型糖尿病发病机制

2型糖尿病发病机制 血糖为什么会出现异常? 血糖水平的恒定 糖 脂肪 氨基酸 肌肉 肝脏 脂肪组织 代谢协调的结果 胰岛素和胰高 糖素是实现这 一目的的主要 激素 胰岛素发生了什么问题，出现血糖异 常？ 是2型糖尿病发病基本要 素 不同患者两者程度不同 同一患者在发病的不同阶 段两者程度也可能不同。 胰岛素抵抗 胰岛素分泌缺陷 胰岛素降糖途径 v促进肌肉，脂肪组织细胞膜转运葡萄糖进入 细胞内 v促进糖原合成，减少糖原分解 v加快糖的有氧氧化 v抑制肝内糖异生 v抑制脂肪酶，减少脂肪动员，促进心，肝， 肌肉利用葡萄糖 2型糖尿病发病机制 v环境因素 胰岛素抵抗 v定义-机体对一定量胰岛素的生物学效应 低于正常水平的一种现象。 v胰岛素对存在肝脏，骨骼肌，脂肪细胞上胰 岛素受体敏感性下降，使胰岛素不能正常发 挥应有生物学效应。 胰岛素分泌缺陷 正常人胰岛素分泌特点 基础胰岛素分泌 餐时大剂量分泌 是胰岛素治疗依据 ，模拟生理状态下 胰岛素分泌 每隔8分钟左 右以脉冲方式 分泌胰岛素 正常人基础胰岛素分泌 两个峰时： 5:00-7:00 16:00-18:00 两个谷时： 11:00-14:00 23:00-2:00 诺 和 灵 来 得 时 胰岛 素泵 餐时大剂量分泌特点 第一时相分泌 第二时相分泌 两餐间胰岛素 恢复基线水平 正常胰腺 v正常状态下，胰腺分泌胰岛素的量随着血糖水平的 变化而增减。 血浆 胰岛素 （U/mL） 早餐午餐晚餐 0 25 50 75 4:008:0012:0016:0020:0024:0028:00小时 Polonsky KS et al, N Engl J Med 1996. 2型糖尿病胰岛素分泌缺陷的特点 对血糖变化不能作 出快速分泌反应 第一时相减弱、消 失 第二时相分泌延缓 第一阶段：相对不 足，分泌量正常 或高于正常，但 对高血糖而言仍 不足 第二阶段：绝对不 足分泌量低于正 常 v早期胰岛素分泌减退的后果包括：餐后高血 糖、餐后高甘油三酯血症、餐后血游离脂肪 酸得不到有效控制，以及餐后高血糖刺激后 期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加反 应性低血糖。 胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷与血糖关系 血糖 胰岛素抵 抗 胰岛素分 泌缺陷 二者演变过程大致可分3期 早期： 由于存在胰岛素抵抗，使胰岛素介导下肌肉 ，脂肪，肝脏对葡萄糖的摄取，利用，储存 能力下降，同时胰岛素对肝糖原输出抑制作 用减弱，使肝糖输出增多，为纠正上述情况 ，B细胞代偿性分泌更多的胰岛素（高胰岛 素血症），来维持血糖的正常。 胰岛素释放试验举例(张海龙) 检验结果 血糖mmol/L 结果 参考值 胰岛素mIU/L 结果 参考值 C肽ng/ml 结果 参考值 空 腹 餐后1小时 餐后2小时 餐后3小时 5.9 3.9-6.0 10.2 7.6-10.2 8.9 6.7-8.1 7.7 4.6-6.1 19.2 6.8-21.8 98.3 20.5-108.9 108.5 10.0-91.6 110.3 6.8-25.7 0.81-3.45 1.54-9.06 2.61-9.61 2.24-8.80 胰岛素增敏 剂 生活方式 干预 中期： 胰岛素抵抗进一步加重，虽存在高胰岛素血症 ，但此时胰岛素水平越高，胰岛素受体越不敏感， 胰岛素抵抗越明显，形成恶性循环，对血糖的调节 失去代偿，出现餐后高血糖，这时胰岛素第一时相 分泌缺失或减弱，第二时相分泌高峰延迟，并维持 较高浓度不能回到正常水平，使空腹血糖可维持在 正常水平。 胰岛素释放试验举例（王益华） 检验结果 血糖mmol/L 结果 参考值 胰岛素mIU/L 结果 参考值 C肽ng/ml 结果 参考值 空 腹 餐后1小时 餐后2小时 餐后3小时 5.9 3.9-6.0 13.3 7.6-10.2 15.2 6.7-8.1 11.40 4.6-6.1 19.2 6.8-21.8 70.2 20.5-108.9 97.4 10.0-91.6 73.2 6.8-25.7 0.81-3.45 1.54-9.06 2.61-9.61 2.24-8.80 胰岛素增敏 剂 促泌剂不 用 阿卡波糖 双胍类 后期： 由于持续高血糖刺激，促进高胰岛素进展 ，使胰岛素受体数目下降，亲和力进一步下降 ，加重胰岛素抵抗，并逐渐使胰岛素分泌下降 ，导致空腹高血糖，而高胰岛素血症也趋于消 失，胰岛素水平甚至低于正常。 胰岛素释放试验举例（王义政） 检验结果 血糖mmol/L 结果 参考值 胰岛素mIU/L 结果 参考值 C肽ng/ml 结果 参考值 空 腹 餐后1小时 8.3 3.9-6.0 18.00 7.6-10.2 5.20 6.8-21.8 7.80 20.5-108.9 0.81-3.45 1.54-9.06 餐后2小时 餐后3小时 20.80 6.7-8.1 15.60 4.6-6.1 8.30 10.0-91.6 9.70 6.8-25.7 2.61-9.61 2.24-8.80 胰岛素治疗 胰岛素增敏 剂双胍类 2型糖尿病与脂代谢 v2型糖尿病患者血脂异常的发病机制与胰岛 素抵抗密切相关。跟年龄、肥胖、饮酒、肾 病有关 v半数以上的2型糖尿病患者会合并有脂代谢 异常，尤其是糖代谢控制不理想时。 v其典型的血脂异常表现为： 高TG血症，接近正常或稍偏高的LDL-C血 症，低HDL-C血症。 v胰岛素抵抗时肌肉组织对糖的利用障碍，但 由于激素敏感脂酶活性增强使脂肪组织释放 大量的脂肪酸，这种游离的非酯化的脂肪酸 在2型糖尿病患者中不能转化为酮体，而是 作为一种原料使VLDL、TG、胆固醇在肝脏合 成增加 血脂 异常 v2型糖尿病患者的高血糖状态与脂蛋白的分 布和代谢异常密切相关。血糖升高使脂蛋白 、载脂蛋白及一些酶的氨基酸残基糖化， LDL易于氧化，且与其受体结合减少，而转 为经“清道夫“途径代谢，被巨噬细胞吞噬沉 积在动脉壁上，促进动脉粥样硬化的发生、 发展。 糖尿病患者动脉 粥样硬化因素 脂蛋白 乳微粒糜 CM 极低密度 脂蛋白 VLDL 低密度 脂蛋白 LDL 高