转移性乳腺癌内分泌治疗策略探讨

2014年CSCO年会 厦门 2014年CSCO年会 厦门 晚期激素受体阳性绝经后乳腺癌 内分泌治疗地位以及策略 胡夕春 上海复旦大学肿瘤医院 ONC-1109-Fx-0212 2014年CSCO年会 厦门 晚期乳腺癌 不再是一个疾病 多个芯片平台 腔面A型、腔面A型、HER2阳性和基底样乳腺癌 Luminal的中文翻译 不同转移部位的预后也不一样 骨转移， 2年； 肺转移，1年；肝转移，6个月；脑转移，3个月 虽有改善，但规律仍在 2014年CSCO年会 厦门 晚期乳腺癌很难治愈，延长生存 是主要治疗目标 u4%-6%的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌1 u接受辅助治疗的早期患者中30%-40%会发展为晚期乳腺 癌2 根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者 会复发1 u晚期乳腺癌自诊断起的中位生存期2-3年，只有约5-10% 的患者可生存超过5年2 1. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. 2014年CSCO年会 厦门 晚期乳腺癌作为慢性病的治疗目的 1. /chp/chronic_disease_report/part1/zh/index2.html 2. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 缓解患者症状 提高生活质量 延长患者生存期 晚期乳腺癌的治疗目的2 WHO：慢性病的后果1 对患者的生活质量有严重的不 利影响 造成过早死亡 对家庭、社区和整个社会产生 巨大的负面、并且被低估的经 济影响 2014年CSCO年会 厦门 Time to Chemotherapy 到需要使用化疗的时间 国内现状，喜欢用化疗 推荐内分泌治疗的理由 腔面A型对化疗不敏感 内分泌治疗一旦获益，维持的时间更长。化疗一般7-9个月，内分 泌治疗10-14个月。 2014年CSCO年会 厦门 晚期乳腺癌 ER和/或PR 阳性 ER和或PR阴性 HER2阳性 化疗+靶向治疗 HER2 阴性 化疗（+靶向？ ） 疾病发展缓 慢、无内脏转 移或无症状的 内脏转移 伴有症状的内 脏转移 对内分泌治疗 无效 内分泌治疗化疗 1. 中华医学杂志 2011; 91(2): 73-75. 2. NCCN乳腺癌指南.Ver 3 2013. 疾病进展或内分泌失败后 晚期乳腺癌的治疗策略 2014年CSCO年会 厦门 药物 AI TAM 氟维司群 孕酮类药物 AI + 依维莫斯 2014年CSCO年会 厦门 激素受体状态改变，该如何制定治疗策略？ 例如： 患者接受 辅助内分泌 治疗时激素 受体为阳性 复发或转移 后复查激素 受体转阴 如何选择 下一步治疗？? 2014年CSCO年会 厦门 *：在受体状态一致的患者中改变治疗方案是由于疾病出现进展 受体状态(原发 肿瘤和肝转移肿瘤) 例数治疗方案例数 (比例) ER/PgR一致*183改变内分泌治疗方案或疾病进 展后开始化疗 77(42.1%) ER/PgR不一致37改变内分泌治疗方案21(56.8%) 阳性转阴性26停止内分泌治疗17(65.0%) 阴性转阳性11开始内分泌治疗2(18.0%) HER2一致*116改变治疗方案24(20.7%) HER2不一致20改变治疗方案10(50.0%) 阳性转阴性14停止曲妥珠单抗治疗 继续曲妥珠单抗联合化疗 2(14.3%) 2(14.3%) 阴性转阳性6曲妥珠单抗治疗6(100.0%) 受体的再评估对临床治疗方案的影响 Curigliano G, et al. Annals of Oncology,2011, 22: 22272233. 2014年CSCO年会 厦门 临床处理推荐 受体阳性转阴性，停用内分泌治疗多；受体阴性转阳性，使用内分 泌治疗少, 但是在临床上 进展慢，无明显症状的病例，仍然优先考虑继续内分泌治疗 如患者疾病进展很快，有严重的内脏转移，肿瘤负荷大，选择化 疗 2014年CSCO年会 厦门 氟维司群剂量的选择 氟维司群的作用机制：阻断雌激素、干扰二聚体形成和降解雌激素 受体。 大剂量（指500mg）使用能够延缓耐药性的产生。 临床前的证据 First研究和confirm研究PFS曲线均在6个月左右开始分开 Newest研究下调ER能力更强 影响选择大剂量的氟维司群和常规剂量氟维司群的因素？ 循证医学的证据够吗？ 经济因素 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 04812162024283236404448 Proportion of patients progression-free Time (months) 216 199 163 144 113 85 90 60 54 35 37 25 19 12 12 4 7 3 3 1 2 1 0 0 362 374 Patients at risk: 500 mg 250 mg 0.0 Di Leo A et al. J Clin Oncol 2010;28:4594-4600. Fulvestrant 500 mg Fulvestrant 250 mg Hazard ratio (95% CI): 0.80 (0.68, 0.94); p=0.006 Median PFS (months) Fulvestrant 500 mg6.5 Fulvestrant 250 mg5.5 Progression-free Survival TTP: Updated Analysis After primary DCO, progression was determined by investigator opinion 0612182430364248 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Proportion of patients alive and progression-free Time (months) 1027465524534206 0 103695539302182 0 Fulvestrant 500 mg Anastrozole 1 mg HR = 0.66 95% CI (0.47, 0.92) p=0.01 Fulvestrant 500 mg n=102 (%) Anastrozole 1 mg n=103 (%) Number of progressions (%)63 (61.8)79 (76.7) Median (months)23.413.1 Fulvestrant 500 mg Anastrozole 1 mg Number of patients at risk Robertson JFR et al. SABC 2010 2014年CSCO年会 厦门 临床前证据 依维莫司克服内分泌耐药的作用: ER+乳腺癌细胞中观察到 依维莫司与来曲唑具有协同作用1 Abbreviations: AKT, protein kinase B; ER, estrogen receptor. *P .001. 