原发性醛固酮增多症.ppt

内分泌系统疾病 原发性醛固酮增多症 (primary aldosteronism） 天津中医药大学第一附属医院天津中医药大学第一附属医院 内分泌代谢中心内分泌代谢中心 datedate 1 1 醛固酮增多症 hyperaldosteronism 原发性醛固酮增多症继发性醛固酮增多症 datedate 2 2 讲授主要内容 概述 病因和病机 临床表现 诊断和鉴别诊断 治疗 指南的分享 datedate 3 3 肾上腺的解剖和生理 n位于两侧肾脏的上方，故 名肾上腺 ； n左肾上腺呈半月形，右肾 上腺为三角形 ； n腺体分肾上腺皮质和肾上 腺髓质两部分，周围部分 是皮质，内部是髓质 ； datedate 4 4 肾上腺皮质 n皮质（由外向内）球状带、束状带、网状带 n球状带合成、分泌醛固酮，属于肾素-血管紧张素-醛 固酮（raa）系统，主要参与血压和水盐代谢调节 n束状带主要合成分泌皮质醇，属于促肾上腺皮质释放 激素（crh）-促肾上腺皮质激素（acth）-皮质醇轴（ hpa轴），主要参与应激反应，物质代谢和免疫功能的 调节 n网状带主要合成和分泌类固醇类激素（如雄烯二酮， 去氢异雄酮，孕酮和雌二醇等），主要参与性腺（睾丸 或卵巢）功能和代谢的调节 n肾上腺髓质主要由嗜铬细胞和神经突触组成 datedate 5 5 distal tubules na+ absorption k+ excretion renin adrenal zona glomerulosa aldosterone angiotensinogen effective blood volume bp atrial natriuretic peptide anp hyperkalemia hyponatremia acth asf effective blood volume bp distal tubules na+ prostaglandin -adrenergic stimulate 醛 固 酮 分 泌 的 调 节 () 肾小球旁细胞 () () () () () () () () () angiotensin ii angiotensin i () () datedate 6 6 原发性醛固酮增多症：(简称原醛症)， 是由于肾上腺皮质发生病变从而分泌过多的 醛固酮，导致水钠潴留，血容量增多，肾素- 血管紧张素系统的活性受抑制，临床表现为 高血压、低血钾为主要特征的综合征。 概 述 datedate 7 7 流行病学 原醛症是1955年由conn首先从大量原 发性高血压患者中发现的一种内分泌性高 血压类型,又称conn综合征。其发病年龄高 峰为30-50岁,女性患者多于男性。 目前的统计资料显示，高血压患者中 pa的发生率0.5%16%，平均10%，是继发 性高血压中最常见的病因. datedate 8 8 1955年4月27日,conn收治一个有7年间断性 抽搐、肌肉无力和软瘫病史的女性病人,伴有4 年的高血压,并有多尿和夜尿,chvostek和 trousseau氏征阳性,没有水肿,反射亢进,伴有 低钾血症、高钠血症和碱中毒,尿液17-羟类固 醇和17-酮类固醇含量正常,肾脏功能正常,有少 量间断性蛋白尿和固定的低比重尿。conn认为 是保钠激素醛固酮增多造成的,随后的研究证实 了这一点,conn认为这是一个新的临床综合征, 称之为pa。在1955年12月,病人进行了右侧肾上 腺切除术,右侧肾上腺有一个直径4cm的皮质腺 瘤,病人顺利康复。 datedate 9 9 trousseau氏征阳性 datedate1010 1.