罗红霉素片溶出度验证方案课件

Document No： 文 件 编 号： TMVP-40061-5.3.2-001罗红霉素片罗红霉素片 150mg 溶出度溶出度 检验方法验证方案检验方法验证方案 Page No： 页 码 1 of 13 Protocol Approval/方案批准方案批准: 本方案适用于罗红霉素片 150mg 溶出度检验方法的验证。批准意味着本方案已经被审核 并且是完整和可接受的。 PROTOCOL REVIEW/APPROVAL SIGNATURES 方案审核方案审核/批准签字批准签字 Date 日期日期 Drafted by/起草人起草人 Reviewed by/审核人审核人 Approved by/批准人批准人 Document No： 文 件 编 号： TMVP-40061-5.3.2-001罗红霉素片罗红霉素片 150mg 溶出度溶出度 检验方法验证方案检验方法验证方案 Page No： 页 码 2 of 13 Table of content 目录目录 1Signature of Validation Group Member / 验证小组签名.3 2Abbreviation and Definition / 缩写和定义 . 3 3References / 参考文件 3 4Introduction / 介绍. 3 5Purpose / 目的 5 6Scope / 范围. 6 7Responsibility And Validation Plan / 职责和验证计划.6 8Deviation And Change/ 验证偏差和变更. 7 9Training/培训 8 10Instrument Calibration / 仪器校准 8 11Documentation / 文件. 8 12Operation Process / 操作程序 . 8 13Deviation Records Summary/ 偏差记录汇总. 13 14Attachments/ 附件 13 1Signature of validation group member/验证小组签名验证小组签名 Document No： 文 件 编 号： TMVP-40061-5.3.2-001罗红霉素片罗红霉素片 150mg 溶出度溶出度 检验方法验证方案检验方法验证方案 Page No： 页 码 3 of 13 在本验证过程中涉及的所有人员必须在下表中完成签名，并作为在该文件中所有签名的识别。 职责范围姓名（打印）所在部门签名确认/日期 组长QC 组员QC 组员QA 2Abbreviation and definition / 缩写和定义缩写和定义 2.1 RSD:相对标准偏差， nn 2 ii i=1i=1 1 RSD=n(X -X) /X n-1 3References/参考文件参考文件 3.1. GMP 规程 3.2. 公司相关文件 3.2.1 TM-40061-01 罗红霉素片 150mg 检验 3.2.2 SOP01806/01 检验方法的验证 3.2.3 SOP01806/03 验证的组织与实施 4Introduction/介绍介绍 4.1 本检验方法为首次验证，验证的项目包括：专属性、准确度、精密度(系统重复性、分析重 复性、中间精密度) 、线性及范围、耐用性(滤膜吸附性)。 4.2 方法描述 4.2.1 仪器 D-800LS 智能溶出仪 、紫外分光光度计 SHIMADZU UV2450。 4.2.2 试液 溶出介质（ 盐酸溶液：11000）：量取盐酸 7ml，加水稀释至 7000ml，脱气，即得。 自身对照溶液：取供试品 10 片，研细，精密称取适量（相当于平均片重），置 100ml 量 瓶中，加乙醇 30ml 溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，用 0.80m 的水相滤膜滤过，取 续滤液 5ml，置 100ml 量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，再取上述溶液 5ml，加硫 酸溶液（75100）5ml，摇匀，放置 30 分钟，冷却，即得。 