初治多发性骨髓瘤进展新ppt课件

20132013初治多发性骨髓瘤国际研究进展初治多发性骨髓瘤国际研究进展 目 录 骨髓瘤新药作用机制的对比与启示 初治移植患者新药数据更新与对比 初治非移植患者新药数据更新与对比 硼替佐米独特药物特性和临床获益 目 录 骨髓瘤新药作用机制的对比与启示 初治移植患者新药数据更新与对比 初治非移植患者新药数据更新与对比 硼替佐米独特药物特性和临床获益 多发性骨髓瘤 是血液系统常见的恶性肿瘤之一 ，目前仍不可治愈 4 自然病程： 具有进展性，且不断复发 1.Painuly U, et al. Clinical Medicine Insights: Oncology 2013:7 5373 2. 候健. 中华血液杂志, 2000; 21: 567 - 568 无症状期 症状期 MGUS或冒烟 型骨髓瘤 骨髓瘤活动期 复发 复发 难治性 复发 缓解平台期 治疗治疗治疗 27, 500 新发病例 (欧洲） 70, 000 欧洲每年患者 19, 000 年死亡率 （欧洲） M蛋白（g/L) 100 50 20 多发性骨髓瘤发病 率占血液系统恶性 肿瘤的10%1，仅 次于非霍奇金淋巴 瘤，列第二位2。 研究显示：自体移植和新药的应用显著延长新发患者总生存期 2000年后新发患者生存期显著延长 * 一项入选了2981名新发MM患者的研究显示：自体移植和新药出现后, 新发患者的总生存 期显著延长 Kumar SK, et al. Blood. 2008; 111: 2516-2520 时间(月） 总生存率（%） 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 20 40 60 80 100 120 140 2001-06 1994-00 1989-94 1983-88 1977-82 诊断后存活时间（月） 44.8 29.9 总生存率（%） 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 20 40 60 80 100 120 140 1996年后诊断 1996年前诊断 1996年后诊断的新发患者生存期显著延长 蛋白酶体抑制剂 的独特机制 q硼替佐米： Caspase8途径 Caspase9途径 NF-kB途径 q免疫调节剂： Caspase8途径 肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞凋亡 免疫调节剂,硼替佐米硼替佐米地塞米松蒽环类药物 烷化剂 新型药物诱导骨髓瘤细胞凋亡的不同途径 Richardson P, et al. Hematology Meeting Reports 2008;2(5):136-142 硼替佐米更多途径诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡 XIAP( X连锁凋亡抑制蛋白)内源性促凋亡 硼替佐米诱导MM细胞凋亡途径 Caspase 8 Caspase 9 Caspase 9阳性对照（地塞米松激活） IMiD通过激活capase8（不能激活 capase9）的外源性途径促凋亡 蛋白酶体抑制剂通过激活capase8和capase9的 外源性和内源性双途径促凋亡 Mitsiades N, et al. Blood. 2002;99:4525-45302 比较蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的促凋亡途径 对照 IMiD 地塞米松 Capase 活性 （荧光强度/ug 蛋白） 外源性促凋亡 1. Niesvizky R, et al. Br J Haematol. 2008;143(1):46-53. 2. Harousseau , et al. Blood. 2009; 114(15): 3139-46 3. Chanan-Khan, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(15): 2612-24 MR：微小缓解 PR：部分缓解 VGPR：非常好的部分缓解 nCR：接近完全缓解 CR：完全缓解 sCR：严格意义的完全缓解 mCR: 分子学上的完全缓解 缓解的深度与长期疗效密切相关 至疾病进展时间（TTP） 缓解深度 起始治疗 MR PR VGPR nCR CR sCR mCR 时间 CR是获得长期生存的重要预测指标: 缓解越深，至疾病进展时间（TTP）越长，预示总体生存越长 Martinez-Lopez J et al. Blood. 2011;118:529-534 17年时的总生存率：CR组患者为35%； nCR/VGPR/PR组患者为11% 移植后的时间（年） GEM/PETHEMA研究组回顾性研究证实： 对于初治移植患者, 缓解质量与远期生存密切相关 长期CR患者具有治愈的可能 研究证实： 对于初治非移植患者，缓解越深，生存获益越大 Gay F, et al. Blood. 2011;117(11):3025-3031. 3项随机欧洲临床研究（ GISMM-2001,GIMEMA 及HOVON） 患者人群：1175名新诊断的MM患者， 65岁或者年轻但不适合进行SCT的患者 治疗方案：MP（n = 332），MPT （n = 332），VMP（n = 257）， VMPT-VT （n = 254） 获得CR的患者生存获益显著优于VGPR和PR者 时间（月） 时间（月） 无进展生存率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 24 48 72 总生存率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 24 48 72 CR VGPR PR CR VGPR PR 基于移植的药物选择思考 对于移植候选人 v 治疗方案在诱导阶段至少达到VGPR以上的缓解，之后才能通过ASCT和 后续的巩固治疗使得患者获得深度的缓解和长期的优质生存 v 诱导治疗取得尽可能深的缓解（追求CR/nCR,甚至sCR,mCR）将给患者 带来远期的生存获益 v 方案不影响干细胞的采集，无论本次治疗是否选择进行移植，应为患者 保留移植的可能性 对于非移植候选人 v 治疗方案在初始治疗时让患者达到尽可能深的缓解(追求CR/nCR,甚至 sCR,mCR)，使得患者可以获得长期的优质生存 目 录 骨髓瘤新药作用机制的对比与启示 初治移植患者新药数据更新与对比 初治非移植患者新药数据更新与对比 硼替佐米独特药物特性和临床获益 硼替佐米基础方案显著提高移植受者的缓解率和缓解质量 Cavo M, et al. Blood. 