病因病机 * * 1111 病因 n1.肾上腺醛固酮腺瘤 n2.特发性醛固酮增多症 n3.糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症 n4.原发性肾上腺皮质增生 n5.其他 datedate1212 1.肾上腺醛固酮腺瘤 发生在肾上腺皮质球状带并分泌醛固 酮的良性肿瘤，是原醛症主要病因，临床 最多见的类型，占65%80%，以单一腺瘤 最多见，左侧多于右侧；双侧或多发性腺 瘤仅占10%；个别患者可一侧是腺瘤，另 一侧增生。瘤体直径12cm之间，平均 1.8cm。重量多在36g之间，超过10g者 少见。有些腺瘤细胞可同时存在球状带细 胞弥漫性增生。 datedate1313 2.特发性醛固酮增多症 简称特醛症，占成人原醛症的10%30%， 而占儿童原醛症之首。其病理变化为双侧肾上 腺球状带的细胞增生，可为弥漫性或局灶性。 特醛症的病因还不清楚。 datedate1414 3.糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症 又称地塞米松可抑制性醛固酮增多 症。是一种特殊类型的原醛症，约占1% 。多于青少年起病。肾上腺呈大、小结 节性增生，其血浆醛固酮浓度与acth的 昼夜节律平行。本症的特点是，外源性 acth可持续刺激醛固酮分泌，而小剂量 地塞米松可抑制醛固酮的过量分泌，并 使患者的血压、血钾和肾素活性恢复正 常。 datedate1515 4.原发性肾上腺皮质增生 约占原醛症的1%。其病理形态上与 iha（特醛症）相似，可为单侧或双侧肾 上腺球状带增生，但其生化改变与apa （肾上腺醛固酮瘤）相似。患者对兴奋 肾素-血管紧张素实验及高纳抑制试验均 无反应。故可认为为腺瘤的早期阶段， 行肾上腺单侧或次全切术治疗有效。 datedate1616 5.其他 偶尔本病有卵巢癌引起，肾上腺皮 质正常而卵巢肿瘤可提出醛固酮，属于异 源性醛固酮增多症。 datedate1717 2.临床表现 * * 1818 临床表现 n1.高血压 n2.低血钾 n3.肾脏表现 n4.心血管系统表现 n5.内分泌系统表现 datedate1919 临床表现 高血压 是原醛症最常见的首发症 状，临床表现酷似原发性 高血压，有头痛、头晕、 乏力、耳鸣、弱视等症状 。可早于低钾血症27年 前出现，大多数表现为缓 慢发展的良性高血压过程 ，呈轻、中度高血压(150 170/90109mmhg)，随 着病程、病情的进展，大 多数患者有舒张期高血压 和头痛，有的患者舒张压 可高达120150mmhg。少 数表现为恶性进展。严重 患者可高达210/130mmhg， 对降压药物常无明显疗效 。 datedate2020 高血压发病机制 醛固酮生物效应 使钠重吸收增加，尿钠排出减少，钠代谢 呈“正平衡”。体内钠潴留导致细胞外液扩张 、血容量增多； 细胞外液中na 的浓度增高后，na 向细胞 内转移，血管壁细胞内的钠浓度增高，可使管 壁对血中去甲肾上腺素等加压物质的反应增强 ； 动脉血管壁平滑肌细胞内的钠浓度增加， 致使细胞内水潴留、血管壁肿胀、管腔狭窄、 外周阻力增加。由于上述因素的综合作用，形 成高血压。 datedate2121 低血钾 正常（3.5-5.5mmol/l） 在高血压病例中伴有自发性低血钾，应首先 考虑原醛症。血钾在疾病早期可正常或持续在 正常低限，临床无低钾症状，随着病情进展， 病程延长，血钾持续下降，进高钠饮食或服用 含利尿剂的降压药物后，诱发低血钾发生。