基因单核苷酸多态性与酪氨酸激酶抑制剂敏感性的关联研究

EGFR基因单核苷酸多态性 与酪氨酸激酶抑制剂敏感性的关联研究 马 飞 中国医学科学院肿瘤医院 手术 化 疗 放 疗 靶向治疗 ? ? 21世纪的肿瘤治疗 靶向性与特异性 医疗卫生经济学 预测疗效和个体化治疗： 靶向治疗领域亟待解决的关键性临床问题 EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂 CI F N O NH N O O N NH N O O N 吉非替尼（gefitinib） Clinical characteristics Race Sex Smoking status Histological subtype Skin rash EGFR status or activation Expression Mutations Phosphorylation Polymorphism Single Nucleotide Polymorphism (SNP) 人类表型差异的主要来源 疾病易感性 药物敏感性表型差异性 EGFR基因SNPs与Gefitinib敏感性的关联研究 目的 药物靶标基因的遗传变异对靶向药物疗效的影响 方法 国际研究所取得的公共数据资源 高通量基因分型技术的发展 候选基因的全基因分析策略 意义 发掘与Gefitinib疗效相关的SNP 探讨个体化靶向治疗的可行性 将药物遗传学的研究手段引入分子靶向治疗领域 EGFR基因结构以及候选的遗传变异 根据HapMap数据库公布的EGFR基因座195.3 kb区域235个SNP数据 特征n (%)特征n (%) 年龄(岁)组织学类型 A (intron18)d GG46 (58.2)33 (41.8)0.270 GA 3 (100.0)0 (0.0) AA0 (0.0)0 (0.0) Exon 19155,639GA (rs2017000) GG12 (57.1)9 (42.9)0.896 AG30 (61.2)19 (38.8) AA 6 (54.5)5 (45.5) 155,646CT (rs17290371) CC49 (62.0)30 (38.0)0.296 CT 1 (25.0) 3 (75.0) 155,812CT (rs712831) CC13 (56.5)10 (43.5)0.912 CT29 (61.7)18 (38.3) TT 7 (58.3) 5 (41.7) 激酶活性区SNP与吉非替尼疗效的关系 Sequencing target Genotype ResponderNon-responder Pb No. (%)No. (%) Exon 20161,518GA (rs13243364) GG39 (57.4)29 (42.6)0.193 AG and AA12 (75.0) 4 (25.0) 161,817TC (rs10241326) TT36 (55.4)29 (44.6)0.064 CT and CCe15 (78.9) 4 (21.1) 161,956TC (rs10241451) TT43 (58.1)31 (41.9)0.302 CT 8 (80.0) 2 (20.0) 162,093GA (rs1050171) GG36 (55.4)29 (44.6)0.064 AG and AAf15 (78.9) 4 (21.1) Exon 21172,793GA (rs6970262) GG44 (61.1)28 (38.9)1.000 AG 4 (66.7) 2 (33.3) 172,978GC (rs17337331) GG34 (60.7)22 (39.3)0.850 CG and CCg12 (63.2) 7 (36.8) 4个EGFR标签SNP与吉非替尼疗效的关系 Genotype ResponderNonresponder P No.(%)No.(%) rs4947492 AG 0.578 AA22(56.4)17(43.6) AG22(66.7)11(33.3) GG 7(70.0) 3(30.0) rs11977388 TC 0.444 TT17(58.6)12(41.4) TC29(65.9)15(34.1) CC 5(45.5) 6(54.5) rs2075102 CA 0.854 CC33(60.0)22(40.0) CA18(62.1)11(37.9) AA 0 (0.0) 1(100.0) rs7809028 GA0.085 GG24(66.7)12(33.3) 0.027 GA18(69.2) 8(30.8) AA 7(38.9)11(61.1) Responder: PR + SD; Nonresponder: PD Genotype ResponderNonresponder P No.(%)No.(%) rs2293347 GA (D994D) 0.012 GG42(71.2)17(28.8) GA9(39.1)14(60.9) AA 0(0.0) 1(100.0) 0.004 GG42(71.2)17(28.8) GA+AA9(37.5)15(62.5) 功能SNP与吉非替尼疗效的关系 Rs2293347&CA-SSR*A2.291.30-4.030.0041.470.75-2.870.263 CA-SSR1.240.71-2.180.4491.230.62-2.430.561 小 结 l 本研究表明，靶标基因(EGFR)的遗传变异 (rs2293347 GA)与EGFR-TKI(吉非替尼)治疗