胃癌化疗进展

胃癌化疗进展胃癌化疗进展 一. 概述 流行病学资料流行病学资料 l胃癌(Gastric carcinoma) 是人类第二 位常见的恶性肿瘤, 具有明显的地域性 。中国是高发病率国家(以山东、浙江 、上海以及福建等沿海地区为高发区 ) ，还有南美地区、日本、韩国以及一些 中亚国家；北美地区胃癌比较少见，但 在美国仍占居恶性肿瘤死因的第8位。 流行病学资料流行病学资料 l当前全世界每年约有87万人新确诊的病 例。2004年，估计美国新发胃癌22710 例，可能有11780例死亡。在我国胃癌 高居各种肿瘤之首，每年新诊病例达30 万之多，占全球的1/3，而死亡超过26 万。 流行病学资料流行病学资料 l江苏省的癌症发病率位于全国第一，在 全国癌症死亡率最高的前30个县中，江 苏就占了9个。每年江苏有12万人死于癌 症，占全国癌症死亡人数的1/10 。 l扬中市为胃癌高发现场，全球闻名。 胃癌胃癌临床分期现状 l局部进展与转移期胃癌(AGC)占60-80%,是当今治 疗难题 TNM分期占总体(%) 5年生存率(%) I18% 56-71% II15% 37% III27% 11-18% IV39% 5% AGC 6 6 % 16-23% 胃癌的治疗胃癌的治疗 l在胃癌术后的标本中大约7080已 有区域淋巴结转移。除了早期胃癌外， 大部分的胃癌易在手术后复发，尤其是 有淋巴结转移者，局部复发率高达80 以上；即使是早期患者，行根治切除术 后仍有50会复发转移。 胃癌的治疗胃癌的治疗 l在美国，胃癌的5年生存率仅22左右，其中 晚期胃癌患者的5年生存率3 分时，或ECOG的PS评分3分时，应仅予最佳支 持治疗。对功能状态较好的患者，可给予最佳 支持治疗、化疗或参加临床试验 。 不能手术患者的选择不能手术患者的选择 （4）解救化疗，采取以5-FU、CDDP 、紫杉醇或CPT-11为基础的化疗方 案；对于经腹腔镜证实M1的不能手 术患者，也可以给予上述的解救治 疗。 注意事项注意事项 l对于不能手术的患者，在完成放化疗 后应该重新进行分期，对完全缓解的 患者可予观察或对于认为合适的患者 予二期手术。如发现有残留或M1的证 据时，则应给予解救治疗。 五术后辅助治疗 术后辅助化疗术后辅助化疗 l胃癌根治术后的局部复发率达40%65% ，而有淋巴结转移者的局部复发率高达 80%85%，9%54%的患者还有腹腔复 发转移。因此，为了降低局部复发率， 提高胃癌根治术后病人的生存率，术后 辅助治疗是重要的临床研究课题，也具 有明确的理论基础，一般认为可以减少 患者的死亡风险，尤其是对于淋巴结转 移的患者。 术后辅助化疗术后辅助化疗 l1993年，Hermans等回顾分析了前10 年内所使用的以5-FU为基础方案的辅 助化疗；治疗组患者死亡的比值比是 0.82（95CI 0.680.98），因此 ，研究结论是辅助化疗可能使患者临 床受益。 术后辅助化疗术后辅助化疗 l1999年，Earle和Maroun分析报道了 19801996年间发表的13个随机试验。 辅助治疗包括含5-FU + 蒽环类方案，5 -FU和/或亚硝基脲的其他方案。治疗组 患者死亡的比值比是0.80（95 CI 0.660.97），死亡率减少4；淋巴 结阳性的患者比淋巴结阴性的患者受益 更大。结论是辅助化疗可能有小的生存 受益，并且是有意义的。 术后辅助化疗术后辅助化疗 l可是上述Hermans和Earle等发表的两 项meta分析资料，有关研究均来源于 欧美国家，最后意见是作者认为这些 辅助性化疗并没有能够显著改善胃癌 患者手术后的长期生存率。 术后辅助化疗术后辅助化疗 lJanunger等对1969年至1996年的23个随机对照 研究进行Meta分析，总的OR值为0.84（0.72- 0.96），认为胃癌术后辅助化疗应是有效的。 作者进一步将亚洲与欧美国家胃癌术后辅助化 疗结果分别分析，结果OR值亚洲为0.58 (0.44 -0.76)，欧美为0.96(0.83-1.12)；即亚洲国 家的研究显示了有意义的结果，而欧美国家研 究的OR值较接近1，因此认为尚无充分的证据 在欧美国家提倡术后化疗。 术后辅助化疗术后辅助化疗 l2003年，Hu等再次进行meta分析，这次 包括了亚洲和欧美的研究，结果显示： 胃切除术后辅助化疗可以改善胃癌病人 生存率，可能在控制局部病变方面使患 者临床受益；但是同时作者又认为，这 些随机研究在方法学上存在着质量问题 ，现有的证据还不足以做出肯定结论。 