培训资料--乳腺癌的学习

全国乳腺癌诊断继续教育课程内容 乳腺癌诊断新进展 乳房专用MRI：Dedicated Breast MRI在乳腺外科的临床应 用 自动乳腺全容积成像在乳腺疾病诊断中的应用现状 乳腺癌外科治疗新进展：从Halsted手术到Oncoplasty Breast Surgery 乳腺肿物活检方法的应用体会 乳腺癌全程管理 乳腺癌化疗耐药的研究进展 乳腺癌患者康复管理 2013年NCCN乳腺癌治疗指南解读 乳腺癌 乳腺癌是由乳腺导管上皮发生的恶性肿瘤，是妇女 的常见恶性肿瘤。在许多西方国家中，乳腺癌的发 病率占女性癌肿的首位。在我国北京、上海、天津 等大城市的统计显示乳腺癌是我国女性最常见的 恶性肿瘤，且发病率呈逐年上升趋势。男子乳腺 癌大约占整个乳腺癌的1%左右。乳腺癌大多发生 在4060岁，或绝经期前后的妇女，尤其以45 49岁和6064岁间发病率最高。 (1)家庭乳腺癌病史； (2)未生育妇女比生育者易患； (3)月经初潮的提前和绝经的延后； (4)性激素； (5)乳腺良性病变； (6)营养饮食因素； (7)放射性电离辐射； 乳腺癌病因学 乳腺癌的诊断 临床表现：乳腺肿块，乳头改变，乳 房皮肤及轮廓改变，乳房疼痛，腋窝淋巴 结肿大，锁骨上淋巴结肿大，远处转移( 骨，肝，肺，脑等） 影像学检查：钼靶X线摄片，B超， CT，MRI扫描，导管造影等 肿瘤标志物检测： CEA CA153 病理及细胞学诊断 乳腺癌病理及分型 1.非浸润性癌：又称原位癌，按组织来源分为小叶原位癌 和导管内癌。 2.早期浸润性癌：是非浸润性癌向浸润性癌发展过程的中 间阶段，癌细胞最初突破基底膜，向间质浸润的时期。 3.浸润性癌（非特殊型癌 、特殊型癌）： 非特殊型包括浸润性导管癌、浸润性小叶癌、单纯癌、髓样癌、 硬癌和腺癌 特殊型包括乳头状癌、髓样癌伴大量淋巴细胞浸润、小管癌 、腺样囊性癌、粘液腺癌、大汗腺癌、鳞癌、Paget病，特殊型 预后相对较好。 乳腺癌的综合治疗 手术治疗: 乳腺癌根治术，扩大根治 术 ，改良根治术 ，全乳房切除术 ， 保乳手术 放射治疗 化学治疗 内分泌治疗 如果有化疗指证，放疗应在化疗后进行。辅助化疗一般 不与内分泌治疗或放疗同时进行。化疗结束后再开始进行 内分泌治疗。放疗与内分泌治疗可先后或同时进行。 术后辅助化疗方案 CMF方案 : 环磷酰胺 500mg/m2 IV d1、d8 氨甲喋呤 50 mg/m2 IV d1、d8 5FU 500 mg/m2 IV d1、d8 28天为1个周期，共6个周期 AC方案: 多柔比星 60 mg/m2 IV d1 环磷酰胺 600 mg/m2 IV d1 21天为1个周期，共4个周期 CE方案: 表柔比星 100 mg/m2 IV d1 环磷酰胺 600 mg/m2 IV d1 21天为1个周期，共46个周期 CAF方案 环磷酰胺 500 mg/m2 IV d1 5FU 500 mg/m2 IV d1 多柔比星500 mg/m2 IV d1 21天为一个周期，共6个周期 FEC方案 环磷酰胺 500 mg/m2 IV d1 表柔比星 60 mg/m2 IV d1、d8 5FU500 mg/m2 IV d1、d8 28天为1个周期，共6个周期 TAC方案 多西他赛 75 mg/m2 IV d1 多柔比星 50 mg/m2 IV d1 环磷酰胺 500 mg/m2 IV d1 21天为1个周期，共6个周期 （所有周期均用GCSF支持） AC紫杉醇方案 : 多柔比星 60 mg/m2 IV d1 环磷酰胺 600 mg/m2 IV d1 21天为1个周期，共4个周期 续以: 紫杉醇 175 mg/m2 IV d1 21天为一个周期，共4个周期 FEC多西他赛方案 : 5FU 500 mg/m2 IV d1 表柔比星 100 mg/m2 IV d1 环磷酰胺 500 mg/m2 IV d1 21天为1个周期，共3个周期 多西他赛 75100 mg/m2 