内分泌及代谢疾病的分子基础ppt课件

内分泌及代谢疾病的分子 基 础 人体主要内分泌腺 n内分泌系统的构成：由分泌各种微量化学物质-激素的 不同细胞群（内分泌腺）构成。 n激素：做为高等生物细胞间重要的可溶性化学信号之一 ，是协调整合细胞间功能以适应外界变化的重要通讯方 式。激素通过血液循环到达靶细胞，与相应的受体相结 合，经由复杂的信号转导过程，最终通过影响靶细胞的 代谢、分裂、分化等行为而发挥广泛的全身性作用。 n激素作用的特点： 1. 以神经分泌形式为主 2. 长距离作用 3. 负责个体内器官间的调整 n内分泌系统及相关代谢异常是人类重要 的疾病，人们对于激素分泌的异常或在 细胞水平的异常已经认识多年，但是仅 在最近的10年才在分子水平对这些异常 有所理解。 第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点 第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例 第一节 内分泌代谢系统的分子生 物学特点 一、内分泌系统的进化 二、内分泌系统发育的分子调控 三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点 四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制 一、内分泌系统的进化 n信息流的重要收发系 统：内分泌、神经、 免疫系统 n内分泌系统、神经系 统、免疫系统相配合 ，维持机体内环境的 平衡。各系统间有一 套完整的相互制约、 相互影响的复杂的正 负反馈系统，保持机 体内环境在外环境条 件变化时的稳定，是 维持生命和保持种族 延续的必要条件。 第一节 分子生物学特点 n内分泌腺体发育来源： 外胚层、内胚层：肽类和氨基酸类及其衍生物 中胚层：脂类 n进化早期：激素信号存在 细菌因子 vs. 哺乳动物促黄体激素释放激 素(LHRH) 蠕虫胰腺样肽 vs. 血管活性肠肽 (VIP) 四膜虫胰岛素（insulin）和促肾上腺皮质激素 (ACTH) 样分子 n原始的内分泌系统：神经内分泌形式为 主； n哺乳动物的内分泌系统：内分泌腺体和 散在于上皮组织的内分泌细胞组成。 第一节 内分泌代谢系统的分子生 物学特点 一、内分泌系统的进化 二、内分泌系统发育的分子调控 三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点 四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制 二、内分泌系统发育的分子调控 1. 影响内分泌系统发育的因素 内分泌细胞群发育： 遗传信息+环境变化； 诱导细胞分化的信号和细胞对诱导信号的正确反应。 诱导细胞分化的信号 细胞表面分子，如Notch等 细胞因子，如BMP、EGF、FGF、TGF等 细胞对诱导信号的应答反应 主要是通过转录因子实现 内胚层 背、腹胰形成 HLXB9启动 上皮内陷 IPF1 PTF1-P48 出现分支 胚胎期背胰发 育障碍 胰腺发育障 碍 胰腺上皮不再向胰腺发 育，返回到肠上皮命运 管腔前体细胞 IPF1 PTF1-P48 PBX1 增殖及形 态形成胚胎15-16天死亡、 严重胰腺发育不全 IPF1 PTF1-P48 PBX1 胰 岛腺 泡 分化 胰 腺 发 育 及 关 键 转 录 因 子 （二）肾上腺、性腺发育相关基因 n肾上腺髓质来源：胚胎期神经嵴 n胚胎期肾上腺的生长发育：ACTH、其他 （如IGF-II和bFGF） n出生后：细胞凋亡活化素、TGF- 相关转录因子 1.SF-1（Steroidogenic factor-1）：结合在基 因组中的雌激素结合元件的部分区域。 SF-1-/-：肾上腺和性腺发育不全；垂体-性腺区 发生缺失；下丘脑腹侧中央区严重发育不全 2.DAX-1(Dosage-sensitive sex reversal, Adrenal hypoplasia congential, X-chromosome)：结合 到一些特殊的基因调控位点，例如与肾上腺- 性腺发育相关的基因，抑制靶基因表达，是 先天性低肾上腺素血症的致病基因。 第一节 内分泌代谢系统的分子生 物学特点 一、内分泌系统的进化 二、内分泌系统发育的分子调控 三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点 四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制 三、肽类激素合成与分泌的分子 调控特点 n1. 氨基末端均有信号肽结构： 信号肽内置网膜 n2. 需要经过多层次翻译后修饰： 前体糖基化、硫化等共价修饰构象 n3. 需要在细胞内精确的定位和分泌过程： 内质网转运小体分泌颗粒释放 4. 需要激素分泌和合成调节的协调 细胞所处外环境信号的变化 细胞内信号转导网络系统变化 基因表达调控相关分子活性 变化 激素合成变化 第一节 内分泌代谢系统的分子生 物学特点 一、内分泌系统的进化 二、内分泌系统发育的分子调控 三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点 四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制 四、内分泌代谢疾病的分子生物学基础 病因： n激素自身的结构和含量 n靶细胞的敏感性 第二节 内分泌代谢疾病的分子机 制举例 侏儒症 n大部分：生长激素（Growth hormone， GH）缺乏 n少部分：靶细胞对GH不敏感 二、糖尿病的分子机制 n糖尿病是一类以高血糖为特征的内分 泌代谢疾病，I型糖尿病表现为血中胰 岛素绝对水平低下，主要病变是胰岛 细胞在自身免疫机制下发生损伤和凋 亡，胰岛素治疗有效；II型糖尿病是由 于肌和脂肪组织对胰岛素反应能力低 下所致。 （一）胰岛素分泌的遗传缺陷 n常染色体显性遗传：青年-成年发病型糖 尿病（MODY） 其他导致胰岛素分泌障碍因素 n其他的胰岛细胞转录因子