阿片类药物在癌痛患者中精要课件

镇痛药物在癌痛患者中 临床合理应用 (2015 版） 选择恰当的镇痛药 处方恰当的药物剂量 选择恰当的给药途径 积极的药物剂量滴定 预防持续性疼痛和治疗爆发痛 预防和处理药物不良反应 癌痛药物合理应用原则 v药物选择 非甾体类药物 弱阿片类药物 强阿片类药物 癌痛患者镇痛药物的选择 弱阿片类药物 非阿片类药物辅助药物 强阿片类药物 轻度 中度 重度 疼痛消失 1 口服给药 2 按时 3 按阶梯 4 个体化 5 注意具体细节 5 5 二阶梯药物使用的争议 无确凿证据显示弱阿片类药物的有效性 Eisenberg E, Berkey C, Carr DB, Mosteller F, Chalmers C. Efficacy and safety of nonsteroidal antinflammatory drugs for cancer pain: a meta-analysis. J Clin Oncol 1994; 12: 27562765. Agency for Healthcare Research and Quality. Evidence Report/Technology Assessment: Number 35 2001. 第二阶梯药物疗效仅持续30-40天，患者将因镇痛不佳而转 换为第三阶梯药物 Ventafridda V, Tamburini M, Caraceni A, De Conno F, Naldi F. A validation study of the WHO method for cancer pain relief. Cancer 1987; 59: 850856. 弱阿片类药物存在“天花板效应” 6 6 国际疼痛研究协会(IASP)发表在 PAIN上的临床更新 Marinangeli F, et al. J Pain Symptom Manage 2004; 27:409-416. 该对WHO三阶梯 止痛原则进行修 改了？ 7 7 2012年欧洲姑息治疗学会 (EAPC) 阿片类药物癌痛治疗指南 Lancet Oncol 2012; 13: e5868 NEW February 2012NEW February 2012 低剂量第三阶梯药物(如吗啡或羟考酮) 可作为第一/二阶梯的替代药物 8 8 2012年欧洲肿瘤医学会(ESMO) 癌痛治疗指南推荐意见 Ripamonti CI, et al. Annals of Oncology. 2012;23 (Suppl 7):vii139-vii154. 轻至中度癌痛管理轻至中度癌痛管理 低剂量的强阿片药物或联合非阿片类镇痛药应被考虑 作为弱阿片药物的替代药物 NEW October 2012NEW October 2012 Lancet Oncol. 2012;13:e58-68. 特点和建议 可待因 仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用； 不推荐日剂量360mg 曲马多 仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用； 不推荐日剂量400mg 氢可酮仅为2阶梯阿片类药物：某些国家用于替代可待因 羟考酮 低剂量(eg，20mg/d)单独或与对乙酰氨基酚联合使用时为2 阶梯阿片类药物 吗啡低剂量(e g，30mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物 氢吗啡酮低剂量(e g，4mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物 *最初定义为弱阿片类药物 WHO-2阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者 目前的欧洲共识 轻度疼痛可用阿片类药物治疗 NCCN Guideline 2013 v.1 Marinangeli F. et al. J Pain Sympt. Man Vol 27 No 5 May 2004 - 更好更有效地缓解疼痛 - 需要的治疗改变更少 - 当起始治疗改变时，疼痛缓解更好 - 治疗满意度更高 - 生活质量或身体状况无明显改变 强阿片类药物治疗vs. WHO阶梯治疗 Marinangeli F, et al. J Pain Symptom Manage 2004; 27:409-416. 使用强阿片类药物治疗晚期癌痛：一项随机试验 强阿片类药物治疗vs. WHO阶梯治疗 早期控制癌痛，患者的生活质量得到改善 早期强阿片类药物镇痛治疗，患者疼痛控制更佳，平均VAS评分降低2.61分 Marinangeli F, et al. J Pain Symptom Manage. 