医学课件肝性脑病 （hepatic encephalopathy）

承德医学院 CHENGDE MEDICAL UNIVERSITY 肝性脑病 (Hepatic encephalopathy) 主要内容 肝肾综合征 肝性脑病的防治原则 肝性脑病的影响因素 肝性脑病的发病机制 肝性脑病概述 预习项目 案例17-1：男性患者，农民，72岁，1天前突然发生呕血、 便血，出血量合计1500ml，伴有头晕、乏力，血压下降、 尿量减少，体格检查发现重度贫血貌，有肝掌和蜘蛛痣，轻 度黄染，有腹壁静脉曲张，肝未及，脾大，肋下3cm， 质硬，无腹水，双下肢轻度指凹性浮肿。既往“身体健康”， 未到医院进行过体检，无高血压病史和消化性溃疡病史。 思考问题： 为什么突然发生呕血、便血吗？ 医疗卫生保障体系：既往“身体健康”，就没有原始疾病吗？ 为什么家属和病人本人不知道？ 与本节课的关系：试问呕血、便血的前因和后果各是什么？ 怎么解决和预防？ 第一节 概述 概念： 各种导致肝损伤因素使肝细胞发生严重损害，使 其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重 障碍，机体出现黄疸、出血、继发性感染、肾功 能障碍、肝性脑病等一系列临床综合征肝功 能障碍 肝功能障碍的晚期肝功能衰竭 肝脏的主要功能 物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等 分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素） 参与凝血和抗凝血的调节 免疫：产生Ig和补体；处理抗原、抗体等 生物转化: 药物、毒物、激素等 水、电解质酸碱平衡 类型 急性肝功能障碍 慢性加急肝功能障碍 病程 起病急骤、进展快 病程较长，进展缓慢 常见病因 病毒、药物及中毒等致 各种类型肝硬化的失代尝 急性重症肝炎 急性重症肝炎 肝癌的晚期 死亡率 病死率高 合理及时治疗可获得缓解 肝功能不全的分类 肝脏疾病的常见病因和机制 致病因素病因及疾病 生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌 、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫 化学性因素杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、 硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、中枢 神经类药、麻醉剂等药物；慢性酒精中毒 遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、I- III型高脂血症、酪氨酸血症等 免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、原发性 硬化性胆管炎等 营养性因素饥饿、黄曲霉素、亚硝酸盐等 肝功能不全 (hepatic insufficiency) 肝细胞损伤 代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能 黄疸、出血、继发性感染、 肾功能障碍、肝性脑病 黄疸的概念及分类 概念： 黄疸（jaundice）是由于胆色素代 谢障碍，血浆中胆红素含量增高，使皮 肤、巩膜、粘膜以及其他组织和体液被 染成黄色的一种病理变化和临床表现。 是病人肝功能损害早期的体征。 根据血清总胆红素含量分类 v 正常：血清总胆红素含量在17.1umol/L以下； v 显性黄疸：当血清总胆红素超过34.2umol/L； v 隐性黄疸：血清胆红素浓度为（17.134.2） umol/L时，而肉眼看不出。 