胰岛素抵抗相关疾病及其治疗策略

胰岛素抵抗相关疾病及其治疗策略 中日友好医院 李光伟 . 胰岛素抵抗与冠心病危险 胰岛素抵抗与冠心病危险因素的关系 -大庆糖尿病研究(1995) 冠心病事件主要危险因素 与非糖尿病个体的高胰岛素水平相关 Pyrl M, et al. Circulation. 1998;98:398404. 年 未发生主要 冠心病事件 患者的比例 0 0 5 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00 10152025 对数秩检验: 所有 P = .001 Q5 vs. Q1 P 15 mmol/l 或出现高血糖症状即更换治疗 超重患者 Cohort, 中位值 传统治疗 (主要是 饮食控制*) 二甲双胍半量联合罗格列酮与单用二甲双胍足量 治疗2型糖尿病患者效果的比较 6多中心、随机、双盲试验 6比较MET半量(1 gm/日)加RSG 与MET足量(2 gm/日)治疗T2DM的效果 6随机分组： 358例分至加用RSG (4 mg 8 mg/日)A组， 351例加用MET (0.5 1 gm/日) B组，RSG或MET为盲片 6至8周时，A组日药量为MET 1 gmRSG 8 mg B组日药量为MET 2 gm 6 疗程24周 MET 1 gm RSG 8 mg MET 2 gm 6 HbA1c，与基线值比较0.82 % 0.63 % 6 HbA1c达7 %55 %45 % 6 HOMA、IR 3.49 % 1.43 % p0.0001 6 胃肠道不良反应29 %39 % 6 体重 1.8 kg1.8 kg 6 生化指标与基线值比较 =MMP-9降低p0.05NS =PAI-1降低p0.05NS =CRP降低p0.05NS =餐后血糖 降低p0.05NS 结论：MET半量联合RSG与足量MET相比较 6控制血糖效果稍优 6胃肠道不良反应较少 6胰岛素抵抗改善较明显 6与胰岛素抵抗、炎症、动脉粥样硬化 有关生化指标明显改善 罗格列酮+ 最大剂量SU可持续性改善 HbA1c SU + RSG 组56%的病人达到 HbA1c 7% SU + 安慰剂组32%的病人达到 HbA1c 7% 基线值反映了反复测量分析模型估计的两组平均的基线HbA1c。 Data on file, study 135, GlaxoSmithKline. 基线值 目标 HbA1c (%) 月 半数最大剂量SU早期加用罗格列酮可延缓血糖控制失败 ITT 人群. Data on file, study 135, GlaxoSmithKline. 生存其分布函数 周 (1) (1) (5) (7) (3) (2) (3) (2) 0.00 27 例失败 (3) 风险比=0.048 P.0001 (0)(0) (1)(0)(0)(0)(0) (1)(0) 2 例失败 0.60 0.65 0.70 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00 GLIP + RSG (N=115) GLIP (N=110) 0 6 12241842326452887610496 罗格列酮可预防2型糖尿病患者 发生冠脉再狭窄 6对象和方法： =随机双盲、前瞻性研究 =对象为冠脉支架植入的2型糖尿病患者 =罗格列酮组（4mg/天）45例，56个支架； 安慰剂组 48例，60个支架 =从第1次支架植入开始随访6个月 =植入支架的管腔狭窄程度超过50定义为 发生再狭窄 Sung Hee Choi, et al. 82-OR, 63rd ADA ，p0.001 罗格列酮可预防2型糖尿病患者发生冠脉再狭窄 6结果： =罗格列酮显著减少了冠脉再狭窄的发生 =罗格列酮显著降低了游离脂肪酸、甘油三酯 、和高敏C反应蛋白水平 =两组血糖、体重没有明显差异 6结论： =罗格列酮在改善胰岛素敏感性，降低血糖的 同时还具有抗炎作用 罗格列酮可预防2型糖尿病患者 发生冠脉再狭窄 总 结 尽管胰岛素增敏剂和胰岛素促分泌剂 （特别是传统的磺酰脲类）在预防糖尿 病可能同样有效，但胰岛素增敏剂对预 防具有心血管疾病和糖尿病双重高危因 素的糖耐量异常患者发生心血管疾病方 面作用更好。 胰岛素抵抗相关疾病 62型糖尿病 6原发性高血压 6多囊卵巢 0 20 40 60 80 100 普通人群 IGT 2型糖尿病 高胆固醇血症 高甘油三脂血症 低HDL-C 高尿酸血症 高血压 胰岛素抵抗发病率 (%) 胰岛素抵抗与高血压的关联 -胰岛素抵抗在不同代谢异常中的发生率 Adapted from Bonora E, et al. Diabetes 1998; 47:16431649. 