空白溶液：取溶出介质适量，用 0.80m 的水相滤膜滤过，取续滤液 5ml，加硫酸溶液 （75100）5ml，摇匀，放置 30 分钟，冷却，即得。 4.2.3 操作 Document No： 文 件 编 号： TMVP-40061-5.3.2-001罗红霉素片罗红霉素片 150mg 溶出度溶出度 检验方法验证方案检验方法验证方案 Page No： 页 码 4 of 13 在溶出仪水浴池中加入水至刻度，放入 6 个干净的溶出杯，调节篮杆高度，使篮下端距杯 底 25mm2mm，分别量取经脱气的溶出介质 900ml 置于 6 个溶出杯中，盖上溶出杯盖，调节 转速为 100 转/分；加热水浴池水的温度使 6 个溶出杯中介质的温度为 370.5时，取供试 品 6 片分别于每个溶出杯中各加入一片，立即开始计时，至 45 分钟时，用带有取样针的注射 器在液面与桨上端的中心距溶出杯内壁不少于 10mm 处迅速取样 10ml，立即用 0.80m 的水 相滤膜滤过，精密移取续滤液 5ml 置 10ml 量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，再取上述 溶液 5ml，加硫酸溶液（75100）5ml，摇匀，放置 30 分钟，冷却即得。 取上述对照品溶液和供试品溶液，在 482nm 的波长处分别测定吸收度，并用空白溶液调 零。按下式计算每粒的溶出度。 A样m对0.9 溶出度（%）= A对m平 100% A对：供试品吸光度 m对：自身对照的称样量， mg m平：平均片重，mg A对：自身对照溶液的吸光度 。 4.2.4 标准规定 45min 后溶出度应不少于 80。 4.2.7 结果判定 (1) 供试品6片溶出度中，每片溶出度不少于80%时，判定符合规定。 (2) 供试品6片溶出度中，溶出度少于80%的不多于2片，无任何1片溶出度少于70%，且溶出度 的平均值不少于80%时，判定符合规定。 (3) 供试品 6 片溶出度中，如果溶出度少于 80%的不多于 2 片，其中少于 70%且不低于 60% 不多于一片，且溶出度的平均值不少于 80%时，应另取供试品 6 片复测；如果 12 片溶出度少 于 80%的不多于 3 片，并且溶出度中少于 70%且不低于 60%的不得多于 1 片，且溶出度的平 均值不少于 80%时，则判定符合规定。 Document No： 文 件 编 号： TMVP-40061-5.3.2-001罗红霉素片罗红霉素片 150mg 溶出度溶出度 检验方法验证方案检验方法验证方案 Page No： 页 码 5 of 13 5. Purpose / 目的目的 对罗红霉素片 150mg 溶出度检验方法进行验证，以确认本方法在本实验室能对本产品的溶出 度进行准确和可靠的检验，从而保证产品的质量。 6Scope / 范围范围 本方案适用于罗红霉素片 150mg 溶出度检验方法的验证。 7Responsibility And Validation Plan / 职责和验证计划职责和验证计划 7.1 验证小组职责 7.1.1 验证小组组长职责 保证验证方案及检查表的起草。 保证在执行前完成对验证方案及检查表的审核和批准。 负责对验证小组成员进行本方案的培训。 保证完全按照验证方案实施。 确保能及时发现偏差，并按照已经达成一致偏差处理方法对其进行记录、纠正、调查和最 终确认。 验证过程中，如有变更，保证按变更控制执行 确保验证报告的生成、审核和批准，以便对该方案进行最终批准。 7.1.2 验证小组成员职责 7.1.2.1 QA 职责 执行前完成对方案及检查表的审核。 负责验证过程的监控和检查，保证验证方案的实施，参与验证结果评价。 参与验证偏差的调查、处理、和评估。 