IV d1 21天为1个周期，共3个周期 密集AC密集紫杉醇方案 多柔比星 60 mg/m2 IV d1 环磷酰胺 600 mg/m2 IV d1 14天为1个周期，共4个周期 续以 紫杉醇 175 mg/m2 IV 3小时 d1 14天为1个周期，共4个周期 （所有周期均用GCSF支持） 密集ATC方案 多柔比星 60 mg/m2 IV d1 1/14天，共4个周期 紫杉醇 175 mg/m2 IV d1 1/14天，共4个周期 环磷酰胺 600 mg/m2 IV d1 1/14天，共4个周期 （所有周期均用GCSF支持） 内分泌治疗 一线内分泌治疗药物：他莫昔芬（52% ）、托瑞米芬（37%）、氯米芬（5% ）、雷洛昔芬（5%） 芳香酶抑制剂：销量远超他莫昔芬。如非 甾体类来曲唑。 分子靶向治疗：血管生成抑制剂-贝伐单 抗、单激酶抑制剂-曲妥珠单抗、多激酶 抑制剂-索拉非尼等。 按作用机制分为： LHRH拮抗剂与促黄体激素释放激 素（LHRH）竞争垂体前叶的LHRH受体 ，减少促黄体激素分泌，抑制卵巢激素的 产生。 黄体酮类通过副反馈作用抑制 垂体前叶分泌促性腺激素，以降低血清雌 激素水平；另外，还可阻止ER在细胞核 内的蓄积，使雌激素“无的放失”。 芳香化酶抑制剂抑制肾上腺皮 质中雄激素芳香化成为雌激素的过程，减 少绝经后雌激素的产生。 抗雌激素药物与雌激素竞争癌 细胞的ER，形成的复合物可降低癌细胞 增殖速度。 抗雌激素药物：TAM是最常用的非甾 体类抗雌激素药物，TAM是激素依赖 性转移性乳腺癌治疗的一线药物，也 是ER阳性的原发性乳腺癌治疗的首 选药物。用法为10mg 2/日或20mg 1/日，EBCTCG的研究结果表明，服 药1、2、5年其复发的危险性分别降 低21%、28%和50%，故建议至少服 药5年。 TAM的副作用有面部潮红、食欲减退甚至恶 心、阴道瘙痒、阴道出血、月经失调等。大 宗病例研究未发现TAM有诱发子宫内膜癌的 危险，但闭经后或有肿瘤家族史者易受TAM 诱发子宫内膜癌的危险性，故定期妇科检查 是必要的。同类新药还有法乐通（Toremifen ）和屈洛昔芬（droloxifene）， 黄体酮类：主要有甲孕酮（MPA）和甲 地孕酮（MA），此类药物对绝经前及绝 经后的患者均有效，ER或PR阳性患者疗 效更佳，TAM治疗无效者仍有效，对骨 转移的疗效优于TAM，由于其导致肥 胖、乳房胀痛、阴道出血及少见的血栓症 等副作用，较少用于术后的内分泌治疗， 主要用于改善食欲、增加体重、保护骨髓 功能、提高化疗耐受性等 LHRH受体拮抗剂：此类药物的治 疗效果与外科去势相同，但是可逆 性的。主要适应症为绝经前、ER 阳性的患者。对进行性、复发性乳 腺癌的有效率为37%，ER阳性者 为50%，此类药物主要有goserelin 和 leuplolide两种。 芳香化酶抑制剂：第一代氨基导眠能（AG ）为特异性不强的非选择性芳香化酶抑制剂 ；第二代福美司坦（formestane）因疗效与 TAM相似，目前已基本不用；第三代阿那曲 唑、来曲唑和依西美坦对芳香化酶的抑制作 用更强，且有高度选择性，疗效好，付作用 小，目前临床上广泛使用。 乳腺癌内分泌治疗，特别是芳香化酶抑制 剂有导致骨质疏松的危险。 有研究表明，采用芳香化酶抑制剂的绝经后乳腺 癌患者，其骨折的危险是不用者的1.5倍。 在不同阶段选用不同程度的抗骨质疏松治疗， 必要时可以使用降钙素、活性维生素D或双膦 酸盐来阻止骨量流失此外，双膦酸盐还能 有效阻止乳腺癌病人发生骨转移。 雌激素的主要功能之一就是抑制骨丢失并促 进肠内钙的吸收。乳腺癌内分泌治疗基本目 的是降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺 癌细胞生长繁殖 ，因而内分泌治疗会导致不 同程度的骨丢失，尤其是绝经后患者长期使 用内分泌治疗会加剧骨丢失，因此，应该定 期检测骨密度。 