胆红素的正常代谢 v体内含卟啉的化合物在吞噬细胞中被分解并生成 胆红素，生成的胆红素透过细胞膜进入血液与血 浆白蛋白结合； v血液中的非酯型胆红素在肝脏被转化为酯型胆红 素后进入毛细胆管随胆汁排入肠道； v经胆汁入肠道的酯型胆红素在肠内细菌的作用下 ，脱去葡萄糖醛酸基并被还原成为无色的胆素原 。 肝细胞内胆红素代谢示意图 根据胆红素的来源分类 v溶血性黄疸（肝前性黄疸） v肝细胞性黄疸（肝性黄疸） v阻塞性黄疸等（肝后性黄疸） 三种常见黄疸的原因及其机制 v由于胆红素生成过多并超过肝细胞的处理能力时 ，发生肝前性黄疸； v由于肝细胞对胆红素的摄取、运载、结合及排泄 障碍，发生肝性黄疸； v由于肝外胆道系统完全或不完全阻塞使胆道内压 增高，胆汁淤积，致使酯型胆红素反流入血引起 肝后性黄疸。 黄疸对机体的影响 v 非酯型胆红素进入新生儿脑内引起核黄疸和胆红 素性脑病； v 黄疸使消化系统的结构和功能均受到到影响； v 肝后性黄疸病人常发生心率缓慢、皮肤瘙痒、白 陶土色和低血压； 表现： 精神 行为、性格、意识、判断的异常，嗜 睡、昏迷(肝昏迷 hepatic coma ) 神经 运动不协调，扑翼样震颤，肌肉张力 增强，腱反射亢进，去大脑强直 概念： 一、概念、分类与分期 第二节 肝性脑病 ( hepatic encephalopathy ) 是指在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝 功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征。 分 类 肝性脑病分为以下三大类 v A型：急性肝功衰竭相关的脑病。 v B型：门体旁路相关并不伴有固有肝细胞疾 病的脑病。 v C型：肝硬变伴有门脉高压或门体分流相关 的脑病。 分 期 一期: 欣快、反应迟缓、睡眠节律的变化。 有轻度的扑翼样震颤。 二期: 行为异常、嗜睡、定向理解力减退 及精神错乱。经常出现扑翼样震颤。 三期: 有明显的精神错乱、昏睡等症状。 四期: 神志丧失，不能唤醒，没有扑翼样震颤。 临床表现由轻到重： 性格行为 轻微改变 精神错乱 行为异常 昏睡 昏迷 中 枢 ？ 氨中毒学说 GABA学说 假性神经递质学说 氨基酸失衡学说 二、肝性脑病的发病机制 星形胶质细胞水肿 脑水肿 发病机制 （一）氨中毒学说 (ammonia intoxication hypothesis) 依据： 1. 肝硬化患者食入含氮物质后，血氨升高，出现症状 。 2. 80%肝性脑病患者发病时血氨增高，与病情一致， 并试验性降氨治疗，有效。 3. 动物实验证实：静脉输复方氯化铵可复制出动物模 型，当血氨5mg/dl时可致家兔死亡。 血氨与肝脏的关系 NH3 尿 素 生成与清除保持动态平衡(59mol/L) 当肝功能严重受损时，尿素合成障碍，致使 血氨水平升高，并通过血脑屏障进入脑组织，引 起脑功能障碍氨中毒学说 75 NH3 NH3 鸟氨酸 循环 尿素 尿素 尿素 尿 素 尿 素 25 肝肠循环 1. 血氨增高的原因 v 尿素合成减少，氨清除不足 v 氨的产生成增多 鸟氨酸 瓜氨酸精氨酸 精氨酸代 琥珀酸 尿素 氨基甲 酰磷酸 NH3CO2 2ATP NH3 ATP AMP+PPi CPS OCT OCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶 CPS：氨基甲酰磷酸合成酶 肝脏鸟氨酸循环 肝内鸟氨酸循环障碍 2mol NH3 ATP 底物 酶 尿素 侧支循环的建立 NH3 NH3 尿素 尿素 NH3 NH3 NH3 （1）尿素合成减少，氨清除不足 血中蛋白质进入肠道 胃肠道淤血，食物消化障碍 尿素排出减少，返回肠道尿素 腺苷酸分解增强，氨释放增加 肾生成NH4 ， 而弥散入血NH3 肝-肾综合征 肌肉活动增强 碱中毒 （2）氨的产生增多 消化道出血 门静脉高压 NH4+NH3 OH- H+ (水溶性 ) (脂溶性 ) -肠道pH5.0 影响肠道氨的吸收的主要因素 葡萄糖 丙酮酸乙酰辅酶A NAD+ NADH 胆碱 乙酰胆碱 草酰乙酸 柠檬酸 -酮戊二酸 琥珀酸 NADH NAD+ 谷氨酸 谷氨酰胺 ATP - 氨基丁酸 NAD+ NADH ATP NH3 NH3 NH3 NH3 6-磷酸葡萄糖 丙酮酸脱氢酶 -酮戊二酸脱氢酶 NH3 转氨酶 （星形胶质细胞） 2.