的临床住院资料显示： 随结脑病死率得到下降，但成人结脑每年住 院人数无下降趋势 6 四、发病机理 1.结脑的感染途径 (1) 结脑在发病前，结核菌首先是寄生于身体其 它部位的结核病灶。 u而绝大部分原发病灶分布在肺和肺门淋巴结 u也可以是泌尿生殖器的结核或骨结核等 例如：肩关节结核，肺结核钙化，颈淋巴结核，试 管婴儿等 脑外病灶的结核菌一旦侵入或破溃入 即可引起全身菌血症 该部位的微血管进入血流 则有机会引起结脑 8 (2)急性粟粒性结核，大量结核菌可循血行直接感 染脑膜，此时的结脑即为全身粟粒性结核的局部 表现，在临床上经常可见 u 急性粟粒性肺结核合并结脑者据报道约占50% （过去） u也有报道老年肺粟粒性结核合并结脑占87.1% (3)少数病例结核菌可由 u脊椎或颅骨结核病灶直接蔓延，破入蛛网膜下腔引 起结脑 9 此外，认为结脑发病与机体对结核菌过敏性增高, 即超敏感性有关。即结核菌容易进入对结核菌过敏 的患者的脑内或脑膜 ，易引起结脑。 n 有关结脑发病机制，故有二种学说： .结核菌菌血症直接引起脑膜炎的学说。 .结核瘤发病机制学说：即结核菌进入脑内后 ，先在局部形成结核病灶（结核瘤），该病灶再破 入蛛网膜下腔而引起脑膜炎。 这两种学说，均为结核菌通过不同途径、感染播 散到脑内引起结脑。 10 2.结脑的发病因素 结核菌侵入中枢神经系统后可能有多数患者不发病 ，仅其中一小部分发病。 与机体的反应性、细菌数量、毒力强弱以及抵抗力 密切相关。 当机体抵抗力强，侵入细菌数量少时 ，可不发病 。即使发病，结核病变也多为局限性。 当机体抵抗力降低或入侵细菌量大，毒力强时，若 同时伴有过劳、妊娠、HIV感染或MDR-TB等，则易于 诱发结脑。此时发病往往较重可很快出现昏迷。 在90年代，我科收治因MDR-TB诱发结脑共3例，因所 有抗结核药耐药，治疗无效均死亡。 11 五、病理 结脑病变波及脑膜、室管膜、脑实质及脊髓膜。 主要病理所见：脑膜弥漫充血，脑回普遍变平， 脑底脑膜与室管膜广泛结核性炎症渗出或纤维化、 结核性小动脉炎和静脉炎，脑部血管周围有浆细胞 及淋巴细胞浸润。 其次是脑实质散在的或孤立的渗出病灶或脑内多 发结核瘤。 12 五、病理 后期动脉内膜炎造成的脑梗塞病灶或出血 由于脑膜、脉络膜充血及室管膜炎致脑脊液生成 增加，而蛛网膜粒的回吸收能力降低，并可有含 大量蛋白的炎性渗出物沉积颅底，阻塞脑脊液 循环通路任何部位，可形成梗阻性脑积水 脑室因积液增多可极度扩大，挤压脑实质，使脑 实质萎缩变薄，可因高颅压引起的脑疝而死亡 。 13 脑室系统 内部的 脑脊液 室间孔 第三脑室 脉络丛 经导水管入 第四脑室 小脑延髓 池和桥池 吸收 一部分流入颅腔内的蛛网膜下腔 一部分流入脊髓蛛网膜下腔 脑脊液循环 六、结核性脑膜炎临床诊断六、结核性脑膜炎临床诊断 （一）病史的询问 与之有关 的病史 很重要！ 脑外结核病 腰椎结核，肺结核，肾结核等 其它疾病-激素等使用史 试管婴儿，肾病，肾移植等 糖尿病，艾滋病等 误诊其它疾病 血管神经性头痛，病脑等 右肩关节-结核 右肩关节-结核左肩关节-正常 男性，33岁，农民，河北省，92555. 间断咳嗽、咳痰4个月，间断发热、头痛1月余入院。 2009年4月7日入院。 脑脊液检查： 抗结核抗体阳性， PCR3.22X104 阳性 ADA14.1， 生化：糖：1.55，氯化物：106.4，蛋白774.7， 拍胸片：双肺弥漫粟粒结节影，右肩关节结核。 B超：右肩关节周围可见大片状浓肿。脓肿穿刺抽脓 ，结核菌培养阳性，无耐药，涂片+。 诊断：结核性脑膜炎，粟粒性肺结核，肩关节结核. 这份病历：按 肩周炎按摩治 疗半年，延误 18 早期：多数病人表现间断头痛，能忍受， 易误诊为其它原因头痛等未予重视。 u 可伴间断不规律低热37、盗汗等 u 此期可持续一年左右。 