骨质疏松症相关处理方法: 一般治疗： 钙：1000mg/d用于绝经前的妇女 1500mg/d用于绝经后的妇女 维生素D：400 800IU/d 锻炼：如有可能，负重锻炼；建议步行至少40分 钟/次，至少4次/周 药物治疗对象（双膦酸盐） T评分2.0的所有妇女 T评分在1.52.0有危险因素的妇女 (正常T值-1.0) 新药进展 白蛋白溶剂型纳米紫杉醇(Capxol) 传统紫杉类药物以有机溶剂聚氧乙烯蓖麻油1或聚山梨醇脂80 及乙醇作辅剂，明显增加了药物治疗相关的毒性。 应用人血白蛋白为载体，大小130nm，与细胞膜上的白蛋白受 体Gp60结合，激活细胞膜上的窑蛋白(Caveolin-1)，将紫杉醇 通过血管内皮细胞，转移到肿瘤组织间，进入肿瘤细胞内。而 目前的研究发现控制Caveolin-1的富含半胱胺酸酸性分泌性蛋 白(SPARC)，在肿瘤组织中通常非常丰富，这就形成了肿瘤组 织中的药物储藏池，为白蛋白溶剂型紫杉醇的靶向杀伤提供了 可能。已获美国FDA批准注册上市。 Capxol优势：1、降低毒性，改善过敏。 2、效率提高，肿瘤进展延长。 1大量研究显示聚氧乙烯蓖麻油在体内可促使大量组织胺释放，产生过敏反 应，还可导致神经传导延迟感觉神经病变。 伊沙匹隆（Ixabepilone） 1、第一个埃博霉素类全新抗肿瘤药物 ，与微管蛋白结合，阻滞癌细胞有丝 分裂，最终使肿瘤细胞凋亡。 2、与紫杉类具有不同的微管结合位点 ，因此具有更强的抗肿瘤活性。 3、对肿瘤耐药机制易感性低。 盐霉素（salinomycin） 盐霉素为一元羧酸聚醚类动物专用抗生素，对大多 数革兰氏阳性菌和各种球虫有较强的抑制和杀灭作 用，不易产生耐药性和交叉抗药性，排泄迅速，残 留量极低。 在2009年8月13日发表在细胞杂志网络版上的文 章中，研究人员指出，他们找到了一种名为盐霉素 的抗生素，它可以直接杀死癌症干细胞。在实验室 研究期间，其杀死小鼠身上乳腺癌干细胞的效力比 普通抗癌药物泰克索（Taxol）高100倍。 肿瘤干细胞(tumor stem cells,TSC) TSC是肿瘤恶性之源，起源于正常成体干细胞。 是一种特殊类型的干细胞，具备高度增殖能力与自 我更新能力，也具备多向分化的潜能。TSC增殖过程 中，通过不均一分裂，一个TSC分裂形成一个新的 TSC，和另一个可最终分化为包括肿瘤细胞在内的各 种细胞的子细胞，其结果是维持TSC数目稳定并产生 肿瘤。 TSC数目极其稀少，成瘤能力较普通肿瘤细胞大数百 倍以上，是肿瘤发生、发展与维持的基础。干细胞 与TSC具有无限增殖相似的生物学特性,只需突变获 得过度增殖能力, 就可以转化成为肿瘤。TSC理论是 肿瘤基础与临床理论上的突破。 乳腺癌化疗耐药的研究进展 乳腺癌化疗药物耐药的临床分类 一、原发性耐药：在接触化疗药物之前已产 生的耐药 二、获得性耐药：在接触化疗药物后产生。 三、原药耐药（PDR支）：只对一种药物耐 药 四、多药耐药（MDR）：一种引起，但对不 同机制的药物交叉耐药 乳腺癌化疗耐药的研究进展 耐药机制 药物摄入减少 药物排出增多 前体药物活化减少 药物失活增多 肿瘤细胞DNA损伤修复增强 肿瘤细胞DNA 甲基化增强 信号传导通路异常 耐药相关因素 多药耐药/P糖蛋白（MDR-1/P-gp） 乳腺癌耐药蛋白（BCRP） 肺耐药蛋白（LRP） 拓扑异构酶（Topo ) 谷胱甘肽S转移酶（GST-) 蛋白激酶C（PKC） MDR-1/P-gp P-gp是ATP结合转运载体蛋白中最大的一个亚 系，在许多组织有分布，是一种ATP依耐性膜 转运体，其作用类似于排出泵，可将药物从细 胞内外排，使胞内药物浓度降低，从而降低药 效。 与P-gp有关药物：植物碱能，抗肿瘤抗生素， 烷化剂，激素类 可调节P-gp:钙离子阻断剂 抑制P-gp：他莫昔芬、环孢素A等 BCRP 属于ATP依耐性膜转运蛋白，属于ABC转运子 超家族的中一员，广泛分布于结肠上皮、乳腺 乳管乳小叶、静脉等细胞膜上。