受体阻滞剂与糖脂代谢杨天伦ppt课件

受体阻滞剂与糖脂代谢 -blocker and glucose、lipid metabolism 中南大学湘雅医院 杨天伦 主要内容 2型糖尿病和血脂异常与心血管病的关系 受体阻滞剂剂使伴有2型糖尿病的心血管病患者明显获益 不同阻滞剂剂对糖脂代谢的影响不同（临床证据） 糖尿病、脂代谢异常、高血压、冠心病和心衰发生、发展的共同机制说 明高选择性1受体阻滞剂剂是最佳选择选择 康忻用于伴有2型糖尿病的心血管病患者的临床证据 主要内容 2型糖尿病和血脂异常与心血管病的关系 受体阻滞剂剂使伴有2型糖尿病的心血管病患者明显获益 不同阻滞剂剂对糖脂代谢的影响不同（临床证据） 糖尿病、脂代谢异常、高血压、冠心病和心衰发生、发展的共同机制说 明高选择性1受体阻滞剂剂是最佳选择选择 康忻用于伴有2型糖尿病的心血管病患者的临床证据 WHO Report 1997. World Health Organisation. Geneva 1997 Estimated prevalence (millions) 199520002025 0 10 20 30 40 50 60 70 80 非洲美洲欧洲东南亚 50 100 全球 150 200 250 300 350 糖尿病的患病率迅速升高 WHO Report 1997. World Health Organisation. Geneva 1997 40 15 13 13 10 4 5 0 10 20 30 40 50 Ischemic heart disease Other heart disease Diabetes Malignant neoplasms Cerebrovascular disease Pneumonia/ influenza All other Deaths (%) 糖尿病患者的最主要死亡原因 缺血性心脏病 Stamler J et al. Diabetes Care 1993; 16: 434-444 200 0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 主要内容 2型糖尿病和血脂异常与心血管病的关系 受体阻滞剂剂使伴有2型糖尿病的心血管病患者明显获益 不同阻滞剂剂对糖脂代谢的影响不同（临床证据） 糖尿病、脂代谢异常、高血压、冠心病和心衰发生、发展的共同机制说 明高选择性1受体阻滞剂剂是最佳选择选择 康忻用于伴有2型糖尿病的心血管病患者的临床证据 获 益 受体阻滞剂治疗糖脂异常伴有心血管病患 者的获益与风险 减少CV事件 改善长期预后 减少糖尿病死亡风险 改善生存率 血糖升高 新发糖尿病趋势增加 TG升高 HDL-C降低 vs 风 险 UKPDS 研究背景 英国前瞻性糖尿病研究（UK ProspectiveDiabetes Study UK PDS）是 在英国完成的一项有关2型糖尿病不同治疗的多中心随机对照研究。该 研究于1977年开始，至1997年结束，历时20年，纳入新诊断的2型糖 尿病患者5102例，中位数随访时间超过10年，是2型糖尿病治疗方面的 一个里程碑式的研究。 UKPDS高血压控制随机对照试验中，伴高血压的2型糖尿病患者1148 例入组，常规控制血压组采用卡托普利、阿替洛尔以外的其他降压药治 疗（n358），平均血压154/87 m m Hg；强化控制血压组用卡托普 利（n400）及阿替洛尔（n390）治疗，平均血压144/82 mm Hg， 随访8.4年（中位数） 阿替洛尔对HbA1c的影响 UKPDS研究显示: 阿替洛尔作为基础治疗可使HbA1升高(vs 卡托普利 ） Glycated haemoglobin (haemoglobin A1c) Over the first four years of follow up the patients allocated to atenolol had a higher mean glycated haemoglobin (haemoglobin A1c) concentration than those allocated captopril (7.5% (1.4%) v 7.0% (1.4%), P=0.0044), although over the second four years the values were similar (8.4% (1.5%) and 8.3% (1.7%) respectively). After four years of follow up 66% of the patients allocated to atenolol were receiving an additional glucose lowering treatment since randomisation compared with 53% in those allocated to captopril (P=0.0015). This difference was also present at eight years, with 81% and 71% respectively requiring an additional treatment (P=0.029). 