六、结核性脑膜炎临床诊断六、结核性脑膜炎临床诊断 （二）临床表现 中期：逐渐出现头痛加剧，伴呕吐，无恶心，重 者呕吐为喷射状。 n同时体温明显升高，可达38.5以上，烧退时头 痛仍存在。 n病理反射可阳性 n颅神经障碍症状 最常见动眼神经障碍，瞳孔散大等 复视、 甚至失明 n 此期一般持续两周不等。 （二）临床表现 20 晚期：病人症状进一步加重 u 开始出现意识障碍，从嗜睡发展到昏迷 u 一切反射消失或形成脑疝终至死亡。 如未出现深昏迷时， u 部分病人可出现肢体瘫痪， u可单侧肢体瘫痪或截瘫、 u大小便失禁， u癫痫发作等。 （二）临床表现 个别病人无上述分期表现 u 仅以癫痫发作 u 眼内斜视 u 嗅觉异常等而发现脑内局限性结核 病灶等等。 （二）临床表现 体检: 检查视力、视野和眼底。有无偏瘫、偏侧感觉障碍、 失语和小脑体征。胸部检查有无异常。 22 根据发病过程，病程长短，病理以 及有无梗阻等有较多若干分型 我院临床上一般根据病变主要发生 的部位选用较为实用的以下四型。 （三）结脑临床分型 六、结核性脑膜炎临床诊断 23 1.脑膜炎型： 其病变主要在脑膜，轻重不一。 如渗出物多，蛛网膜下腔可发生阻塞致脑室 扩张、积水 可根据阿亚拉指数（ayala)判断脑脊液循环 是否通畅。 （三）结脑临床分型 放出脑脊液 x 终压 阿亚拉指数 = - 初压 判断标准： 正常：5.5-6.5。 大于7：脑脊液储量大，交通性脑 积水 ， 见于：脑萎缩，脑膜炎 小于5：脑脊液储量小，蛛网膜下腔梗阻 25 2.脑内结核瘤型： 脑实质有明显的结核病灶为突出表现，可单发或多 发。也可伴轻度脑膜病变。 3.脑脊髓膜炎型： 炎性病变除脑膜外，且蔓延到脊髓膜及脊髓。 4.混合型： 以上三型均混有。 （三）结脑临床分型 脑膜脑炎型 - ？ 26 （四）实验室常规一般检查 1.CSF的常规、生化检查 结脑CSF的常规、生化无特异性，只是改变的 轻重程度不同而已。 v 一般是以CSF白细胞数轻、中度升高 v 糖轻、中度降低 v 蛋白中、高度升高 v氯化物降低 在90年代后期我科总结了52例结脑早期CSF常规 、生化的变化，均符合这一规律。 27 在增多的白细胞中以淋巴细胞为主 早期可见多核细胞增多。 据报道首次CSF检查以中性粒细胞占优势 者可达 83.3%（75/90） 粒细胞的多少与病情严重程度一致 经有效抗结核治疗后，中性粒细胞可逐渐下 降。 结核性脑膜炎脑脊液细胞学的临床研究 闫世明等中国防痨杂志2011,12 28 正常CSF糖相当于血糖的2/3。 在同时患有糖尿病或正在以及静点葡萄糖 后，测CSF糖时应最好同时测血糖，经计算 得出准确结果。 临床上不同疾病CSF有相似的变化，结脑 确诊困难，需进一步进行有关结脑的特异性 检查以及治疗观察。 29 2.CSF的结核菌的检出 临床上CSF涂片和培养法，检出率很低，尤其对成 人结脑，这两种检出率均小于10% 诊断结脑的“金 标准” 将CSF加大离心转速，延长离心时间，用所析出的纤 维蛋白膜染色镜检或直接涂在培养基上可提高检出率 应用醋酸纤维微孔滤膜抽滤CSF后用滤膜进行培养也 可明显提高阳性的检出率。有人报告此法结核菌阳性 检出率达42.8%，而沉淀法仅为21.4%。 30 3.CSF特殊指标的检查 (1)CSF的ADA检测 ADA活性测定对结脑的诊断有着重要意义。早期进 行此项检查 Choi等(South Korea)研究发现用比色法测定CSF中 的ADA，结果15U/L强烈支持结脑的诊断 我院检测44例结脑CSF，因不同病期，故阳性率较 低为52.3% 据文献报导ADA特异性和敏感性都在90%以上。 31 ADA的改变与脑脊液细胞数和结脑类型相关 脑脊液细胞数正常者ADA阳性率低（17.8%） 脑脊液细胞数增多者ADA阳性率升高（82.6% ） 脑结核瘤型ADA阳性率低（33.3%） 脑脊髓膜炎型ADA阳性率升高（100%） ADA检测对结脑诊断有一定的价值。 