由 于低血钾常在3mmol/l以下，可以导致以下临床 症状发生： datedate2222 神经肌肉功能障碍 低血钾致神经肌肉兴奋性降低，表现为肌无力 或典型的周期性肌瘫痪。 肢端麻木、手足搐搦 是由于低钾引起代谢性碱中毒。碱血症使血中 游离钙减少，加之醛固酮有促进钙、镁排泄，造成 游离钙降低及低镁血症。 胃肠平滑肌呈弛缓状态 食欲不振、腹胀、嗳气，为低血钾常见症状。持 续时间不定，短者数小时，长者数天至数周不等。 发作较轻者，可自行缓解。 datedate2323 肾脏表现： 长期大量失钾、细胞内低钾、高钠和酸中毒 ，使近曲小管细胞空泡变性、远曲小管和集合管 上皮细胞颗粒样变，形成失钾性肾病。肾小管浓 缩功能减退，引起多尿、夜尿增多。醛固酮过多 使尿钙及尿酸排泄增多，易发生肾结石及泌尿系 感染、肾盂肾炎、肾间质瘢痕形成。由于长期继 发性高血压可导致肾动脉硬化、蛋白尿、肾功能 不全。 datedate2424 心血管系统表现： 心肌肥厚：原醛症患者较原发性高血压患 者更易引起左心室肥厚，而且发生早于其他靶 器官损害。左室肥厚与患者年龄、平均血压及 血浆醛固酮浓度相关。 心律失常：低血钾引起心律失常、室性期 前收缩或阵发性室上性心动过速，严重者可发 生心室颤动。心电图主要为低血钾改变，如q-t 间期延长、t波增宽、低平或倒置，u波明显，t -u波融合成双峰。 心肌纤维化和心力衰竭：经研究证明，醛 固酮在充血性心力衰竭的病理生理过程中起重 要作用，因此醛固酮拮抗药和钙通道阻滞药对 心肌有保护效应。 datedate2525 低钾心电图表现 datedate2626 datedate2727 内分泌系统表现： 低血钾可抑制胰岛细胞释放胰岛素，表 现为葡萄糖耐量低减，少数可出现糖尿病。有 研究表明，醛固酮过多可能直接影响胰岛素活 性，亦可使胰岛素的敏感性降低。 上海交通大学附属瑞金医院,2000-2006年 诊治的原醛症患者115例,包括醛固酮腺瘤54例( 男24例,女30例),特发性醛固酮增多症(特醛酮 症)61例(男36例,女25例)。研究显示原醛症患 者糖代谢紊乱的患病率为47.0%,其中糖耐量减 低者29.6%,糖尿病者占17.4%。（中国糖尿病杂 志 2008年第16卷第7期） datedate2828 3.诊断与鉴别诊断 * * 2929 肾性失钾排除原醛症 是 否 其他途径失钾 钾摄入不足 钾分布异常 排除原醛症 继发性醛固酮增多症 排除原醛症 普通降压药不易控制的高血压 停用干扰药物 平衡餐试验 血钾低尿钾不适当增多 血钾低 高钠试验低钠试验 尿钾排出减少血钾回升 立、卧位pra-at2-aldo测定 aldo增高 血浆肾素活性受抑制 生理盐水滴注抑制试验 或 卡托普利抑制试验 醛固酮分泌不被抑制 原醛症 否 否 否 否 是 是 是 是 否是 是 否 datedate3030 一、早期诊断线索 1.高血压病人年龄较轻 2.一般药物治疗无效或者效果不佳的高血压 3.高血压伴低血钾，或伴明显的肌无力与周 期性瘫痪 4.低肾素活性型高血压伴高ald血症 5.高血压伴多尿或碱血症 datedate3131 二、诊断步骤 首先，明确是否有高ald血症，然后确 定其病因类型。 注意事项：停用有影响的药物，如： 螺内酯、利尿剂、扩血管药物、钙通道阻 断剂等。 datedate3232 对同时有高血压和低血钾的病人 ，要怀疑本症，如有典型的血、尿生 化改变，螺内酯试验能纠正代谢紊乱 和降低血压，则诊断可初步成立；如 能证实醛固酮分泌增高和血浆肾素- 血管紧张素活性降低，则可确诊。 datedate3333 1.