胆固醇吸收抑制剂临床应用-中国专家共识_ppt课件

胆固醇吸收抑制剂临床应用 中国专家共识 山西医科大学第二医院心内科 王风芝 l他汀在冠心病防治中的不足和问题 l胆固醇吸收抑制剂 冠心病发病因素 l多因素所致的慢性进展性疾病，常可急性发作、 甚至不可预测。 l冠心病危险因素包括两大类： 不可控制性：家族史、性别、年龄 可控制性：高脂血症（胆固醇）、吸烟、高血 压、糖尿病、肥胖 Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733. Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12. 胆固醇与冠心病的相关性 血清胆固醇 (mg/dl) 总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2% 血清胆固醇 (mg/dl) Framingham 研究 (n=5209) 多重危险因素干预试验 (MRFIT) (n=361,662) 每1000人中冠心病发病数 204 205-234 235-264265-294295 总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2% 10年冠心病死亡率 (死亡数/1000) 150200250300 50 40 30 20 10 2009年他汀荟萃分析明确 降LDL-C在冠心病防治中的重要作用 Clin Ther. 2009;31:236-244 LDL-C降低1.0 mmol/L 主要血管事件风险降低21% 主要冠脉事件风险降低23% 中国第二次血脂治疗现状调研结果 中国大部分高危/极高危患者未能达标 （采用2004年ATP的危险分层） N=1632 N=756 N=637 N=112 N=127 LDL 18mg/dL的% LDL-C达标率低的原因 l重视程度不足，未积极合理的应用他汀 l患者不能耐受他汀治疗 l患者不能耐受较大剂量他汀治疗 l应用较大剂量他汀后LDL-C仍不能达标 10204080 LDL-C降幅 (%) mg 他汀 - 10 - 20 - 30 +10 mg - 6% +20 mg - 6% +40 mg - 6% - 40 - 50 他汀类的“6规则” Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl)3:E17-E23 阿托伐他汀洛伐他汀 20 mg40 mg80 mg 20 mg40 mg80 mg 辛伐他汀 40 mg80 mg 40 mg80 mg 1.7 x 2.3 x LDL-C降幅 % 10 mg20 mg40 mg80 mg -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 mg20 mg40 mg80 mg 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 转氨酶升高 (患者%) 4 x 他汀剂量加倍的风险/获益比 阿托伐他汀10mg治疗24周 辛伐他汀10mg治疗24周 Barter PJ, O Brien RC. Atherosclerosis 2000;149:199-205 他汀类的逃逸现象 胆固醇吸收抑制剂 作用机制 药理学特性 临床应用 循证证据 中国专家共识 *和肝外组织 摘自 Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604. 粪胆汁酸和中性固醇类 (700 mg/天) 胆汁胆汁 胆固醇胆固醇 (1000 mg/(1000 mg/天天) ) 吸收 (700 mg/天) 肝脏肝脏 合成合成* * (800 mg/(800 mg/天天) ) 肠 (13001700 mg/(13001700 mg/天天) ) 饮食饮食 胆固醇胆固醇 (300700 mg/(300700 mg/天天) ) 肝外 组织 胆固醇的两大来源: 合成与吸收 占2/3占1/3 肠道、肾上腺皮质、生殖组织等 1000 mg NPC1L1（胆固醇 转运蛋白）抑制剂 ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase; NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1 Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2 E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Davis JP et al Genomics 2000;65:137145. 