宫颈癌的筛查和预防_ppt课件

宫颈宫颈 上皮不典型增生病程的自限性 宫颈宫颈 癌的筛查筛查 和预预防 宫颈癌始终保持在世界妇女最常见肿瘤的第二 位，每年新增病例约50万。 世界范围内尤其是西方国家，因为细胞学的普 查和发展以及非常高的使用普及率而使宫颈癌 前病变 precursor cervical intraepithelial neoplasia (CIN)的死亡率得到了显著的降低。 细细胞学检测检测 巴氏涂片是老式的宫颈细胞学涂片方式。在性生活 开始后的第三年或年龄满21岁的妇女，每年都要求 做一次 巴氏涂片的宫颈细胞学筛查。 液基细胞学(Liquid-based cytology )的出现大大地 增加了的宫颈细胞学筛查的敏感性，同时还可以用 诊断后的涂片进行例如HPV方面的检测。目前的 液 基细胞学主要有一代 液基细胞学方法(新柏)、二代 液基细胞学方法(超柏)和第三代 液基细胞学方法( 利普)。 第三代液基细胞学方法较前两代更突出了 简洁便利、不需特殊设备、绿色环保、全细胞检测 和多重制片等优点。 美国目前的细细胞学筛查筛查 状况 美国每年有约5千万到6千万的妇女进行至 少一次的宫颈细胞学筛查。 每年筛查出的异常细胞学涂片约5百万到6 百万。 每年新增的宫颈癌病例为12200例(2010) 。 每年宫颈癌的死亡人数约4100例(2010)。 宫颈宫颈 病变变/宫颈宫颈 癌与HPV的关系 绝大多数的宫颈不典型增生 (dysplasia) 及由其导 致的宫颈癌都是又HPV感染引起的(几乎100%)。 HPV感染为性传播疾病。 由HPV感染到宫颈癌变需要一个漫长的过程(平均需 要1525年)。 成熟HPV的形态结 构 裸核的HPV在进入宿主细胞 的胞浆后，利用宿主细胞的 胞浆蛋白合成HPV的壳蛋白 L1和L2。 L1壳蛋白在随HPV侵入宿主 细胞的细胞核内后，L1壳蛋 白被脱掉并存在于宿主细胞 的细胞核内。T细胞可通过 人体主要相容复合物(MHC) 和抗原递呈细胞(APC)以及T 细胞受体形成免疫四联体， 经过细胞核膜上的自然通道 识别L1蛋白，使局部免疫反 应可以杀灭携带HPV L1蛋白 的宿主细胞。 L1 L1 L1L2 L1 L1 Immunosurgery 102(5A):9-15. HPVHPV恶性感染恶性感染 HPVHPV良性感染良性感染 足疣足疣 包括宫颈在内的黏膜包括宫颈在内的黏膜 手疣手疣 尖锐湿疣尖锐湿疣 HPVHPV不同亚型感染的人体主要部位不同亚型感染的人体主要部位 头颈皮肤黏膜头颈皮肤黏膜 HPV16 HPV6HPV11 HPV18 引起宫颈癌发生的HPV亚型的地理分布特点 中国及东亚 HPV侵入宫颈细 胞的方式 From Lowy & Schiller, J Clin Invest 116:1167-73, 2006 微小创伤型感染 直接接触型感染 微小微小创伤创伤创伤创伤 型感染易于型感染易于发发发发生免疫生免疫 逃逸逃逸 HPV病毒直接感染基底 细胞，并在该细胞的胞 浆内合成L1壳蛋白，之 后直接侵入该细胞的细 胞核。使病毒在转移过 程中暴露在免疫细胞中 的时间缩短了。 HPV感染的自限性(Self-Limited) 包括良性感染和绝大多数亚临床(DNA阳性、细胞学 阴性) 状态的恶性HPV感染都是自限性感染，甚至 包括绝大多数的中、低度不典型增生也都是可以自 愈的。绝大多数的HPV感染都可以被自身的局部免 疫反应所清除。除非有以下情况发生： 长期使用激素 接受器官移植 化疗 艾滋病(HIV) 全世界每年接近有6.3亿HPV感染的个体，平均感染 期为8个月、80%以上的感染在一年内被自动清除， 持续和反复感染超过2年并发生癌变的比例低于9% 。 HPV感染的自愈率分布特点 美国病例美国病例 自愈自愈 宫颈癌宫颈癌 高度病变高度病变 低度病变低度病变 亚临床亚临床HPVHPV感染感染 300,000300,000 11,00011,000 1,400,0001,400,000 10,000,00010,000,000 HPV HPV 感染感染 很多年很多年 (20+)(20+) 自愈自愈 自愈自愈 HPV宫颈宫颈 感染治疗疗的临临床问题问题 尽管绝大多数的宫颈不典型增生病变不经治疗 也可以自愈，但因为临床上缺少这种可以判定 HPV感染预后的检测方法，所以治疗只能采取 扩大化的方式。 