验证过程中，如有变更，保证按变更控制执行。 7.1.2.2 QC 职责 执行前确认方案已批准，并经过培训。 准备验证所需各种文件、试剂、仪表等。 按验证方案实施验证，收集、整理验证数据，完成验证记录和报告。 参与验证偏差的调查和处理，确认通过偏差修订和解决方案。 Document No： 文 件 编 号： TMVP-40061-5.3.2-001罗红霉素片罗红霉素片 150mg 溶出度溶出度 检验方法验证方案检验方法验证方案 Page No： 页 码 6 of 13 确认验证过程中的变更在实施前已经批准。 7.2 验证计划 本次验证计划于 2007 年 11 月 22 日-2007 年 12 月 25 日实施。 8. Deviation And Change/ 验证偏差和变更验证偏差和变更 8.1 验证偏差 8.1.1 当该方案的某一部分无法实施或实际情况无法达到可接受标准时，需要进行偏差报告。 当偏差出现时，首先要进行全面调查以确定该偏差是由什么引起的，之后再确定相应的解决措 施。 8.1.2 表格包括以下 3 个部分 偏差描述 本部分对于偏差和测量结果与规定的可接受标准不符的情况作一个简要描述说明。本部分不涉 及该偏差出现的可能原因。 调查、实施和解决 本部分提供调查偏差原因报告的简述、偏差处理实施计划、该偏差处理计划的负责人以及该处 理实施的时间表。 本部分也提供所有支持该偏差处理方案的参考文件。 结论&建议 提供该偏差如何解决的简要说明、检查过程并证明该偏差已经得到圆满解决达到了可接受标准 的要求。在方案执行过程中遇到的所有偏差必须单独用偏差表格的形式来完成。 每个部分的偏差必须在该部分的验证工作结束之前得以解决。也可能出现测试失败而无法解决 偏差的情况，在这种情况下要对测试进行修正，且该系统的验证暂停直到方案正确修正完毕为 止。QA 部门必须负责监督所有的偏差解决过程。 8.1.3 偏差报告记录 本偏差记录是用来记录所有偏差报告的数据并提供一个专栏以证明所有的偏差以经被解决并核 准。报告记录也提供了一个跟踪实施项目的机制，作为偏差解决的一部分以确保所有的项目都 按时间表完成并经核准。 8.1.4 在所有验证都完成后，该报告记录必须作为最终报告的一部分。偏差报告汇总表作为相 应附录五。 8.2 变更控制 Document No： 文 件 编 号： TMVP-40061-5.3.2-001罗红霉素片罗红霉素片 150mg 溶出度溶出度 检验方法验证方案检验方法验证方案 Page No： 页 码 7 of 13 所有在验证过程中产生的变更都要按照 SOP变更控制的要求执行，确保所有的变更得到 评估和批准，验证的结果达到预定的目的和要求。 9. Training/培训培训 验证小组成员都必须经本方案和相关检验 SOP 的培训，培训记录见附录一。 10. Instrument Calibration / 仪器校准仪器校准 所有验证过程中使用的设备，需要校验的均应经过校验，并且在校验有效期内，相关内容检查 填于附录二 。 11. Documentation / 文件文件 检查验证所需要的文件都存在、最新并适用，并将检查结果填于附录三 12.Operation Process/ 操作程序操作程序 本次验证进行以下几个项目：专属性、准确度、精密度(系统重复性、分析重复性、中间精密度) 、线性及范围、耐用性(滤膜吸附性)。 供试品： 罗红霉素片 150mg，批号：0014006 对照品：罗红霉素对照品，来源：中国药品生物制品检定所，批号：130557-200502。 仪器： 溶出度测试仪： D-800LS 智能溶出仪，编号：02001 分光光度计：SHIMADZU UV2450（ 石英玻璃比色皿，1cm 厚度），编号：02014 12.1 专属性 12.1.1 程序 空白辅料溶液的制备：按处方比例配制空白辅料，混匀，称取约一片中应含的辅料量的 1/9 至 100ml 的量瓶中，加入适量溶出介质，超声 15min，冷却至室温后用溶出介质稀释至刻 度，取适量溶液用 0.80m 的水相滤膜过滤，取续滤液 5ml 至 10ml 的量瓶，用溶出介质稀释 至刻度。