树脂类： 胆汁酸螯合剂 植物固醇 ACAT抑制剂 饮食胆固醇胆汁中胆固醇 肠腔中的胆固醇 胆汁酸 胆固醇微团 胆固醇转运蛋白 胆固醇 酯化胆固醇 肠粘膜细胞内 乳糜微粒 300700 mg 肠道内胆固醇的吸收过程 胆固醇酰基转移酶 （ACAT） 淋巴管 血液 n依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆 固醇吸收（NPC1L1） n依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54% n导致: n减少肠内胆固醇向肝脏输送 n这就造成肝脏胆固醇池内的储存 量减少，从而使肝脏表面的LDL 受体表达增加，进而达到增加血 浆胆固醇清除的目的。 n不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收 照片提供者 Harry R. Davis, PhD. 同位素标记的依折麦布 局限在小肠刷状缘 胆固醇 肠内腔 刷状缘 肠上皮细胞 胆固醇从肠内腔转运而来 ，在肠上皮细胞内处理 依折麦布：独特作用机制 II相代谢减少用量、确保良好的安全性 依折麦布葡萄糖醛酸结合反应 非葡萄糖苷酸代谢产 物经粪便排泄 口服 依折麦布葡萄糖苷酸代 谢产物因不能通过小肠 粘膜细胞，故于小肠肠 腔中经脱葡萄糖苷酸化 而被吸收。 胆囊 原药 葡萄糖苷酸代谢产物 依折麦布的主要药物代谢 与临床药理特性 n口服后迅速吸收,在肠内及肝脏与葡萄糖醛酸广泛结合为活 性葡萄糖醛酸代谢物，原药主要通过粪便排泄（90%）。 n葡萄糖醛酸代谢物占总血药浓度的88%，比原药能更有效抑 制胆固醇吸收。 n肠肝循环，反复将药物带回至作用位点，进入体循环量较少； 反复肝肠循环导致作用时间较长（半衰期22小时），允许 一日一次给药，上午或下午均可。 n未见有临床意义的年龄、性别或食物影响。 n无CYP 450 药物相互作用。 他汀治疗改变胆固醇吸收水平 CHD患者应用他汀类抑制胆固醇合成,导致反应性胆固醇吸收. 100 Miettinen T.A.; Gylling H. et al J. Lab. Clin. Med 2003; 141: 131-7 菜油甾醇/胆固醇比率 75 50 25 0 212月 辛伐他汀 20-40mg (n=102); 阿托伐他汀 20-40 mg (n=105) 胆甾烷醇/胆固醇比率 胆固醇吸收指标 月 从基线变化的 % -60 -40 -20 0 辛伐他汀 20-40mg (n=102); 阿托伐他汀 20-40 mg (n=105) 胆固醇； 烯胆烷醇/胆固醇比率 212 胆固醇合成指标 血浆中的非胆固醇甾醇、胆固醇前体甾醇（包括羊毛甾醇、其他甲基甾醇和脱甲基胆固醇、24-脱氢 胆固醇和7-烯胆烷醇），与胆固醇的合成，尤其在肝脏的合成有关。 而胆甾烷醇和植物甾醇（包括菜油甾醇和谷甾醇）与胆固醇的吸收直接相关。 LDL-C/ 四分位数 (mmol/l) 5.1 38%34%25%17% 重大冠脉事件% 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 胆固醇低吸收 率 胆固醇高吸收 率 4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study. Miettinen et al. BMJ. 1998;316:1127 相对风险 安慰剂 (n=434) 辛伐他汀 20-40 mg (n=434) 对辛伐他汀 低反应 4S4S后续研究后续研究 在胆固醇吸收最高四分位患者中 辛伐他汀不降低重大冠脉事件 TC=total cholesterol. Adapted from Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259. 合成指标 与 TC 比 率 吸收指标 与 TC 比 率 辛伐他汀对吸收与合成的反作用 依折麦布的作用与辛伐他汀相反 依折麦布联合辛伐他汀的互补效应 抑制胆固醇吸收或合成 是否会导致相对作用途径的上调？ 