血液生化改变： n低血钾 n血钠 一般在正常高限或略高于正 常，平均值142.7,80%患者轻度增高 。 n碱血症 血ph和co2结合力偏高，血ph 可达7.6，co2结合力平均约30mmol/ ，腺瘤组较增生组明显，提示代谢性 碱中毒。 datedate3434 2.尿液检测 n常规 尿ph呈中性或碱性，可有间歇性或 持续性蛋白尿，尿量增多，尿比重偏低且 固定，常在1.010-10.15之间。 n尿钾 普通饮食下，血钾低于正常 3.5mmol/l，尿钾在25mmo/l以上，提示尿 路失钾。 n尿钠 每天排出量较摄入量为少或者接近 平衡。 datedate3535 3.醛固酮及其他类固醇测定 n尿醛固酮 大部分患者24小时尿醛固酮排出高 于正常。测定时应固定钠、钾摄入量（钠 160mmol，钾60mmol），需要反复测定，低钾病 人应补钾后测定。 n血醛固酮 本病患者明显高于正常。测定应固定 钠、钾摄入量（钠160mmol，钾60mmol），最好 平衡7天后测定。正常人上午8点卧位醛固酮为 0.41nmol/l+0.18 nmol/l,醛固酮测定注意年 龄因素等。 n醛固酮前体 由于醛固酮生物合成加强，其前体 如去氧皮质酮、皮质酮，18-羟皮质酮的血浓度 升高。 datedate3636 4.特殊试验 n普食下钠、钾平衡试验 n低钠试验 n高钠试验 n螺内酯试验 n氨苯蝶啶试验 n肾素-血管紧张素系统 n卡托普利实验 n盐水输注实验 datedate3737 病情不明显者可以做平衡餐试验： 方法： 普食条件，每日摄入na+ 160mmol (相当 于nacl 9.6g )，k+60mmol(相当于kcl 3.6g)共7天 。试验第5、6、7天查血k+、na+、cl-、co2-cp， 24h尿k+、na+、cl-以及ph。注：1g nacl 含na+ 16.7mmol。 平衡餐试验 datedate3838 高钠实验 适合于原醛病情轻、低血钾不明显者。 方法：每日摄钠240mmol/d (约等于nacl 14.4g),钾60mmol/d (约等于kcl 3.6g), 连续 7天. 结果：原醛症血清钾降低, 尿钾增加, 血压增 高,症状及生化异常加重。 datedate3939 卡托普利试验 卡托普利试验:正常情况下，卡托普利可以抑制血 管紧张素转换酶，减少血管紧张素产生，即使在肾 素很高的情况下，也可以抑制醛固酮分泌。但对于自 主分泌醛固酮的原醛患者，卡托普利对醛固酮无明显 抑制作用。因此该方法可用于区分原醛症和原发性高 血压。具体方法是在试验前和口服2550mg卡托普利 2小时后分别抽血，测pac（血浆醛固酮）和pra（血 浆肾素活性）。有报道指出，正常人血醛固酮应能被 抑制到低于15ng/dl(416pmol/l)，pa/pra比值低于 50ng/dl:ng/(ml小时)或1387pmoll:ng/(ml小时) ，而且，以1400pmol/l:ng/(ml小时)为服用卡托普 利后arr的临界值，对原醛症诊断敏感性可达100%， 特异性83%，阳性预测值82%。 datedate4040 生理盐水试验 生理盐水试验:在瑞金医院临床比较常用的检 验方法是生理盐水试验，试验方法简便易行， 首先测量直立位醛固酮水平，之后静脉滴注 0.9%氯化钠溶液500ml/小时，4小时后测量卧位 醛固酮水平。试验最后，若不能将醛固酮水平 抑制到1662pmol/l以下，则证实原醛症的诊断 成立。以此为切点对原醛症患者进行的回顾性 研究显示，该试验确诊原醛症的特异性和敏感 性分别达到93.9%和95.4%。但由于生理盐水试 验可导致血容量急剧增加，从而诱发高血压危 象及心力衰竭。