32 CSF中ADA活性升高的假阳性主要见于： （1）病毒性脑膜炎 （2）隐球菌性脑膜炎 （3）淋巴系统恶性肿瘤。 鉴别诊断中可通过相关抗体和抗原、墨汁染色查 隐球菌等和细胞学检查加以鉴别。 化脓性脑膜炎时，CSF以中性粒细胞为主，则CSF 中ADA活性明显低于结脑。 任何引起淋巴 细胞或红细胞 增多的疾病都 可使ADA升高 33 (2)CSF的PCR检测 国内报告阳性检出率为51%-86.9% 特异性为98%-100% 结脑早期诊断具有重要的诊断价值， l CSF中结核菌的数量与PCR阳性率成正比，送检 标本量少是PCR假阴性的主要原因。 l 注意：存在着假阳性问题 ，应严格操作，避免 污染，以减少假阳性和假阴性的检出。 34 (3)CSF的抗结核抗体的检测 我院采用检测方法为免疫印迹技术。 可以从分子水平上检测患者标本中对应不同 分子量多肽抗原成分的抗体 敏感性和特异性分别为89.47%和95.6%。 。 35 防痨杂志07年6月一篇题为：结脑脑脊液 ADA,PPD-IgG研究。 （对照组：病脑和非脑膜炎） ADA阳性率：96%（ADA：11.2u/L 作为诊断） PPD-IgG阳性率 1周PPD-IgG阳性率：23.5% 2周PPD-IgG阳性率：80.4% 最后跟踪检测阳性率：100% 36 时间 例数 送检CSF抗体检测 阳性检出率 2000年 41例 脂阿拉伯甘露糖-IgG 7.3%(3/41) 2001- 2003年 69例 38KD抗体 26%（18/69） 2004- 2005年 64例 特异性多肽抗体 39%（25/64） 2006年12月- 128例 特异性多肽抗体 38.3%（49/128 ） 2007年6月 37 u国外报道一组测结脑CSF的IgG抗体，CSF结核菌阳性者10例 ，其CSF抗结核抗体均阳性，而CSF结核菌阴性者30例，其 CSF抗体阳性为21例，阳性率达70%（21/30）。对照组50例 CSF抗体均阴性。 u国内一组同样方法测CSF抗体其阳性率为51%。故对结脑的 早期诊断意义目前存在较大差异，需进一步观察及探讨。 uCSF抗结核抗体检出率低可与以下因素有关：结核菌未能使 机体产生足够量的抗体，患者免疫力低下或使用免疫抑制 剂 38 (4)其它 在CSF鉴别诊断中，溶菌酶、2MG含量、乳酸、 PH、结核杆菌硬脂酸测定等均具有一定或较高的参考价值 。 因临床条件有限，不可能广泛开展各项检查，可根据 自己医院情况采取多项指标联合检测，以提高诊断的阳性 率。 荧光素钠（FS）检测 其敏感性和特异性：分别达90%和95%。在结脑的 早期诊断明显优于CSF中氯化物浓度测定。 FS是一种外源性物质，只要当脉络丛细胞间有利于带正电 荷的物质通过时，FS即能在CSF中检出。 2微球蛋白（2MG） 2MG是机体内有核细胞合成的一种低分子量蛋白质。 结脑时CSF中的2MG含量升高更为明显，常较正常人CSF 中的2MG平均高5倍左右，对结脑诊断有一定价值。 39 乳酸（LA） 正常CSF中LA0.25-0.3g/L。在结脑和化脑，CSF中LA 含量明显升高0.49g/L和0.54g/L。但CSF中LA含量很快下降（ 抗炎后）（10天降至正常），则可能为化脑，这时可停抗结 核治疗。 反之，CSF中LA含量下降较慢者，可能为结脑，可停用 抗生素治疗。 若CSF中LA含量小于0.38g/L，则有助于诊断为病毒性脑 膜炎。 铜蓝蛋白（CP） 血清中90%的铜以铜蓝蛋白形式存在。 正常健康人CSF及结脑恢复期均测不出CP。 但在结脑不同期（急性期、迁延期和慢性期）CSF中CP 含量明显升高，因此CSF中CP可作为结脑疗效和预后指标。 40 PH测定 结脑患者血液中PH升高，以重症结脑尤为突出，主要 是因过度通气引起低碳酸血症所致。 