BCRP发挥药物 转运作用时需要以二硫键形成同源二聚体，抑 制其二聚体的形成可以阻碍其介导的MDR。 BCRP的生理功能可能是排出机体有害成分，对 正常机体有一定的保护作用。 抑制BCRP的药物：Kol43、白芨茎提取物，适 量浓度的新生霉素能够逆转BCRP介导的耐药。 LRP LRP广泛分布在人体体腔上皮、分泌器官等正 常组织中主要作用是清除外源性毒性物质， 使机体免受损害，其导致耐药的作用机制是 LRP作为核孔复合物的组成部分：能封闭核 孔阻止抗癌药物进入细胞核，同时也可以将已 经进入细胞核中的药物重新转运到核外。能 将抗癌药转运人胞质囊泡中，药物呈房室性分 布，通过胞吐作用排出胞外，降低胞内药物浓 度，最终产生耐药。 LRP能介导顺铂、卡铂、烷化剂等药物的耐受 性。 GST- 单独或与谷胱甘肽参与环境毒素的代谢、解 毒。 催化药物与GSH的结合产生解毒作用。 GST可被化疗药物诱导。 自动乳腺全容积成像技术（ABVS） 与乳房专用MRI 自动乳腺全容积成像技术（ABVS ) 为临床提供了从图像采集、图像数据分析处理及诊 断报告一系列工作。与传统B超相比，ABVS对患者 的压力适当，体位舒适。影像数据处理系统为临床 医师提供图像数据回顾、分析、处理及乳腺影像报 告和数据系统诊断报告功能。三幅同屏显示模式能 够表现乳腺恶性占位的不同切面，特别是能够获得 冠状面图像，显示肿块不规则边界 和肿块内微小钙化灶。同一乳腺癌 冠状切面多切面成像模式能够显示 不同层面间图像的细微差异，更易 于为临床医师接受等。 自动乳腺全容积成像技术（ABVS） 与乳房专用MRI 乳房专用MRI 根据一个安装在检查通道的墙壁中的0.5T超导磁 体进行布局的。梯度线圈和射频线圈的设计可满 足包括胸壁和腋下深层组织在内的乳房成像的检 查要求。患者只需将其乳房自胸部悬下,通过一由 双向射频线圈环绕的保险装置检查即可。与乳房X 线照相术不同的是,作该系统检查勿需进行令人感 到疼痛的压迫乳房的环节。由于 采用了无创性脂肪抑制技术和复 杂的软件处理,可使影像质量更加 完美。 自动乳腺全容积成像技术（ABVS） 与乳房专用MRI ABVS乳房专用MRI 成像基础超声核磁共振 分析标准微钙化新增血管 优点三幅同屏显示；获得 冠状面图像；冠状切 面多切面成像模式显 示不同层面间的细微 差异；动态三维图像 可判別肿瘤性质，避免 不需要的手术；可侦测 另一测乳房是否有病 变、节省時间和减少多 次手术造成的创伤；侦 测乳癌的敏感度高；副 作用极低。 成像图片示例 肿瘤整形乳腺手术（Oncoplasty Breast Surgery） 国内乳腺癌外科治疗手段 乳腺癌根治术 乳腺癌改良根治术 乳腺癌保乳术 乳房缺失/畸形对女性心理的影响 国外报道：女性感的削弱和性心理的 损害 国内调查：抑郁情绪、焦虑情绪、对 体像的顾虑、性生活障 碍、社交障碍都明显增加 肿瘤整形乳腺手术（Oncoplasty Breast Surgery） 定义：肿瘤整形乳腺手术即整形外科手术应用于乳 腺癌外科治疗中进行乳房重塑。 乳房再造的时机与适应症 即刻乳房再造:于乳房切除/保乳术的同时进行乳房 再造与修复。适应于I、II期及部分III期乳癌患者 择期乳房再造：一般需于乳房切除术后，放化疗结 束半年后、全身条件良好情况下进行 *中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中已经表明: 经大量临床试验证实(超过一万名患者 ), 早期乳腺癌患者接受保留乳房治疗和全浮L切除治疗后生存率以及远处转移的概率相似 。 乳腺癌保乳术与肿瘤整形乳腺手术 传统保乳手术肿瘤整形乳腺手术 指征肿瘤大小：国外2- 5cm，同样大肿瘤， 国内是否保乳不确定 常以切除20%为标准 乳腺癌、期有保 乳意愿，外皮无扩散 或除外科手术外可控 制病情的 范围一般只进行肿瘤对应 的乳房保乳，效果常 出现双侧乳房不对称 常推荐双侧乳房对称 整形，效果通常比较 满意 技术状 况 现今国内的肿瘤整形 乳腺手术技术