术后辅助化疗术后辅助化疗 l意大利米兰的Mari等进行Meta分析，包括1983 1999年间进行的20个研究和3568例的资料： 7个辅助化疗包含5-FU + 蒽环类，5-FU和/或 丝裂霉素和/或亚硝基脲的13个方案。结果： 死亡的风险比是0.82（95CI 0.750.89；P 0.001），表明辅助化疗减少了18的相对死 亡风险；用含蒽环类药物和不含蒽环类的方案 治疗，死亡风险减少差别不大。 术后辅助化疗术后辅助化疗 l最近，Gianni等报道的Meta分析，入选 标准严格，分析了19811999年间发表 的17个随机试验入组的2913例患者的资 料（包括亚洲的），证实死亡风险有统 计学意义的减少，治疗组的比值比是 0.72（95CI 0.620.84；P 0.001） 。但辅助化疗作为标准治疗方案的证据 依然不充分。 术后辅助化疗术后辅助化疗 l最近，法国学者（2004）公布了一项随 机临床试验结果。对于205例胃癌术后随 机分成单一手术组（104例）和LFP辅助 化疗组（101例）进行观察，结果二组病 例的5年生存率均为39。作者认为辅助 化疗不能提高胃癌术后的长期生存率。 术后辅助化疗术后辅助化疗 l因此，迄今评价胃癌根治术后辅助治疗 的随机试验并没有能够显示出明显的临 床受益，需要进一步确定。 许多学者认 为这可能与研究水平不高（对照设计或 统计不合理）、手术切除不彻底、术后 并发症、病人耐受差、肿瘤分期太早和 太晚、化疗方案不合理或陈旧、病例选 择不当或样本量太小等因素有关。 术后辅助化疗术后辅助化疗 l胃癌术后辅助化疗的结果仍有分歧，II 期或以上的胃癌可能获得一定的益处。 因此，要求尽可能地使手术规范化，在 以后更为严格而合理地进行试验设计， 采取新一代联合化疗方案，进行多中心 随机对照研究，尽可能增加样本量和延 长随访时间；合理的统计学分析。 术后辅助化疗原则术后辅助化疗原则 l目前大多数国内学者认为：作为临床常规，对 于进展期胃癌，在根治术后还是应该进行辅助 化疗。 l早期胃癌进行辅助化疗：1）面积较大，超过2 x 2cm ；2)有淋巴结转移；3）年青患者，45 岁；4）高度恶性（低分化腺癌，粘液腺癌和 印戒细胞癌）；5）其他高危因素，如脉内癌 栓或高危分子生物学指标（如c-erbB2过度表 达、uPA和PAI-1值升高等）。 术后联合放化疗术后联合放化疗 l由于胃癌根治术后高危病人辅助性化疗 的疗效仍不确定，局部放疗或同步放化 疗也是一种选择。胃癌术后联合放化疗 这种模式是基于结肠癌辅助放化疗的成 功经验。在直肠癌，根治术后的同步放 化疗已成为标准治疗方案。已有研究证 明，胃癌根治术后同步放化疗能改善无 病生存率和总生存率。 术后联合放化疗术后联合放化疗 lBaeza等报道的对R0切除患者接受辅助 治疗的非随机研究获得了令人鼓舞的结 果，但是对于少数切缘阴性、完全切除 的患者进行术后放疗加或不加化疗的随 机研究结果却未能显示对患者的生存有 明显益处。 术后联合放化疗术后联合放化疗 l早在1969年，Moertel等的试验已经证实 了胃癌术后联合放化治疗的价值，联合 放化疗（照射40Gy加5-FU）较单纯放疗 （40Gy）明显改善生存。而联合放化疗 用于对不能切除或手术残留患者的治疗 的随机试验仍在进行，目前尚未显示对 生存有益。 术后联合放化疗术后联合放化疗 l我国学者Zhang ZX等的随机试验显示 ，术后放疗可以明显改善生存率（30 vs.20，P 0.0094）。虽然这些 资料支持术后放疗改善局部控制和生 存，但仍需要有随机研究的进一步证 实。 术后联合放化疗术后联合放化疗 l最近完成的SWOG9008研究表明，胃癌术 后联合放化疗的患者3年无病生存率和中 位生存期均明显高于单纯手术组（P = 0.03）。因此，目前在美国，放化疗联 合的辅助治疗已被视为新的标准治疗。 SWOG9008SWOG9008研究研究 l1991 1998年，美国SWOG进行了一项大 型随机对照研究SWOG9008INT0116 ，入组条件为B M0（根据1988年 AJCC分期）病人，肿瘤穿透胃壁或有区 域淋巴结转移但无远处转移。556例病人 随机分成单纯手术组（275例）和手术加 术后放化疗组（281例）。 SWOG9008SWOG9008研究研究 l大部分肿瘤位于胃远端，20%为贲门癌 ，69%为T3T4期，85%有淋巴结转移 。