平均 变化% 10 mg 依折麦布 10 mg + 辛伐他汀 10 mg80 mg40 mg20 mg 辛伐他汀 * 联合治疗与单用他汀比较 p0.05, 无症状继续服药或停药后可逆 Davidson, JACC 2002;40:2125 ； Ballantyne, Circulation 2003;107: 2409-15 ； Melani, EHJ 2003;24:717-728 ； Kerzner, AJC 2003;91:418- 424 依折麦布与他汀联合应用小结 与单独应用他汀类药物相比，加用依折麦布可以更为有效的 降低总胆固醇与LDL-C水平； 接受他汀治疗的患者，与增加他汀剂量相比，加用依折麦布 具有更显著的疗效； 联合应用二类药物可对TG、HDL-C、apo-B、C反应蛋白发挥 有益影响； 联合应用依折麦布与他汀的安全性和耐受性与单用他汀治疗 时相似，联合用药不增加不良反应事件发生率。 混合性血脂异常患者 依折麦布联合非诺贝特显著改善脂质水平 Farnier M, et al. Eur Heart J, 2005,26:897-905 采用多中心、随机化、双盲、安慰剂对照、平行组设计， 共入选625例混合性血脂异常且无冠心病史的患者， 将其按照1:3:3:3的比例随机纳入安慰剂组、依折麦布(10 mg/d)组、非诺贝特(160 mg/d)组、或非诺贝特与依折麦布联合用药组， 治疗期限为12周。 混合性血脂异常小结 对于混合性血脂异常，首要治疗目标仍是降低LDL-C，他汀 仍应被视为基本治疗药物。 严重高甘油三酯血症的患者，则应将降低TG水平作为首要治 疗目标以预防急性胰腺炎，此时常需首选贝特类药物。 联合应用依折麦布和非诺贝特可以更为有效的降低LDL-C水 平，而不增加不良反应危险性 。 ENHANCE研究 辛伐他汀单用或与依折麦布联用治疗家族性高胆固醇血症 新英格兰医学杂志( NEJM) 2008;358 ; 1431-1443 ENHANCE 研究设计 363 例患者 辛伐他汀 80 mg + 安慰剂 随 机 024 月 36912151821 随机前阶段 FH: LDL-C 210 mg/dL 筛选/ 贝特类洗脱期 安慰剂导入 / 药物洗脱 期 周 -6-10 to -7 357 例患者 辛伐他汀 80 mg + 依折麦布 10 mg IMT评评估 1180 pts 两组患者血脂参数的变化 自基线变化率 Simvastatin 80EZE/simva 10/80P value Total Cholesterol-31.90.8-45.30.840 岁 SBP130, LDL100 常规治疗目标 LDL-C 100; SBP 130 non-HDL-C 130 N=247 强化治疗目标 LDL-C 70; SBP 115 non-HDL-C 100, N=252 (依折麦布69，无依折麦布154 ) 治疗前、治疗后18个月、3年 监测颈动脉和心脏超声参数 主要终点：治疗前后CIMT的变化 强化治疗显著减小cIMT SANDS研究 0.039 -0.025 -0.012 -0.045 -0.04 -0.035 -0.03 -0.025 -0.02 -0.015 -0.01 -0.005 0 标准治疗E强化治疗E强化治疗 CIMT变化(mm) * * *P0.001,与标准治疗相比 Fleg JL et al. J Am Coll Cardiol 2008; available at: . SANDS 和替代终点 相比标准治疗亚组，两个强化治疗亚组在36个月时的LDL-C/ 非HDL-C 显著降低： 脂质降低程度似乎比治疗类型更为重要（即他汀类单药治 疗比他汀类+依折麦布） 依折麦布加他汀的联合治疗与他汀类单药治疗对cIMT的有益 疗效实质上是一样的，因为LDL-C和非HDL-C变化相似。 