2011 Jun 9;117(23):6063-6073 Stewart AK et al. blood.2009,114(27);5436- 5443 2013 EHA: Meta-分析: ASCT前诱导方案 含硼替佐米 versus 不含硼替佐米方案 4个随机III期RCT临床研究(n=1572)的结果: 含硼替佐米 versus 不含硼替佐米方案 研究名称研究终点硼替佐米方案 (n=787) 不含硼替佐米方案 (n=785) IFM 2005-01诱导后的 CR+nCR Bortezomib-dex (n=240) VAD (n=242) HOVON-65/GMMG- HD4 PFS PAD (n=413) VAD (n=414) PETHEMA GEM05MENOS65* 诱导后和ACST后的 CR r VTD (n=130) TD (n=127) GIMEMA MIM-BO2005 诱导后的 CR+nCR VTD (n=241) TD (n=239) *该研究包括第三个诱导方案组: VBMCP/VBAD followed by bortezomib1.Harousseau JL. Et al . J Cin oncol 2010,28.4621-9 2. Sonneveld P. et al J Cin oncol 2012.30 2946-55 3.Rosiol L, et al. Blood 2012,120:1589-96. 4.Cao M, et al Lancet 2010,376: 2075-85 Sonneveld, et al. IMW 2013 (Abstract 0-11), oral presentation 硼替佐米诱导方案组： 诱导后和ASCT后的反应率显著高于对照组 P grade 2 6%1% grade 2 5%1%5年：总生存期 1.3mg组 vs 1.0mg组（60月 vs 26.8月） 1.3 mg/m2组的中位OS：60.0个月 1.0 mg/m2 组的中位OS：26.8个月 硼替佐米为基础的方案不影响干细胞采集 新药时代的干细胞动员方案 患者情况推荐方案 初治采用沙利度胺/硼替佐米地塞米松 来那度胺地塞米松应用小于4周期患者 年龄小于65岁 单独应用G-CSF 来那度胺地塞米松应用大于4周期患者CY+G-CSF 来那度胺地塞米松应用大于4周期患者年龄大于65岁减低剂量的CY+G-CSF第1次动员 plerixafor2106 CD34 细胞/kg 接受其他骨髓抑制行药物联合来那度胺患者CY+G-CSF 应用来那度胺单独应用G-CSF动员失败患者CY+G-CSF G-CSF plerixafor G-CSF+GM-CSF Ajay Gupta, 著作Multiple Myeloma - An Overview第十三章 PN 的发生率和等级与年龄（ 75岁vs75 岁），性别，肌酐清除率（ 60 mL/min vs 60 mL/min），ISS 分期， 高危细胞遗传学 t（4;14） 或 t（14;16） 或 del17p，糖尿病或心脏病史无关。 每周一次硼替佐米是唯一降低PN发生率和等级的因素* GIMEMA研究证明： 每周一次给药可降低PN发生率和严重程度 *患者接受了PN的各种干预措施，包括加巴喷丁，维生素，营养补充剂，或去甲替林，但关于这些干预对N发生或严重程度的影响没有足够的数据 可供分析 1.Bringhen et al. Blood 2010; 116: 4745-4753 2013IMW： 地塞米松用药方式与PN发生率有关 Kumar等对30项BiPN相关 研究汇总分析，发现在硼 替佐米用药同时伴随地塞 米松给药的方式（Dex d1,2,4,5,8,9, 11,12 in 21- day cycles）可降低PN发生 率。 Kumar SK, et al. Poster presented at the 14th International Myeloma Workshop, Kyoto, Japan, April 37, 2013. 硼替佐米能克服细胞遗传学异常的不 良预后 TTP OS San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-917. 不同新药对于MM患者肾功能损伤的逆转程度 Dimopoulos MA, et al. leukemia 2013; 27; 423-429 硼替佐米使骨髓瘤相关骨病获益更大 来那度胺和沙利度胺 对破骨细胞分化的体外抑制作用 抑制骨吸收 没有证实对成骨细胞有作用 硼替佐米 大量临床前和临床研究 对骨吸收抑制作用（破骨细胞） 对骨形成刺激作用（成骨细胞） 由于其抗骨髓瘤活性，对骨有直接作用 ，但并非唯一的作用 硼替佐米独有的骨合成代谢作用 Terpos et al. Blood 2007; 110: 10981104 Terpos et al. Leukemia 2007; 21: 18751884 破骨细胞 成骨细胞骨形成 形成活性形成活性 免疫调节药物 （IMiDs） 没有有效数据 硼替佐米 Zangari M, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011; 11(2):228-36 来那度胺欧美说明书