2004;27(5):409-16 36 100例轻中度癌痛患者，分为常规WHO阶段治疗组和立刻服用强效阿片类 药物治疗组，比较两组患者的满意度等治疗情况 Marinangeli F, et al. J Pain Symptom Manage 2004; 27:409-416. 100例轻中度癌痛患者，分为常规WHO阶段治疗组和立刻服用强效阿片类 药物治疗组，比较两组患者的满意度等治疗情况 p=0.001 满意的治疗无治疗改变 WHO阶段治疗组 n=48 强效镇痛组 n=44 累计治疗周数百分比 (%) p=0.041 40 60 80 100 80.5 85.6 48.9 59.3 强效阿片类药物治疗 患者满意度更高，更少治疗更换 疼痛强度总体状况 VAS评分 WHO阶梯 治疗组 强效阿片类药物 治疗组 之前一周随后的一周 Marinangeli F, et al. J Pain Symptom Manage 2004; 27:409-416. 强效阿片类药物治疗 镇痛效果及患者总体状况更佳 6 4 2 0 WHO阶梯 治疗组 强效阿片类药物 治疗组 *# *# * *与之前一周相比，p=0.0001；# 与WHO阶梯治疗组相比，p=0.0001 NCCN指南：合理选择阿片类药物 最佳镇痛药的选择取决于 1. 疼痛强度 2. 现行的镇痛治疗 3. 伴随疾病 常用阿片类药物 阿片类药物转换： 镇痛和副作用之间 更好的平衡 不推荐用于癌痛的药物 若副作用明显，可 更换为等效剂量的 其他阿片类药物 口服和肠外途径给 药之间转换时，必 须考虑相对效能， 以免造成过量或剂 量不足 吗啡 羟考酮 氢吗啡酮 芬太尼 丙氧氨酚 哌替啶 混合激动-拮抗 剂(地佐辛) 部分激动剂 安慰剂 三种强阿片类药物的比较三种强阿片类药物的比较 奥施康定美施康定芬太尼透皮贴 起效时间1小时之内23小时812小时 剂 型口服片剂口服片剂贴剂 剂量滴定滴定方便 使用中 剂量调整方便 起效慢不易滴定 结合受体，k 副作用 恶心呕吐便秘 较低，呼吸抑制轻 恶心呕吐便秘 呼吸抑制轻 恶心呕吐便秘 有呼吸抑制 适应症中到重度疼痛重度癌痛中到重度疼痛 指南推荐NCCN一线首选重度癌痛金标准阿片药物耐受的患者 阿片药物耐受病人：根据FDA的定义指连续一周或一周以上时间使用口服吗啡60mg/ 日或口服羟考酮30mg/日以上剂量的病人；NCCN建议贴剂为二线选择。 奥施康定奥施康定 镇痛持续时间长 镇痛持续时间长 93.58%的癌性疼痛患者接 受奥施康定治疗后，镇痛 持续时间达12小时 98.00%的患者镇痛时间 达10小时以上 奥施康定在合适剂量下， 每天使用2次即可使患者 24小时无痛 奥施康定片2006-2007PMS癌痛组统计报告. 奥施康定奥施康定 起效快 起效快 Hongming Pan, et al. Clin Drug Invest 2007; 27(4):259-67. 91.7%患者服用奥施康定片后60分钟内起效 前瞻性、开放式、多中心临床研究： 216例中重度癌痛患者；服用剂量为10-320mg；89%的患者日服用量为10-30mg 起效时间 30.1 32.9 28.7 8.3 0 15 30 45 60min 患者比例 % 91.7% 羟考酮较其他强阿片更少发生恶心和便秘 羟考酮治疗癌痛，恶心和便秘发生显著少于其他强阿片类药物(吗啡、芬太尼等 ) 副作用ORP值 眩晕1.040.90 恶心0.520.009 呕吐0.610.12 困倦1.190.62 瘙痒1.130.82 便秘0.550.01 厌食0.700.67 排尿困难1.450.55 对Cochrane library，Pubmed，Embase和CBM进行检索，最后纳入7项 随机、对照试验的613位中重度疼痛癌症患者，进行荟萃分析 Wang YM, et al. Exp Ther Med. 2012; 4(2): 249-254. 慢性疼痛长期服用羟考酮安全性良好 随机、双盲、安慰剂对照研究： 羟考酮缓释片长期治疗106例中重度慢性疼痛患者不良反应评估结果 Smifotd H, et al. Arch Intern Med. 2000; 16(27):853-60. 四种典型不良反应便秘、嗜睡、恶心、瘙痒均随治疗时间延长而显著减少(p0.001) 平均持续时间比 恶心 75 50 25 0 瘙痒 便秘嗜睡 75 50 25 0 0 12 24 36 48 60 72 0 12 24 36 48 60 72 周 28 口服羟考酮被NCCN、EAPC指南及卫生部癌痛诊疗 规范推荐作为中重度癌痛的一线药物之一 羟考酮缓释片治疗癌痛的优势 1. 