因此，不应对有血压控制困难 ，心功能不全及低钾血症的患者进行此项检查 。 datedate4141 赛庚啶试验 n原理：血清素具有兴奋醛固酮分泌的作用 ，赛庚啶为血清素拮抗剂 n方法：口服赛庚啶8mg，在服前及服后每 半小时抽血1次，共4次，测定血浆醛固酮 n意义：特醛症患者血浆醛固酮下降 0.11nmol/l以上，或较基础值下降30%以 上，多数病人在服药后90分钟下降最明显 ，平均下降约50%。而醛固酮瘤患者醛固 酮呈自主分泌，故血浆醛固酮无变化。 datedate4242 血浆去氧皮质酮、皮质酮，18-羟皮质酮 测定 醛固酮瘤患者上午8时，去氧皮质酮 、皮质酮，18-羟皮质酮升高显著，而特 醛症患者则正常或轻度升高，其中18-羟 皮质酮鉴别诊断价值最高。血钾偏低，18 -羟皮质酮转为醛固酮愈少，增生型血钾 降低相对较轻，故影响较少。 datedate4343 arr测定的意义 arr测定:arr指血浆醛固酮(pac)与血 浆肾素活性(pra)比值作为原醛症筛查指 标。1981年hiramatsu首次采用arr作为筛 查指标，成功地从348例高血压患者中筛 查出9例醛固酮腺瘤患者。随后，cordon 利用arr对包括正常血钾水平在内的高血 压人群进行筛查，结果发现该病的检出率 增加了10倍。 datedate4444 不同中心测定arr切点差异较大,一般为20- 100注:血浆醛酮单位为ng/dl,血浆肾素活性单 位为ng/(mlh),目前国外最常用的切点为30, 国内陈绍行等建立的arr切点为24,由于arr结果 还受年龄、饮食、体位、血钾水平等诸多因素 的影响,所以需在纠正血钾、排除药物干扰因素 后进行测定。 datedate4545 影像学检查 1.肾上腺b型超声波检查 为无创性检查，可检 出直径1.3cm的肿瘤，但对较小肿瘤和增生 者难以明确。 2. 肾上腺ct 在对肾上腺病变的定位诊断中列 为首选。目前高分辨ct能检测出直径为 78mm大小的肾上腺肿块。ct对ald腺瘤的 诊断准确性约70% 。 3.核磁共振成像(mri) mri在对分泌ald肿 瘤和其他肾上腺肿瘤的分辨方面并不优于ct。 但有人认为mri对ald瘤的诊断特异性高，准 确性约85% 。 datedate4646 肾血管造影 以肾上腺静脉造影的价值较大， 并可通过静脉导管分别自左、右侧取 血测醛固酮，以鉴别腺瘤或增生，腺 瘤侧高于对侧12倍以上，而增生性双 侧均升高。有一定副作用，如静脉血 栓形成。 datedate4747 鉴别诊断 * * 4848 1.原发性高血压病患者服用失钾利尿剂 或伴慢性腹泻而至失钾 2.继发性醛固酮增多症 3.liddle综合征 4.肾素瘤 5.bartter综合征 5.药物 datedate4949 1.原发性高血压病患者服用失钾 利尿剂或伴慢性腹泻而至失钾 追问病史，即可作出诊断。 datedate5050 2.继发性醛固酮增多症 n肾源型高血压 肾素活性高，是鉴 别诊断的要点。 n失钾性肾病或肾盂肾炎晚期常有高血 压伴低血钾综合征。低钾试验、螺内 酯试验，血浆肾素活性测定。 datedate5151 3.liddle综合征 又称假性醛固酮增多症又称假性醛固酮增多症, , 常染色体显性遗常染色体显性遗 传性疾病。有家族聚集发病现象。肾单位远端传性疾病。有家族聚集发病现象。肾单位远端 上皮细胞钠通道上皮细胞钠通道enena a+c (endothelial na+ +c (endothelial na+ channel)channel)处于异常激活状态处于异常激活状态, , 钠重吸收过多、钠重吸收过多、 容量扩张，血压升高。