而结脑患者CSF中PH降低，与血液PH升高不一致，主 要是由于脑水肿使脑血管受压以及因炎症所致堵塞造成低 氧，脑组织缺血，氧分压降低，酸性产物增多，导致PH降 低。 结核分枝杆菌硬脂酸检测（TBSA） 结核杆菌硬脂酸（10-甲基十八烷酸）是结核杆菌菌 体结构中特有成份。正常人CSF中不含此成分。用气相色谱 法检测，有很高的敏感性和特异性，该技术是诊断结脑最 可靠的方法。快速、简便，10分钟内完成，灵敏度高、准 确。 41 免疫诊断 a. 溶菌酶（LZM）(Lysozyme):是一种免疫物质。 在结脑和化脑：CSF中LZM明显升高，病脑则正常。 LZM可作为病脑与结脑和化脑的鉴别诊断指标。 结脑的CSF中LZM主要来自于单核巨噬细胞。 化脑的CSF中LZM主要来自于中性粒细胞。 从而设计了一个LZM指数公式，以表示LZM含量与中 性粒细胞的关系。 42 CSF中LZM含量(MG/L) 1000 溶菌酶指数= X1000 CSF细胞数/L中性粒细胞数%10-6 结脑:LZM明显升高，化脑:降低，有明显差别，由 此可鉴别结脑和化脑。 Mishra等(India)发现CSF-LZM26U/L ,可作为快 速和早期诊断结脑的指标，其敏感性与特异性分别 为93.7%和84.1%。 43 b.免疫球蛋白(Ig) 正常人CSF中Ig主要是IgG和少量 IgA，未测出IgM。 结脑CSF中以IgG升高最为明显，恢 复期则降低，恶化又升高。 化脑CSF中以IgM升高最为明显。 44 淋巴细胞亚群 结核分支杆菌属细胞内寄生菌，人体抗结核免疫主 要靠巨噬细胞和T细胞协同作用。 结脑CSF中T细胞数最多，高于乙脑、化脑和正常对照。 结脑患者CSF中T细胞数明显高于自身外周血。 分子生物学诊断 拉尔森(Larsson)等用裂解气相色谱法检测结脑患者 CSF中结核分枝杆菌数，灵敏度可达10-12个分枝菌数，该 法极为敏感，但因所需仪器昂贵，尚不能在临床上广泛 应用。 45 IFN-r 国外先后有文章分别报道 1995年 30例 1997年15例 2003年21例 2014年30例 结脑患者脑脊液IFN-r浓度升高，其中一篇文章 报道细菌性脑膜炎未见IFN-r浓度上升。 样本量较少 46 4.结脑CT扫描和磁共振（MRI）检查 直接变化有:结核瘤,基底池渗出物及脑实质粟粒性结核 间接变化主要有:脑积水,脑水肿及脑梗塞等。结核瘤CT表 现:环状、盘状、团块状和点状阴影。 等密度的结核瘤在平扫时不能辨认。平扫呈低密度的结核 瘤不能与脑梗塞鉴别,但强化扫描后结核瘤密度增强,脑梗塞 则不能增强。 因此,强化扫描应视为确定结核瘤的必不可少的CT检查 步骤 结脑CT扫描虽无特异性,但有规律性变化 47 脑核磁(MRI)检查 三维成像、分辨率高，显示脑部解剖结构(脑实质 和颅底病变)比CT影像更清晰。 国外报道及我们体会MRI在显示颅内病变上特别是 脑结核瘤的发现更优于CT扫描，有条件最好行脑 MRI检查。 脑部病变清晰程度排列顺序： MRI CT增强 CT平扫 48 Cupta等(India)指出颅底池狭窄、闭塞以及脑膜强 化是结脑的特征性表现 宣武医院放射科总结46例结脑MRI增强扫描脑内有 82%（38例）异常。 我院张金福等总结42例结脑MRI与CT影象比较， u异常发现率MRI为58.8%，CT为41.2% u两者比较有显著性差异（p400mm H2O柱, 20%甘露醇 125- 250mlq6h及口服药，效果不显，病人仍有高颅压症状者 CSF蛋白定量高达300mg%以上者。 脑脊髓膜炎，有早期椎管梗塞 。 较重病例，意识障碍，昏迷者。 在抗结核治疗过程中，出现肝功异常，致使部分药物停 用，治疗不够强时。 复发和复治患者，病情较重。 估计有耐药者。 93 2、鞘内所用药物： 一般INH50-100mg+氟美松3 -5mg 2-3次/周，缓慢注射至少观察20次。 病情稳定后，逐渐减少给药次数，直至减 完。 