这样建立一种能够预测宫颈HPV感染预后的 临床实验室检测方法不仅能帮助减少那些不 必要的治疗、也同时能够减少因之而产生的 并发症。是目前妇科临床急需解决的难题。 宫颈宫颈 病变变的过过度诊诊断和过过度治疗疗 (Over-Diagnostic & Over-Treatment) 液基细胞学和HPV的DNA分型均不能预测目前宫颈HPV感染的未来发展 趋势。 目前，国际上通用的治疗不典型增生病例的“激进”的标准为：对那些 可疑病例马上进行阴道镜检查和活检。而这种检查和治疗绝大多数都是 没有必要的、至少不是急需的，因为绝大多数的宫颈不典型增生都是可 以自愈的。我们没有给这些“绝大多数”以充足的临床观察和感染自愈 的时间和空间。 每年千百万的妇女都无辜地接受了例如组织活检( Tissue biopsy)、冷冻 (Cryosurgery)、电烧( Electrosurgery)、激光(Laser surgery)、手术切 除(Surgical removal)甚至免疫治疗 (immune response modifiers) 或 t 化疗( cytotoxic agents medications)。 每年由于细胞学异常而进行的9百万例阴道镜(colposcopies)检查，其中 仅有低于20%细胞学、病例学吻合率。 而因为HPV的DNA分型检测阳性 而进行的例行阴道镜检查，其 细胞学、病例学吻合率甚至不足2%。 我们们需要更完善的宫颈筛查宫颈筛查 系 统统 很多国家已经意识到，仅用液基细胞学单 一方法是无法完成宫颈筛查的任务。医生和 病人通过筛查不仅想知道被感染细胞的目前 状况，同时还更想知道被感染细胞的未来发 展趋势。 联合筛查战略已经是包括欧美在内许多国 家共同追求的目标。 ACOG临床指南宫颈癌筛查 宫颈癌的筛查方法：美国癌症协会、美国阴道镜和宫颈病理协会、美国 临床病理协会联合建议 人群 筛查方法的建议 说明 21岁以下 女性无需筛查 21-29岁女性 每3年一次细胞学 30-65岁女性 每5年一次细胞学 和HPV联合检测 不推荐单独HPV 检 测 每3年一次细胞学 65岁以上女性此前筛查充分阴性，则无需筛查既往有CIN2、CIN3或AIS ，应继续常规的该年龄段的筛查，至少进行20年 全子宫切除术后女性无需筛查针对没有宫颈，且在既往20年中无CIN2, 、CIN3、AIS和宫颈癌病史者 接受HPV疫苗的女性依照各年龄段的建议（与未接受免疫的妇女相同） 第三届华东地区妇产科学术会议 山东大学齐鲁医院孔北华教授 流行病学和生物学资料已证明HPV持续感染是子宫 颈癌及其癌前病变的主要病因，FDA仅批准高危型 HPV DNA检测(分型）作为子宫颈细胞学检查的一种 辅助手段而不是单独的初筛方式。 美国专家小组建议对年满30周岁的女性每5年进行 一次人乳头状瘤病毒（HPV）检测（分型），但这 样可能带来更多的检查和过度治疗。 适用于一般人群的子宫颈癌筛查，不适用于特殊 、高危群体；2012年美国指南认为：传统细胞学与 液基细胞学在高级别CIN的诊断方面，二者敏感性 和特异性，在准确上无临床差异。 赛赛泰 CytoReact 美国FDA 唯一HPV L1体外检测试剂 快速预测宫颈不典型增生愈后的唯一指标 赛赛泰(CytoReact)工作原理 通过高科技的生物降解微球 (microsphere)作为载 体，赛泰将HPV L1特异活性蛋白的特异结合DNA 的原位杂交检测与HPV L1特异活性蛋白的免疫细 胞化学检测有机的结合在一起。 避免了单一免疫组化方法的不稳定性、增加了30 倍的敏感性和特异性(各98%)。 通过这种技术组合，赛泰能够检测侵袭宫颈的主 要28种HPV L1蛋白。而且能够检测浓度低于 0.01pg (10-12 克)的HPV L1抗原。 2008年度诺贝诺贝 尔医学 奖奖 基本理论： - 宫颈不典型增生和宫颈癌几 乎100%都是由HPV感染引起 的。 - 首次发现并找到了HPV病 毒 - 宫颈局部的细胞免疫是杀灭 HPV病毒的主要方式，而非 体液免疫方式。 -L1蛋白是HPV免疫杀伤的靶 位 -宫颈局部的细胞免疫遵循免 疫开关效应(ON/OFF REACTION)和链琐效应 (CHAIN REACTION) 德国肿瘤研究中心(German Cancer Research Centre)的豪森教授 宫颈宫颈 HPV感染的免疫应应答 局部T细胞免疫 体液免疫 体液免疫在杀灭杀灭 HPV入侵 时时 仅仅起次要、辅辅助作用 T细胞增殖没有随HPV的增殖达到相应的免疫峰值 T细胞增殖曲线 HPV增殖曲线 宫颈宫颈 局部细细胞免疫为杀灭为杀灭 HPV的主要因素 HPV生长高峰时局部CD4、CD8和IgG均同时达到高峰 HPV增殖曲线 Doorbar, J Clin Virol 32:7-15, 2005 HPV L1 壳蛋白虽病程的进展而逐渐消失 CIN 1CIN 2CIN 3 Virus ProducingNon-productiveNon-productive Decreasing Epithelial Differentiation HPV L1 抗原只在细细胞核内表达 赛泰-组织涂片 CytoReact -TissueTM 赛泰-细胞涂片 CytoReact -CellTM (DAB staining) (AEC staining) HPV L1表达与宫颈不典型增生关系的5年长期观察 (Five years long term outcome relationship between HPV L1 with cervical dysplasia) Dr. Jenkins Whittington Hospital 2006 (英国WHITTNGTON 医院) 分类 (n=256) 低度病变阳性低度病变阳性 高度病变阳性高度病变阳性 低速病变阴性低速病变阴性 高度病变阴性高度病变阴性 LSIL Positive HSIL PositiveLSIL Positive HSIL Positive LSIL Negative HSIL NegativeLSIL Negative HSIL Negative 总阳性总阳性(n=198) (n=198) 总阴性总阴性(n=58)(n=58) n=119 n=79 n=23 n=35n=119 n=79 n=23 n=35 进展进展 PersistentPersistent 40 (20.2%) 47(81.03%) 40 (20.2%) 47(81.03%) 自愈自愈 RemissionRemission 158 (79.8%) 11 ( 18.97%) 158 (79.8%) 11 ( 18.97%) HPV L1 表达与CIN关系 HPV L1 HPV L1 阳性阳性HPV L1 HPV L1 阴性阴性 良性良性/ /正常正常 191 (94%)191 (94%)12 (5.9%)12 (5.9%) CIN 1 CIN 1123 (61%)123 (61%)80 (39%)80 (39%) CIN 2+ CIN 2+ 0 0 37 (100%)37 (100%) TotalTotal 314 314129 129 (克里夫兰Dr. Yang 2009 Cleveland Clinics) 国际际HPV L1在各类宫颈类宫颈 感染的平均值值 细胞学细胞学HPV L1 HPV L1 阳性阳性 ASCASC85%85% LSILLSIL69%69% ASC-HASC-H66%66% HSILHSIL15%15% HPV L1蛋白阳性表示感染了HPV病毒 HPV L1蛋白阳性表示宫颈局部抗体存在 HPV L1蛋白阳性表示感染将趋于自愈 HPV L1蛋白阴性表示没有感染(同时应有细胞学 阴性报告) HPV L1蛋白阴性表示宫颈局部尚未建立抗体或 无抗体存在(同时应有细胞学阳性报告) HPV L1蛋白阴性表示感染将呈进展趋势(同时应 有细胞学阳性报告) HPV L1蛋白检测检测 的临临床意义义 赛赛泰临临床诊诊断标标准 细胞学检测 赛泰HPV L1检测 (阴性) (阴性) 没有HPV感染 (阴性) (阳性) 亚临床状态的HPV感染、预后良好； 不建议做阴道镜检查。 (阳性) (阳性) (阳性) (阴性) 临床状态HPV感染、预后良好；可以 建议做阴道镜检查。 临