化疗方案应用5-Fu 425mgm2 CF 20mg/m2，d15，28天为个周期。第 28天时化疗同时应用放疗，放疗前4天和 最后3天应用5-Fu 400mgm2 CF 20mg /m2。放疗后1个月，再用5-Fu和 CF化疗2个周期。 SWOG9008SWOG9008研究研究 l结果：中位随访5年，同步放化疗组和单 纯手术组的MST分别为36个月和27个月， 3年生存率分别为505和41% （0.05 ）。中位无复发生存期分别为30个月和 19个月，3年无复发生存率分别为48% 和31%（0.001）,复发率分别为43% 和64%。复发部位分析以首发部位计算 ，部分病人同时发生局部、区域或和 远处转移。 SWOG9008SWOG9008研究研究 l同步放化疗组和单纯手术组各有 120例和177例复发，其中局部复发 分别占19%和29%，区域复发分别 占65%和72%，远处转移分别占 33%和18%。 SWOG9008SWOG9008研究研究 l同步放化疗的耐受性较好，主要毒 副作用为白细胞减少，41%的病人 有度毒性反应，32%有度毒性 反应，仅3例（1%）死于放化疗毒 副作用。该研究证明:同步放化疗能 显著提高胃癌根治术后病人的生存 率。 术后联合放化疗术后联合放化疗 l目前，术后同步放化疗已成为美国胃癌 根治术后高危病人的标准治疗。以 SWOG9008INT0116中5-Fu同步放化疗为 标准治疗，比较以ECF,即（EPI、PDD 5- Fu) 为基础方案的同步放化疗疗效的随 机对照研究也正在进行中。 NCCN NCCN胃癌指南（胃癌指南（2004.2004.V1V1） l对所有R0切除的患者，只要 T3,T4或任 何T伴有N（），就应该给与辅助放化 疗。与此同时，应该注意到SWOG9008 INT0116试验中有20的患者肿瘤累及胃 食管结合部，对N（）者也推荐辅助放 化疗；而对于T1N0M0的患者，可以予以观 察。 NCCN NCCN胃癌指南（胃癌指南（2004.2004.V1V1） l对于R1切除的患者应该进行放射治疗（40 50.4Gy）同时给予5-FU。 l对无远处转移的R2切除患者，则应予： 放射治疗（4050.4Gy），同时给予5-FU ；如果体力状况较差，则给予最佳支持 治疗；以5-FU、或PDD、或紫杉类、或 CPT-11为基础的化疗方案化疗；加入临 床试验。 术后系统随访术后系统随访 l对所有患者应进行系统的随访，包括： 完整的病史和全面体检，第一年每4个月 一次，第2、3年每6个月一次，以后每年 一次;并视情况予全血细胞计数、血小板 计数、生化分析，以及内镜和影像学等 有关检查。 l对行胃近端切除或胃全切除的患者，应 长期给与维生素B12以及叶酸。 六新辅助化疗 术前新辅助化疗术前新辅助化疗 l近年来，恶性肿瘤进行术前新辅助化疗 的研究十分热门，一般认为可以清除术 前就存在的微小转移灶、降低肿瘤分期 ，提高手术切除率和缩小手术范围。II 期临床研究资料表明，对局部晚期的胃 癌患者给予新辅助化疗切实可行，增加 局部控制率，而患者耐受良好，并不增 加手术风险。 术前新辅助化疗术前新辅助化疗 l去年，Allum等报告英国的MAGIC研究， 术前、术后应用ECF方案（EPI+DDP+5- FU）进行新辅助化疗和辅助化疗的初步 结果，认为可以提高R0切除率、降期和 改善无复发生存期。 术前新辅助化疗术前新辅助化疗 l新辅助化疗具有潜在的优势，因为患者 在术前大多能较好耐受细胞毒药物。但 是，尚缺乏多中心、大规模的随机临床 试验加以证实新辅助化疗能影响手术切 除率。所以，对于新辅助化疗必须严格 选择合适的病例，一般多是用于临床研 究中。 术前新辅助化疗术前新辅助化疗 l目前，多项随机对照的新辅助化疗临床 试验正在进行之中，包括EORTC 40954研 究（随机分为单纯手术或术前行DDP/5- FU/LV化疗）、法国FNCLCC试验（新辅助 化疗方案是DDP+5-FU）、瑞士的SAKK（ 术前和术后接受多西紫杉醇、顺铂和5- FU联合化疗）经验以及英国的MAGIC研究 。 总结总结 l在过去的10多年间，胃癌的化疗已经引 起临床肿瘤学界的关注，有了长足的进 步。主要表现在四个方面： （1）5-Fu和PDD仍然是胃癌化疗的基本药 物，PF和ELF方案疗效尚可，毒性较低， 经济效益比较高，以之为基础的改良方 案可适当提高疗效； 总结总结 （2）含紫杉类、依立替康、奥沙利铂或卡 培他滨等新一代化疗