阿替洛尔组的糖化血红蛋白浓度显著高于卡托普利组 7.5% (1.4%) v 7.0% (1.4%), P=0.0044 受体阻滞剂引发的血糖异常是危险的吗？ UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317: 713-720 1.10 1.27 1.14 1.20 1.12 1.29 0.43 0.28 0.44 0.35 0.74 0.30 任何糖尿病相关的终点事件 糖尿病相关的死亡 全因死亡率 心肌梗死 卒中 微血管事件 RRp0.512 相对危险度 317: 713-720 0 10 20 30 40 50 0369 Patients with an event (%) Years from randomisation ACE-inhibitor (n=400) Beta-blocker (n=358) 非严格控制血压组(n=390) ACE-Inhibitor vs Beta-blocker p=0.43 非严格控制血压组 vs 严格控制血压组 p=0.0046 *1 微血管并发症：肾衰或死亡，视网膜病变（vitreous hemorrhage or photocoagulation） *2 大血管并发症：心肌梗死，卒中，外周血管病变等 阿替洛尔和卡托普利降低T2DM血管 并发症危险性的比较（UKPDS-39） UKPDS研究随访20年，BB或ACEI对任何 原因死亡的影响 (NEJM 08) Death from any cause - 23% less on BB(*) UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998; 317: 713-720 Jonas et al. Am J Cardiol 1996; 77: 1273 et seqq. 随访年数 不用-blockers 用-blockers P= 0.0001 12345 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00 生存率 冠心病合并糖尿病患者应用受体阻滞剂的 获益（BIP） SHEP研究进一步显示： 应用利尿剂+阿替洛尔治疗的2型糖尿病患者 心血管病死亡率降低了31% 受体阻滞剂可以使 伴有T2DM的心血管病患者明显获益！ 是否有比阿替洛尔更好的选择？ 主要内容 2型糖尿病和血脂异常与心血管病的关系 受体阻滞剂剂使伴有2型糖尿病的心血管病患者明显获显获 益 不同阻滞剂剂对糖脂代谢的影响不同（临床证据） 糖尿病、脂代谢异常、高血压、冠心病和心衰发生、发展的共同机制说 明高选择性1受体阻滞剂剂是最佳选择选择 康忻用于伴有2型糖尿病的心血管病患者的临床证据 Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115:2761-2788 不同受体阻滞剂在疗效和安全性 上差异很大 “同样明确的是， 受体阻滞剂和CCB存在较大的异质 性，不同药物差异很大。” 这种差异不仅体现在疗效上，也同样体现在安全性上 阿替洛尔对HbA1c的影响 UKPDS研究显示: 阿替洛尔作为基础治疗可使HbA1升高(vs 卡托普利 ） Glycated haemoglobin (haemoglobin A1c) Over the first four years of follow up the patients allocated to atenolol had a higher mean glycated haemoglobin (haemoglobin A1c) concentration than those allocated captopril (7.5% (1.4%) v 7.0% (1.4%), P=0.0044), although over the second four years the values were similar (8.4% (1.5%) and 8.3% (1.7%) respectively). After four years of follow up 66% of the patients allocated to atenolol were receiving an additional glucose lowering treatment since randomisation compared with 53% in those allocated to captopril (P=0.0015). This difference was also present at eight years, with 81% and 71% respectively requiring an additional treatment (P=0.029). 