如CSF蛋白很高，并有椎管梗阻者为新近 发生，可鞘内同时给予654- 2.5mg/每 次，静点654-10mg/次 。 疗程3-6个月。 94 2002年国内有一报道： 治疗组：缓慢放CSF后，鞘内注入 氧氟沙星8-10mg地塞米松2mg+口服 氧氟沙星0.8g+一线抗结核药（ HRZS),治愈率达100%。 对照组：仅口服HRZS，治愈率为 75%。 两组有显著性差异。 95 中国防痨杂志1998年20（3）鞘 内 注 入 丁 胺 卡 那 霉 素 脑 脊 液 浓 度 动 态 观 察 鞘内注入丁胺卡那霉素脑脊液浓度动态观察 结脑椎管注药治疗-回顾 本文对 10例 结核性脑 膜炎病人鞘注Am0.1用生物 稀释试管法,24小时动态观察。 结果显,l、2、4小时浓度高峰达10g/ml,24小时仍 可维持5.05g/ml,未见不良反应。 认为鞘注Am可以作为耐药病例或中晚期结脑病人的 重要辅助治疗 以每周鞘注2次为宜,10次为一疗程,一般可1一2疗程 甘露醇对莫西沙星 透过血-脑脊液屏障的影响结果-见图， 甘露醇提高莫西沙星 进入脑脊液的量最高达4. 2 倍。 -中国医院用药评价与分析2010 年第10 卷第9 期 97 不同治疗方案与预后 作者例 数 化疗方案P值总死 亡率 (%) 有神 经后 遗症 治 愈 (%) 好 转 (%) 未 愈 (% ) Padma Ramac handra n等 1802SHR/4S2HE/6HE 2SHRZ/10HE 2R2SHZ/10HE 0.05273934 余秉真 等 20512-18HRZ(E)S(90- 120g)CSF( 1- 3/ W )10-40ml重者株网 膜下腔插管引流 7.33.44049.3 王庆杰 等 772HRSZ/7HR92764 北京市 结核病 研究所 1186HREZSV/12- 18HRZE必要时椎 管注药 10.20.880.59.3 （四）抗结核治疗的辅助用药 通过实验发现:抗结核药物加用免疫调节剂沙利 度胺衍生物免疫调节剂可以有效提高实验结脑兔 存50%， u免疫调节剂沙利度胺或其同类衍生物在治疗结 脑患者中可能有潜在的作用。 u使用免疫调节剂对结核治疗的辅助作用是认可 的,但不同药物的具体 不良反应还需进一步考证 。 99 再入院原因分析 治疗未超过半年 减激素过快 过早起床活动 肝功能不良，治疗不强 侧脑室腹腔分流引流管阻塞 复发耐药 体重大（超重），给予的常规剂量 手术后，没有正规治疗 100 结脑病例摘要-1 患者女性，21岁，住院号82674 肺结核病史10年，间断发热9个月，头痛、腹 泻6个月入院 诊断：肺结核，结核性脑膜炎，肠结核 抗结核药物H L2 PAS AK Z Lfx及激素治疗 过程中 肺内病变明显好转，但出现顽固性高颅 压，复查头部MRI病变进展 101 102 2007 1 9 103 104 2007 5 11 105 106 更改治疗H Tto Mfx PAS E Z AK，其中AK用药半年。 复查 MRI病变好转。 107 2007 7 23 108 更改治疗H Tto Mfx PAS E Z AK， 其中AK用药半年。 复查MRI病变好转 以后又恶化！原因？ 109 2008年1月 110 2008年1月 111 2008年6月 112 结脑病例摘要-2 患者男性,24岁,住院号83257 因间断发热、头痛、呕吐半年入院，入院前用 HREZ Lfx及激素治疗4个月。 入院诊断：结核性脑膜炎 给予HRZ Lfx激素治疗4个月时，出现头痛、呕 吐，复视，头部MRI病变进展， 更改治疗H Z Lfx Tto AK PAS治疗后 复查MRI 病变有好转 113 114 2007 2 6 115 116 2007 4 16 117 脑结核其它治疗方法 脑外科针对脑内 局部病灶-穿刺针吸 女性，22岁，结脑，双肺结核，左侧胸腔积液 于2008年6