Fleg JL, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1-8. SEAS研究 辛伐他汀强效降脂治疗主动脉瓣狭窄 新英格兰医学杂志( NEJM) 2008 研究设计 随机随机 双盲双盲 安慰剂对照安慰剂对照 多中心多中心 4 4 周安慰剂周安慰剂/ /饮食导入期饮食导入期 辛伐他汀辛伐他汀 40 mg 40 mg + + 依折麦布依折麦布 10 mg 10 mg 或安慰剂或安慰剂 中位疗程中位疗程: : 4.5 4.5 年年 ( (至少随访至少随访 4 4 年年) ) 主要终点 主要心血管事件主要心血管事件: : 心血管死亡心血管死亡 主动脉瓣置换术主动脉瓣置换术 (AVR)(AVR) 主动脉瓣狭窄进展导致的主动脉瓣狭窄进展导致的 充血性心力衰竭充血性心力衰竭 非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死 CABGCABG PCIPCI 因不稳定型心绞痛住院因不稳定型心绞痛住院 非出血性卒中非出血性卒中 次要复合终点 主动脉瓣事件主动脉瓣事件 主动脉瓣置换术主动脉瓣置换术 主动脉瓣狭窄进展导致的主动脉瓣狭窄进展导致的 充血性心力衰竭充血性心力衰竭 心血管死亡心血管死亡 缺血性心血管事件缺血性心血管事件 心血管死亡心血管死亡 非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死 CABGCABG PCI PCI 因不稳定型心绞痛住院因不稳定型心绞痛住院 非出血性卒中非出血性卒中 治疗随访期间LDL-胆固醇的变化 意向治疗人群 00.511.522.533.544.555.5 年 0 25 50 75 100 125 150 均值 (mg/dL) 标准差 依折麦布/辛伐他汀10/40 mg 安慰剂 主要终点 意向治疗人群 012345 研究年数 0 10 20 30 40 50 至少出现1次事件的 患者百分比 依折麦布/辛伐他汀10/40 mg 安慰剂 Placebo EZ/Simva 10/40 mg No. at Risk 比值比: 0.96, p=0.591 906 817 713 618 53 884 791 696 586 56 次要终点: 主动脉瓣事件 研究年数 Placebo EZ/Simva 10/40 mg No. at Risk 914 836 732 635 55 895 814 725 611 58 意向治疗人群 依折麦布/辛伐他汀10/40 mg 安慰剂剂 012345 0 10 20 30 40 50 比值值比: 0.97, p=0.732 至少出现1次事件的 患者百分比 次要终点: 缺血性心血管事件 Placebo EZ/Simva 10/40 mg No. at risk 917 898 867 838 823 788 769 729 76 76 至少出现1次事件的 患者百分比 意向治疗疗人群 研究年数 比值比: 0.78, p=0.024 依折麦布/辛伐他汀10/40 mg 安慰剂 012345 0 10 20 30 SEAS研究结论 辛伐他汀辛伐他汀/ /依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄并不能减少首要复依折麦布联合治疗主动脉瓣狭窄并不能减少首要复 合终点事件发生率。可减少缺血相关的事件发生率，但不能合终点事件发生率。可减少缺血相关的事件发生率，但不能 减少主动脉瓣狭窄相关的事件。减少主动脉瓣狭窄相关的事件。 SALTIRESALTIRE与与ASTRONOMERASTRONOMER均显示应用他汀不能延缓均显示应用他汀不能延缓ASAS病情病情 发展发展。 ASAS病因复杂，降脂治疗不能改变其病理生理进程病因复杂，降脂治疗不能改变其病理生理进程。 现有研究所提供的信息 依折麦布是一种有效的降胆固醇药物，单独或与他汀联合应 用可显著降低总胆固醇与LDL-C水平。 依折麦布单用或与他汀联用均具有良好的安全性和耐受性。 在有效降胆固醇的同时，依折麦布可能有助于降低心血管事 件危险性，但现有证据仍不够充分。 为充分论证胆固醇吸收抑制剂在动脉硬化性心血管疾病一级 预防与二级预防中的地位，尚需进行更多、更具一般代表性 的以临床事件为终点的随机化临床试验。 对混合性高脂血症还可与贝特类药物合用。 SHARP研究 研究全称：SHARP：心脏和肾脏保护研究（Study of Heart And Renal Protection） 研究药物：依折麦布 10 mg/天 + 辛伐他汀 20 mg/天 vs. 安慰剂 研究人群：预计纳入9,000 例慢性肾脏疾病患者 主要终点：降低LDL-C 对慢性肾脏疾病患者首次发生主要血 管事件的影响 研究疗程：随访4年 预期结果：2010年发表 IMPROVE-IT试验 研究全称：进一步减少终点事件Vytorin疗效的国际性研 究（IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial） 研究药物：依折麦布 10