奥施康定中文说明书, 2011. 2. NCCN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive 3. Caraceni A, et al. Lancet Oncol. 2012; 13(2): e58-68. 4. Wang YM, et al. Exp Ther Med. 2012; 4(2): 249-254. 进一步明确了对乙酰氨基酚日剂量上限仅适 用于正常肝功能的患者 根据FDA的更新，对乙酰氨基酚的最大日剂 量上限为3g/天 (之前为4克) 考虑到存在肝脏毒性，为了避免对乙酰氨基 酚过量，应慎用对乙酰氨基酚，或不使用阿 片类药物-对乙酰氨基酚复方制剂 对乙酰氨基酚的使用在指南中受到限制 NCCN2013版指南推荐 NCCN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: /professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive u对乙酰氨基酚处方 PAIN-K 由于肝脏脏毒性，对对于长长期服用对对乙酰酰氨基酚的患者，日剂剂量 上限为为3g/天或更低剂剂量 2014版 修改 2013版 修改 FDA常规评规评 估最大剂剂量并考虑虑慢性疼痛日最大剂剂量为为3g/天或 更低剂剂量 u对乙酰氨基酚处方 PAIN-K 2014版 修改 NSAIDs使用需谨谨慎，特别别是长长期使用。很多肿肿瘤患者可能处处 于肾脏肾脏 、消化道(上消化道手术术、放疗疗)、心脏脏毒性的高风风 险险。 2013版 修改 NSAIDs使用需谨谨慎，特别别是处处于肾脏肾脏 、消化道(上消化道手 术术、放疗疗)、心脏脏毒性的高风险风险 患者 20 对影响芬太尼透皮贴剂吸收的因素，在2012版NCCN癌痛指南：“发热或局部 热疗(如烤灯、电热毯等)可加速芬太尼透皮贴剂的吸收，是使用芬太尼透皮贴剂 的禁忌”基础上，新增”extreme exertion”：“极度用力或极端的挤压？”的 使用禁忌 芬太尼透皮贴剂特别注意事项 常用剂型选择 口服剂型：吗啡即释、缓释剂型 注射剂型：吗啡、芬太尼、杜冷丁等 皮肤剂型：芬太尼；丁丙诺啡透皮贴等 肛塞剂型：非甾体类抗炎药；吗啡或羟 考酮缓释片 v剂量选择 初始剂量 爆发痛解救量 不同剂型转换量 癌痛治疗中的普遍问题 l 当患者需要时，医生常不能使用大剂量吗啡 治疗癌痛* 在慢性癌痛的治疗中，由于医生的“阿片恐 惧症”而拒绝开具大剂量吗啡，致使众多的癌症患者在 疾病进程中仍然伴有疼痛。* * 许德凤, 中国肿瘤,2001;10(7): 393-395 * Michaela Bercovitch .cancer. 1999;86:871-877 20年全球吗啡的变化趋势 中国医用吗啡消耗量的发展 数据来源：SFDA 中国医用吗啡人均消耗量不足 括号数值内为人口占全球百分比 中国阿片处方量不足与癌痛治疗观念落后与重视度不足有关 中国羟考酮等阿片类药物处方量与发达国家相去甚远，主要与以下因素有关 医务人员对癌痛治疗 重视不够、对镇痛药 物及辅助止痛用药知 识不足（部分) 病人、家属及社会缺 乏癌痛治疗知识，对 阿片类药物的“成瘾 性”过度担心（宣传 ） 王雅杰. 药学服务与研究. 2009; 9(2): 81-83. 癌痛阿片类药物治疗时机早期干预 疼痛是一个延续的过 程，急性疼痛可以发 展为慢性疼痛 疼痛控制不足引起 中枢敏化，易发展 为难治性疼痛 癌痛治疗需要早期干预 早期阿片类药物干预的益处 早期干预的益处 降低疼痛相关躯体和心理负担 - 厌食 - 失眠 - 认知能力下降 - 丧失行为能力 - 疲劳 - 生活质量下降 - 社会交往减少 - 心理困扰 - 有关存在的苦恼 - 应对和调整能力受影响 中枢敏化风险降低 Cherny N. Pain assessment and cancer pain syndromes (2010). Oxford Textbook of Palliative Medicine, 4th Edition, 10.1.2, 599 Gordon-Williams RM, Dickenson AH. Pathophysiology of pain in cancer and other terminal illnesses (2010). Oxford Textbook of Palliative Medicine, 4th Edition, 10.1.1, 588 癌痛早期干预 改善生活质量 更多获益 提高 治疗满意度 症状控制 降低 医疗费用 延长生存期 Jennifer S. Temel,et al. N Engl J Med 