氨对脑的毒性作用 v 干扰脑细胞能量代谢：三羧酸循环障碍（ ATP减少） v氨使脑内神经递质发生改变 兴奋性递质减少：乙酰胆碱、谷氨酸 抑制性递质增加：- 氨基丁酸、谷氨酰胺 v 氨对神经细胞膜的作用:细胞外K浓度增高 Na-K -ATP酶活性改变 NH4+与K竞争 v 星形胶质细胞水肿 增多的血氨可通过血脑屏障进入脑内星形胶质细胞，并与 谷氨酸合成谷氨酰胺。谷氨酰胺具有渗透分子作用，细胞内谷 氨酰胺增多可继发细胞内水分积聚。 氨对脑的毒性作用 本学说不足之处 v约20肝昏迷患者血氨是正常的。 v经降氨处理后血氨正常时，病情并无好转 v暴发性肝炎病人血氨水平与临床表现 无相关性，降氨疗法无效。 （二）假性神经递质学说 (false neurotransmitter hypothesis) 概念：由于肝功能障碍，使体内假性神 经递质在网状结构的神经突触部位堆积， 使神经突触部位冲动传递障碍，而引起神 经系统功能障碍，最后出现昏迷。 蛋白质 细 菌 苯丙氨酸 酪氨酸 苯乙胺 酪胺 转化 苯乙胺 酪胺 -羟化酶 苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 脑内肠内 假性神经递质的形成 假性神经递质的来源与引起肝性脑病的机制 假性神经递质(false neurotransmitter) 概念：苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与 真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为 相似，但传递信息的生理功能很差，故称 为假性神经递质。 去甲肾上腺 素多巴胺 苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 苯乙醇胺 CCNH2 OH H HH NH2 OH H HH NH2 H H HH NH2 OH H HH CC CC CC HO HO HO HO HO 去甲肾 上腺素 多巴胺 正常与假性神经递质 觉醒状态：昏迷 协调运动：扑翼样震颤 对脑功能的影响 干扰网状结构及中脑的功能意识、运动障碍 支链氨基酸(BCAA)：芳香族氨基酸(AAA)0.61.2：1 (branched-chain amino acids,BCAA) (aromatic amino acids,AAA) 肝性脑病 （三）血浆氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis) 支链氨基酸（BCAA）：芳香族氨基酸(AAA)3 3.5：1 血浆氨基酸失衡的原因 肝功能下降： 胰岛素升高：骨骼肌和脂肪组织对支链 氨基酸的摄取、利用。 胰高血糖素升高：分解代谢增强。 苯乙胺 苯乙醇胺 脱羧 -羟化 酪胺 羟苯乙醇胺 脱羧 -羟化 AAAAAABCAABCAA 血脑屏障 多巴 多巴胺 去甲肾上腺素 苯丙aa 酪aa 酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶 -羟化酶 羟化酶 假性神经递质 -氨基丁酸增高的原因 血中-氨基丁酸主要来源于肠道由谷氨 酸经肠道细菌脱酸酶催化形成，被肠壁吸收 经门静脉入肝并清除。肝功能不全时，肝不 能清除肠源性GABA，使血中GABA浓度升高。 -aminobutyric acid,GABA （四）GABA学说 -氨基丁酸受体 突触后神经膜表面上的GABA受体是由超分子 复合物组成，包括GABA、苯二氮卓、巴比妥类受 体和氯离子转运通道。三种配体彼此有协同性非 竞争性结合位点，已证实GABA可引起BZ和巴比妥 类药物的催眠作用，而安定和巴比妥类药物则能 增强GABA的效应，由此可以解释临床上应用安定 和巴比妥类药能诱发肝性脑病的原因。 （三种配体彼此有协同性非竞争性结合位点） 突触后膜GABA氯离子复合体 -氨基丁酸的毒性作用 -氨基丁酸通过通透性增强的血脑屏障 进入中枢神经系统，与突触后神经元的特 异性GABA受体结合，引起氯离子通道开放 ，使细胞外氯离子内流，神经元呈超极化 状态，造成中枢神经系统功能障碍。 1.消化道出血 2.碱中毒 3.感染 4.肾功能障碍 5.高蛋白饮食 6.镇静剂 BZ类与脑内BZ受体结合，促进了GABA与GABA受 体的结合，使CL-通道开放频率增加，CL-内流增多， 细胞膜超级化，使GABA能神经的抑制功能增强。 三、肝性脑病的影响因素 四、肝性脑病防治的病理生理基础 （一）防止诱因：减少氮负荷；预防碱中 毒；慎用止痛、镇静、麻醉等药物。 （二）降低血氨：口服乳果糖；纠正碱中 毒；口服新霉素；应用谷氨酸和精氨 酸降血氨。 （三）其他治疗措施：口服或静脉以支链氨 基酸为主的氨基酸混合液。 （四）肝移植。 第五节 肝肾综合（hepatorenal syndrome） 概念： 是指肝硬变失代偿期或急性重症肝炎时 ，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功 能衰竭，故又称肝性功能性肾衰竭。急性 重症肝炎有时也可引起急性肾小管坏死， 也属于肝肾综合征。 肝肾综合征的特点 严重急、慢性肝功不全患者，在缺乏 其他已知肾功衰竭病因的临床、实验室及 形态学证据的情况下，可发生一种原因不 明的肾功衰竭。表现为少尿、无尿、氮质 血症等。 肝肾综合征是肝功能不全独特的综合 征，亦是一种极为严重的并发症，其发生 率较高。 一、病因和分类 病因：各种类型肝硬变、重症病毒性肝炎、 暴发性肝衰竭、肝癌、妊娠性急性 脂肪肝等。 分类：肝性功能性肾功能衰竭和肝性器质 性肾功能衰竭。 根据病情和预后分类 v 型HRS(急进型肾功能不全)：两周内血清肌酐增高达 2.5mg/dl，24小时肌酐清除率降至小于20ml/min。多在 型HRS基础上发生严重感染、胃肠道出血、大量穿刺放 液及严重淤胆等情况时引发,提示病情危重，预后不良， 大约80%在两周内死亡。 v 型HRS(缓进型肾功能不全) ： 血清肌酐大于1.5mg/dl ，或24hr肌酐清除率小于40ml/min。表现为利尿剂抵抗 性顽固性腹水，肾功能衰竭病程缓慢，可数月都保持稳 定状态，常在上述诱因作用下转为型HRS。平均存活 期为1年。 二、肝肾综合征的发病机制 v有效循环血容量减少，导致肾小球有效滤 过压减小而发生少尿。 v血管活性物质的变化使肾血管收缩、肾血 流发生重新分布进而导致钠、水潴留。 影响肾血管收缩的因素 1.肾交感神经紧张性增高 2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活 3.激肽系统活动异常 4.前列腺素、白三烯的作用 5.内皮素增多 6.内毒素血症 肾交感神经紧张性增高 肝功能不全时，由于有效血容量减少 ，反射性使交感神经系统兴奋，由此可继 发肾交感神经活动增强。会造成肾血流减 少及肾血流的重新分布，进一步加重钠、 水潴留。 肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活 有效血容量下降、肾血流减少及交感 神经兴奋等均可激活肾素血管紧张素 醛固酮系统，加之肝功能障碍对肾素的灭 活减少。Ang增高促进肾血管收缩，肾小 球滤过率降低；高醛固酮血症则促进钠、 水潴留。 激肽系统活动异