阿替洛尔组的糖化血红蛋白浓度显著高于卡托普利组 7.5% (1.4%) v 7.0% (1.4%), P=0.0044 美托洛尔与卡维地洛对HbA1c的不同影响 George L. Bakris; Vivian Fonseca; Richard E. Katholi; et al. JAMA. 2004;292(18):2227-2236 卡维地洛对糖化血红蛋白浓度无影响, 而美托洛尔显著增加糖化血红蛋白浓度 康忻对糖代谢无影响 170 160 150 140 130 120 110 100 10 9 8 7 6 ABCA A: initial valueB: after 2 weeks of bisoprolol C: after 2 weeks of placebo BC (pCB 0.05) glucose (mg/dl) HbA 1 (%) (pCB 0.05) n = 20 SEM x 不同阻滞剂对脂代谢影响也不同 非选择性的普萘洛尔致明显的脂代谢异常 中度选择性的阿替洛尔对脂代谢影响相对较小 高度选择性的比索洛尔对脂代谢几乎无影响 Shorr et al. JAMA 1997; 278: 40-43 0.73 1.23 1.17 0.81 0.8 1.02 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 相对危险度（Relative risk) 非选择性受体阻滞剂 ACE-inhibitors 噻嗪类利尿剂 其它降压药 与不用降压药相比， 发生低血糖的相对危险度 心脏选择性受体阻滞剂 钙拮抗剂 降压药和T2DM患者发生严重低血糖风险的关系 比阿替洛尔更好的选择 选择一种不升高血糖/HbA1c或不加重胰岛素抵抗的受体阻滞剂 高度1选择性的受体阻滞剂 主要内容 2型糖尿病和血脂异常与心血管病的关系 受体阻滞剂剂使伴有2型糖尿病的心血管病患者明显获显获 益 不同阻滞剂对剂对 糖脂代谢谢的影响不同（临临床证证据） 糖尿病、脂代谢异常、高血压、冠心病和心衰发生、发展的共同机制说 明高选择性1受体阻滞剂剂是最佳选择选择 康忻用于伴有2型糖尿病的心血管病患者的临床证据 遗传 环境 2型糖尿病 2型糖尿病的发病机制 正 常 胰岛素抵抗 胰岛素分泌 糖尿病基因 糖尿病相关基因 肥胖 饮食 活动 年龄(岁) 20 30 40 50 60 胰岛素抵抗与交感活性增加 2型糖尿病/肥胖 胰岛素抵抗 交感活性增加 去甲肾上腺素分泌 室性心律失常 刺激1 受体导致心脏和冠脉的 损伤 (粥样样斑块块) BP + 非杓型 昼夜节律 血浆肾 素活性 血管紧张 素 II 肾小球内压力 + 肾病 1受体 1受体1受体 1受体 68名匹配的患者 (17-NT; 17-DM2; 17 HT;17 DM2 + HT), DM2+HT的交感神经活性明显增加 ，与高胰岛素水平相关 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 EHT+DM2EHTDM2NT P 0.05pC-B 0.05 BCABC 100 110 120 130 140 150 160 170 康忻不影响T2DM患者血糖和 糖化血红蛋白水平 Leopold G et al. J Clin Pharmacol 1986; 22: 293 0 1 2 3 4 5 glucose (mmol/l) 304560901200 0.7 0.9 1.1 1.3 1.5 1.7 304560901200 lactate (mmol/l) 比索洛尔 10 mg 美托洛尔 50 mg 普萘洛尔 40 mg 对照 min. min. 不同受体阻滞剂对血糖和 乳酸盐水平的影响 Heinemann L et al. Eur J Clin Inves 1995; 25: 595-600 SI* basal clamp ACE-inhibitor SI after drug administration 35791113 y=x 3 5 7 9 11 13 * 胰岛素敏感性指数（Insulin sensivity index）healthy volunteers SI* basal clamp Bisoprolol SI after drug administration 35791113 y=x 3 5 7 9 11 13 康忻对胰岛素敏感性和ACEI一致 康忻1选择性更高， 长期服用对脂代谢无影响 长期服用比索洛尔对脂代谢基本无影响， 而中度选择性的阿替洛尔对脂代谢影响较大 康忻1选择性更高， 长期服用对脂代谢无影响 长期服用比索洛尔对血脂谱几乎无影响 康忻更全面保护心脏，改善预后 康忻显著改善2型糖尿病伴急性冠脉综合征患者的心功能 康忻更全面保护心脏，改善预后 康忻显著降低糖尿病合并心衰患者的全因死亡率 JNC7: 高血压合并糖尿病是阻滞剂强适应症 阻滞剂治疗高血压专家共识（2007