远端小管容量扩张，血压升高。远端小管n na+-a+-k+k+交换增交换增 加，加，k k+ +排除过多，造成低钾血症。细胞内钾外排除过多，造成低钾血症。细胞内钾外 流，流，h h+ +进入细胞内，形成进入细胞内，形成代谢性碱中毒代谢性碱中毒。低钾。低钾 与低镁常同时存在。容量扩张抑制肾小球旁器与低镁常同时存在。容量扩张抑制肾小球旁器 合成和释放肾素。血浆肾素水平降低、合成和释放肾素。血浆肾素水平降低、低钾血低钾血 症使肾小球皮质球状带分泌醛固酮减少症使肾小球皮质球状带分泌醛固酮减少。 datedate5252 3.肾素瘤 由于肾小球球旁细胞腺瘤分泌大 量肾素引起高血压和低血钾，多见于 青少年，高血压严重，血浆肾素活性 甚高，血管造影，ct，b超等可显示 肿瘤，切除后可治愈。 datedate5353 4.bartter综合征 由于肾小球旁细胞增生所致，分 泌大量肾素，继发醛固酮增高，引起 失钾性低钾血症，由于细胞外液容量 不足，对血管紧张素反应低下，以 不伴有高血压为特征，本病有家族性 ，常染色体隐性遗传。发病机制不明 。 datedate5454 5.药物影响 甘草制剂及避孕药物均可引起高 血压和低血钾，病史有助于鉴别 datedate5555 4.原醛症的治疗 * * 5656 (一)手术治疗 1.apa：手术摘除醛固酮腺瘤。术前低盐饮食，螺内酯准备 。血钾在1周内恢复。大多数的血压可以恢复恢复正常；术 后bp 轻度升高，降压药可控制；无改善者，可能eh或因为 长期高血压致肾损害以及动脉硬化。术前及后一周，氢化可 的松100300mg/d，一周后停药。 2.原发性肾上腺增生者，肾上腺大部切除或单侧肾上腺切 除术。 治 疗 datedate5757 (二) 药物治疗 （1）特发性增生型及不能手术的恶性肿瘤 amiloride或氨苯蝶啶，阻断远曲小管钠通道，促进钠氯排 泄。 （2）安体舒通（antisterene）为醛固酮拮抗剂，螺内酯 用于治疗原醛症已超过30年，其与醛固酮竞争性地结合盐皮 质激素受体(mr)，从而抑制醛固酮的作用，阻断病理生理通 路的最后环节，使过量醛固酮无法发挥作用，起到缓解病情 的作用。用法：120240mg/24h,血钾于12周、血压48周 内恢复正常。 datedate5858 （3）钙离子阻断剂：调节ald作用最后环节，抑制 ald分泌以及平滑肌收缩。 （4）糖皮质激素：对gra有效 用法：dxm 0.52mg/d。34周后有效。 （5）赛庚啶：针对iha。对腺瘤无效。血清素和组 织胺对醛固酮分泌有介导作用。 用法：20mg tid datedate5959 5.指南的分享 * * 6060 欧洲内分泌学会、欧洲高血压学会、国际 内分泌学会、国际高血压学会和日本高血压学 会五家学会组织制订的“原发性醛固酮增多症 病人的病例检测、诊断和治疗：内分泌学会临 床实践指南”（以下简称“指南”）刊登在“ 临床内分泌代谢杂志”（ jclinendocrinmetab.jcem）上，并同时在第90 届美国内分泌学会年会（2o08）上公布。该指 南制订的目的是为了规范对原发性醛固酮增多 症（原醛症）病人的诊断和治疗，以提高对该 病的认识和促进其临床实践。 datedate6161 1.低血钾在诊断中的价值 以前报告原醛症在轻到中度高血压病 人中的患病率小于1%，而且将低血钾作为 诊断条件；但目前报告原醛症在高血压人 群中的患病率大于10%；最近的研究还显 示仅有9%37%的病人有低血钾，因此， 低血钾可能只存在于较严重的病例中；只 有50%的腺瘤和17%的增生病人