2010;363:733-42. “癌痛早期干预”研究 2010年新英格兰杂志发表文章： 研究对象：麻省总院151名初诊晚期非小细胞肺癌患者 研究方法：1:1随机分为标准肿瘤治疗组和早期姑息治疗+标准肿瘤治疗组 主要研究终点：12周生活质量，包括3个指标： - 肺癌治疗评价指数(FACT-L) - 肺癌量表(LCS) - 实验结局指数(TOI)：生活状态、功能状况和附加家庭关注度、社会支持度 p=0.03 p=0.009 FACT-L评分TOI评分 治疗12周时的患者得分 LCS评分 p=0.04 早期姑息治疗显著改善晚期非小细胞肺癌患者生活质量 标准肿瘤治疗组 n=47早期姑息治疗组 n=60 Jennifer S. Temel,et al. N Engl J Med 2010;363:733-42. 早期姑息治疗显著改善癌症患者的心境 治疗12周，早期姑息治疗组出现抑郁症状的患者比例更低 p=0.01 0 10 20 30 40 患者情绪症状 (%) p=0.04 抑郁重度抑郁 16 38 4 17 25 30 焦虑 p=0.66 标准肿瘤治疗组 n=47早期姑息治疗组 n=60 Jennifer S. Temel,et al. N Engl J Med 2010;363:733-42. 早期姑息治疗显著延长患者生存期 早期姑息(疼痛)治疗联合标准抗肿瘤治疗，患者中位生存期长达11.6个月 患者生存比例 (%) (月) 11.68.9 p=0.02 标准肿瘤治疗组 n=74 早期姑息治疗组 n=77 100 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 Jennifer S. Temel,et al. N Engl J Med 2010;363:733-42. 其他“癌痛早期干预”研究 针对转移癌患者早期姑息治疗的 整群随机试验 研究结论 对于转移性肿瘤患者，早期姑息治疗干 预可以改善治疗满意度，继而改善 患者生活质量和症状控制 Cluster-randomized trial of early palliative care for patients with metastatic cancer1 Effect of early palliative care on health care costs in patients with metastatic NSCLC2 转移性非小细胞肺癌患者早期姑息治疗 医疗费用研究 研究结论 早期姑息治疗转移性非小细胞肺癌患者， 不仅可提高患者治疗效果，亦可降低 医疗费用和成本，节约医疗资源 1. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 9003). 2. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 6004). 阿片类药物可能发生的不良反应 常见副作用：恶心、呕吐；嗜睡、镇静；便秘 偶见副作用：运动和认知受损、瘙痒、谵妄 罕见副作用：呼吸抑制 不良反应的治疗原则不良反应的治疗原则 在给予阿片类药物的同时即需给与预防性处理便秘 其他不良反应会随着时间逐渐减轻而耐受 进行多系统评估，积极预防并治疗不良反应 如果不良反应持续存在，可考虑阿片类药物更替 要认识到癌痛与肿瘤并存， 不良反应可能来自其他治疗或癌症本身 便秘便秘需高度重视需高度重视 便秘是阿片类药物最常见且最不能耐受的不良反应，发生率约为 90%或以上 需要注意的是，绝大部分患者往往会因长期用药而使便秘的情况从 无到有、逐渐加重。因此，预防和治疗便秘不良反应始终是阿片类 药物止痛治疗期间不容忽视的问题 便秘是阿片类药物最顽固的不良反应，对于使用阿片类药物的患者 建议医生在处方止痛药的早期就运用缓泻剂预防便秘 成文武等，中国医学论坛报. 2012-07-26 B02 足够饮水，多食容易消化的含纤维素的食物，适当活动 缓泻剂：适当使用番泻叶、麻仁丸等缓泻剂 根据症状调节饮食结构，调整缓泻剂用药剂量，养成有规律排便的习惯 如果患者3天未排便，应给予更积极的治疗或去相关医院就诊 便秘的预防措施便秘的预防措施 成文武等，中国医学论坛报. 2012-07-26 B02 评估便秘原因及程度 合理增加泻药的剂量 重度便秘可选择其中1种强效泻药(容积性泻药)：氯化镁 30-60 ml qd；比沙可啶 2-3片 qd；乳果糖 30-60 ml qd；山梨醇 30 ml bid ，连用 3次，必要时可重复用药 中医中药，必要时灌肠 考虑使用胃肠动力药，如甲氧氯普胺 10-20 mg po qid 必要时减少阿片类药剂量，联合应用其他止痛药，或者更换给药途径 便秘的治疗措施便秘的治疗措施 成文武等，中国医学论坛