再取上述溶液 5ml，加硫酸溶液（75100）5ml，摇匀，放置 30 分钟，冷却，即得。 对照溶液的制备：称取罗红霉素对照品 50mg，和辅料按处方比例混合，称取混合后的粉 末约片重的 1/9 至 100ml 的量瓶中，加入适量溶出介质，超声 15min，冷却至室温后用溶出介 质稀释至刻度，取适量溶液用 0.80m 的水相滤膜过滤，取续滤液 5ml 至 10ml 的量瓶，用溶 Document No： 文 件 编 号： TMVP-40061-5.3.2-001罗红霉素片罗红霉素片 150mg 溶出度溶出度 检验方法验证方案检验方法验证方案 Page No： 页 码 8 of 13 出介质稀释至刻度。再取上述溶液 5ml，加硫酸溶液（75100）5ml，摇匀，放置 30 分钟， 冷却，即得。 空白溶液的制备：取溶出介质适量，用 0.80m 的水相滤膜滤过，取续滤液 5ml，加硫酸 溶液（75100）5ml，摇匀，放置 30 分钟，冷却，即得。 用紫外分光光度计在 400nm600nm 波长处用空白溶液扫描基线，然后扫描对照品溶液和 空白辅料溶液，并记录扫描图谱。将结果记录于附录四。 12.1.2 可接受标准： 对照溶液在 482nm 处应有明显吸收，且空白辅料溶液在 482nm2nm 处的吸光度应不超 过对照溶液吸光度的 1%。 12.1.3 原始记录 检查的原始数据记录于附录四。 12.2 准确度 12.2.1 程序 供试品溶液的制备：按处方比例配制空白辅料，混匀。分别取 13.6mg、16.7mg 和 20.0mg 的罗红霉素对照品，精密称定，分别加入每片中应含的空白辅料的 1/9 的量 ，将三份 样品分别转移至 100ml 的量瓶中，加入适量溶出介质，超声 15min，冷却至室温后用溶出介质 稀释至刻度，用 0.80m 的水相滤膜过滤，取续滤液 5ml 至 10ml 的量瓶，用溶出介质稀释并 稀释至刻度，再取上述溶液 5ml，加硫酸溶液（75100）5ml，摇匀，放置 30 分钟，冷却， 即得。同法制备 3 次，共得到 9 份供试品溶液。 对照品溶液的制备：取罗红霉素对照品 16.7mg，精密称定，置 100ml 的量瓶中，加入乙 醇 30ml 使溶解，用溶出介质稀释至刻度，用 0.80m 的水相滤膜过滤，取续滤液 5ml 至 10ml 的量瓶，用溶出介质稀释并稀释至刻度，再取上述溶液 5ml，加硫酸溶液（75100）5ml，摇 匀，放置 30 分钟，冷却，即得。平行制备 2 份，共得到 2 份对照品溶液。 空白溶液的制备：取溶出介质适量，用 0.80m 的水相滤膜滤过，取续滤液 5ml，加硫酸 溶液（75100）5ml，摇匀，放置 30 分钟，冷却，即得。 用紫外分光光度计在 482nm 处用空白溶液调零，测定供试品溶液和对照品溶液的吸光度， 将结果记录于附录四。 Document No： 文 件 编 号： TMVP-40061-5.3.2-001罗红霉素片罗红霉素片 150mg 溶出度溶出度 检验方法验证方案检验方法验证方案 Page No： 页 码 9 of 13 先根据公式计算校正因子 f，然后按以下公式计算回收率 A1/ C1 +A1/ C1 公式 f = 2 f：校正因子 A1：第一份对照品溶液的吸光度 A1 ：第二份对照品溶液的吸光度 C1 ：第一份对照品溶液的浓度，mg/ml C1 ：第二份对照品溶液的浓度，mg/ml A样 V 公式 X% = f M 100% X%：回收率 A样：供试品溶液的吸光度 f：校正因子 M：配制供试品溶液时的罗红霉素对照品称样量，mg V：供试品溶液的稀释倍数，10010/5 12.2.2 可接受标准：回收率范围为:单个值：95.0105.0%，平均值： 98%102%，RSD3.0%。 