代谢综合征与选择性胰岛素抵抗学说 糖代谢的胰岛素抵抗 代偿性高胰岛素血症 交感兴奋 钠重吸收 细胞内钙离子 血管内皮细胞增生 血压升高 （糖以外的代谢对胰岛素仍敏感） 理论上的暧昧&治疗策略上的差异 高血压病治疗指南 Lifestyle modification Diuretics -Adrenergic Receptor Blockers A- Adrenergic Inhibitors ACE Inhibitors Angiotensin 2 Receptor Blockers Calcium Channel Blockers Combination Therapy Moser M:Clinical Management of Hypertension,Fifth Edition2001 胰岛素抵抗与高血压是否有因果关联 胰岛素抵抗可以引起也可以不引起血压升高 (n=1135) P0.05P0.05 HIS+ HIS- HP+ HP- 高血压遗传因素与空腹血糖，纤维蛋白原的关联 P0.05 P0.05 空腹血糖 纤维蛋白原 高血压遗传因素与血甘油三脂，HDL_c的关联 P0.05 P0.05 甘油三脂， HDL_c 胰岛素抵抗是高血压遗传因素致高血压 的重要原因, 这种遗传的胰岛素抵抗在后代 亲属产生高血压可能需要其他辅助的遗传或 环境因子 GNB3 C825T多态性 对胰岛素抵抗与舒张压相关性的影响(第一代子女组) LnIAI -4.21 -4.8 -5.15 -4.21 -4.81 -5.15 FINS(uIU/ml) 12.2 22.4 32.5 12.2 22.4 32.5 SBP DBP 第一代子女825CT/TT基因型组不同胰岛素敏感性及空腹胰岛素水 平与血压的关系 （调整年龄、性别） （n=376） P0.05 P0.01 P0.001 GNB3 C825T多态性对胰岛素抵抗与血压关联的影响(第一代子女组) 胰岛素增敏剂 用于高血压治疗和辅助治疗的尝试 对象 超重或肥胖原发性高血压(非糖尿病)89人 男 69% 女 31% 年龄 病程 高血压家族史阳性 53% 曾经服用降血压药物 63% 非糖尿病原发高血压人群的 罗格列酮在降血压作用 (罗格列酮8mg/日,n=90 ) 罗格列酮降低绝经期女性2型糖尿病人血压 (随即双盲4mg/day 12week N=31) Diabetes Care 26:3194 2003 上海高血压研究合作组 ACEI + 二甲双呱 治疗原发性高血压 胰岛素抵抗相关疾病 62型糖尿病 6原发性高血压 6多囊卵巢 胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗综合征 型型 糖尿病糖尿病 中心性中心性 肥胖肥胖 高血压高血压 TGTG HDL HDL PAI-1PAI-1 纤维蛋白原纤维蛋白原 内皮功能障碍内皮功能障碍 心血管疾病心血管疾病 多囊卵多囊卵 巢巢 综合征综合征 胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症 PCOS集合了一组多样的，多系统的 慢性内分泌紊乱，如月经不规律、多毛、 肥胖、高脂血症、高雄激素化的各种表现 ，囊状卵泡、胰岛素抵抗和不孕等。 多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是育龄女性最常见 的内分泌紊乱性疾病, 是引起不排卵 性不孕的主要原因。在育龄期女性中 患病率为5%-10% 。 多囊卵巢综合征中的胰岛素抵抗多囊卵巢综合征中的胰岛素抵抗 多囊卵巢综合征 =月经紊乱(稀发,闭经 ) =肥胖 =不育 =雄激素增多 t痤疮 t多毛症 t男性化 胰岛素抵抗综合征 高胰岛素血症100%? 高血压40% 冠心病7-11倍 IGT 31.1% DM 6 % 高 TG 低 HDL-c 多囊卵巢综合征发病机理多囊卵巢综合征发病机理 胰岛素受体异常胰岛素受体异常 肥胖肥胖 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 高胰岛素血症高胰岛素血症 SHBGSHBG 胰岛素胰岛素 IGFBP Free TIGFBP Free T IGF1 IGF1 卵泡膜增生卵泡膜增生 卵巢源雄激素卵巢源雄激素 多毛多毛, ,男性化男性化 胰岛素抵抗与PCOS 胰岛素抵抗 ( insulin resistance, IR) PCOS发病中起早期、中心作用 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 改变类固醇激素代谢 多囊卵巢综合征 痤疮、多毛、高雄激素血症、不孕 治疗PCOS的新途径 常规目标治 疗PCOS 新的目标治 疗PCOS 改变脂蛋白和胆 固醇代谢 增加脂肪储存 治疗PCOS的新途径 改善胰岛素抵抗 胰岛素增敏剂 多囊卵巢综合征治疗多囊卵巢综合征治疗 二甲双胍 男性激素水平 自主排卵 二甲双胍克罗米酚 怀孕 文迪雅 减少不孕率 改善PCOS自发排卵率及CC诱导的排卵率及受孕率 方案 排卵率 美迪康 5week 34%（12/35） 安慰剂 5