1. Reproduced from Boulay A, et al. Clin Cancer Res. 2005;11(14):5319-5328; 2. Beeram M, et al. Ann Oncol. 2007;18(8):1323-1328. 依维莫司+来曲唑联合用药作用于 MCF-7细胞系（激素受体阳性乳腺癌细 胞系） 来曲唑剂量增加，抑制效果增强 依维莫司剂量增加，抑制效果增强 2014年CSCO年会 厦门 BOLERO-2: 首要研究终点PFS EVE联合EXE显著延长患者PFS Abbreviations: CI, confidence interval; EVE, everolimus; EXE, exemestane; HR, hazard ratio; PBO, placebo. Piccart, et al. 2012; ASCO abstract 559 PFS中央评估 HR = 0.38 (95% CI, 0.31-0.48) Log-rank P .0001 Kaplan-Meier medians 依维莫司 + 依西美坦: 11.0 mo 安慰剂 + 依西美坦: 4.1 mo EVE + EXE PBO + EXE Patients at risk 06121824303642485460667278849096102108 485 239 427 179 359 114 292 76 239 56 211 39 166 31 140 27 108 16 77 13 62 9 48 6 32 4 21 1 18 0 11 0 10 0 5 0 0 0 Censoring times EVE 10 mg + EXE (n/N = 188/485) PBO + EXE (n/N = 132/239) 0 20 40 60 80 100 Probability of Event, % Time, wk 2014年CSCO年会 厦门 BOLERO-2:客观缓解率与临床获益率 Abbreviations: CBR, clinical benefit rate; ORR, overall response rate. Piccart, et al. 2012; ASCO abstract 559 P .0001 Everolimus + Exemestane Placebo + Exemestane P .0001 Patients, % 2014年CSCO年会 厦门 BOLERO-2: 常见安全性分析 EVE + EXE (n = 482), % PBO + EXE (n = 238), % 分级分级 All1234All1234 总体100740449912636235 口腔炎59292280129210 皮疹392991075200 疲乏3718144127161010 腹泻34266211914410 恶心31219112921710 食欲减退31191010138410 体重降低2810162073500 咳嗽2621410128300 肺炎a16763000000 高糖血症a Incidence 25%, but AE of special interest. Abbreviations: AE, adverse event; EVE, everolimus; EXE, exemestane; PBO, placebo. TAMRAD: 至疾病进展时间 HR = 0.54 (95% CI = 0.36, 0.81) P = .002 (exploratory analysis) 他莫昔芬: 4.5 mo 他莫昔芬 + 依维莫司: 8.6 mo 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 02468 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 时间, 月 TTP Probability Abbreviations: CI, confidence interval; HR, hazard ratio; TTP, time to progression. Bachelot T, et al. J Clin Oncol. 2012 May 7 Epub ahead of print. TAMRAD: 根据内分泌耐药情况分层分析 TTP 原发内分泌耐药 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0612182430 TTP Probability 继发内分泌耐药 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 0612182430 TTP Probability 时间, 月时间, 月 HR = 0.70 (95% CI = 0.40, 1.21) P = NS 他莫昔芬: 3.8 mo 他莫昔芬 + 依维莫司: 5.4 mo HR = 0.46 (95% CI = 0.26, 0.83) P = .0087 他莫昔芬: 5.5 mo 他莫昔芬 + 依维莫司: 14.8 mo Abbreviations: CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NS, not significant; TTP, time to progression. Bachelot T, et al. J Clin Oncol. 2012 May 7 Epub ahead of print. 2014年CSCO年会 厦门 耐药定义 Patients with primary resistance were those relapsing during or within 6 months of stopping adjuvant AI treatment or progressing within 6 months of starting AI treatment in the metastatic setting. Patients with secondary resistance were those relapsing 6 months after stopping adjuvant AIs or responding for 6 months to AIs in the metastatic setting. 辅助AI治疗，1年后和5年后复发，都称为原发耐药？ 2014年CSCO年会 厦门 耐药定义 原发性耐药和继发性耐药 前者发生时间较短或根本就不敏感（内分泌治疗，MBC: 6个月内 /EBC: 1年内；化疗；MBC：未达到CR或PR的患者/EBC：1年）， 不再考虑既往的或与既往类似的治疗，应该采取如内分泌治疗改为 化疗、或更换化疗方案。 继发性耐药往往是指在一段时间内对治疗敏感，内分泌治疗，MBC: 6个月/EBC: 2年；化疗，MBC:达到CR或PR的患者/EBC: 1年。 注意：辅助内分泌治疗停用12年内复发的患者，应判定为内分泌 耐药，但是无法区分是原发性抑或继发性耐药。 2014年CSCO年会 厦门 结论 没有OS获益 首推大剂量氟维司群 内分泌