12.2.3 原始记录 检查的原始数据记录于附录四。 12.3 精密度 12.3.1 系统重复性 12.3.1.1 程序 Document No： 文 件 编 号： TMVP-40061-5.3.2-001罗红霉素片罗红霉素片 150mg 溶出度溶出度 检验方法验证方案检验方法验证方案 Page No： 页 码 10 of 13 供试品溶液的制备：分别取供试品 10 片，精密称定，研磨 2 分钟，取平均片重的 1/10， 精密称定，然后转移至 100ml 的量瓶中，加入乙醇 30ml 使溶解，用溶出介质稀释至刻度。用 移液管精密移取 5ml 该溶液至 10ml 的量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，再取上述溶液 5ml， 加硫酸溶液（75100）5ml，摇匀，放置 30 分钟，冷却，即得。 空白溶液的制备：取溶出介质适量，用 0.80m 的水相滤膜滤过，取续滤液 5ml，加硫酸 溶液（75100）5ml，摇匀，放置 30 分钟，冷却，即得。 用紫外分光光度计在 482nm 处用空白溶液调零，测定供试品溶液的吸光度，平行测定 6 次。 计算供试品溶液 6 次测得的吸光度的相对标准偏差（RSD）。 12.3.1.2 可接受标准： 供试品溶液 6 次测得的吸光度的相对标准偏差应小于 3.0%。 12.3.1.3 原始记录 检查的原始数据记录于附录四。 12.3.2 分析重复性 12.3.2.1 程序 方法：取供试品 20 片，精密称定，由 QC 部同一人员配制溶出介质并按 4.2 中的方法测 试供试品的吸光度，要求每次各同时测定 6 粒，在放进溶出杯之前分别精密称重，并计算平均 片重，平行测定两次。 12.3.2.2 计算 吸光度 相对吸光度 = 每片称样量 12.3.2.3 可接受标准： 6 份结果的相对吸光度和 12 份结果的相对吸光度的 RSD 均小于 3.0%。 12.3.2.4 原始记录 检查的原始数据记录于附录四。 12.3.3 中间精密度 12.3.3.1 程序 Document No： 文 件 编 号： TMVP-40061-5.3.2-001罗红霉素片罗红霉素片 150mg 溶出度溶出度 检验方法验证方案检验方法验证方案 Page No： 页 码 11 of 13 方法：由 QC 部人员 A 和 B 分别称取供试品 10 片，分别配制溶出介质按 4.2 中的方法测试 供试品的溶出度，要求每个人员各 6 粒在放进溶出杯之前分别精密称重，并计算平均片重。按 下列公式计算供试品的校正溶出度。 计算：供试品校正溶出度 溶出度m均 公式 X% = m样 100% m均：平均片重 m样：片重 12.3.3.2 可接受标准 每人测得校正溶出度的 RSD 和两人 12 粒的校正溶出度的 RSD 均不得超过 3.0%。 12.3.3.3 原始记录 检查的原始数据记录于附录四。 12.4 线性及范围 12.4.1 程序 对照溶液的制备：精密称定罗红霉素对照品 150mg，置 100ml 量瓶中，加乙醇 30ml 溶解， 用溶出介质稀释至刻度，摇匀，分别取上述溶液 2ml，3ml，4ml，4.5 ml，5 ml，5.5ml 和 6ml 分别置 100ml 量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，用 0.80m 的水相滤膜滤过，再取续滤 液 5ml，加硫酸溶液（75100）5ml，摇匀，放置 30 分钟，冷却，即得。 空白溶液的制备：取溶出介质适量，用 0.80m 的水相滤膜滤过，取续滤液 5ml，加硫酸 溶液（75100）5ml，摇匀，放置 30 分钟，冷却，即得。 用紫外分光光度计在 482nm 处，用空白溶液调零，测定以上溶液的吸光度。用测得的吸 光度值对应浓度绘制直线，将结果记录于附录四。 12.4.2 可接受标准： 各点的相关系数 r 应大于 0.999。 12.4.3 原始记录 检查的